本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种莫西沙星手性侧链中间体的合成方法。
背景技术：
莫西沙星是由拜耳医药研发的第四代喹诺酮类抗菌药物，其对肺炎链球菌、嗜血流感杆菌、卡他莫拉汉菌、不动杆菌属以及部分金黄色葡萄球菌都具有很强的抗菌活性,对老年社区获得性肺炎，结核分枝杆菌感染也具有较好的疗效。莫西沙星抗菌能力强，几乎无光毒性在我国的临床上得到广泛应用。随着莫西沙星化合物的专利到期，其仿制药的合成工艺引发了研发的热潮。莫西沙星是由沙星类母环连接环状侧链而成，其手性侧链的合成是莫西沙星合成过程的关键。目前莫西沙星手性侧链中间体主要有两种，一种是用2,3-吡啶二羧酸为起始原料，经过酸酐化，氨解，两步还原后进行手性拆分获得目标化合物(刘明亮，魏永刚，孙兰英.莫西沙星的合成[j].中国医药工业杂志，2004,35(3)：129-131)；另一种是以n-二甲氨基丙烯亚胺和n-苯甲基顺丁烯亚胺为原料，经过d-a反应成环，三步还原反应，再经过酒石酸手性拆分获得目标化合物(王福东，李谦和,彭东明.莫西沙星合成方法[j].药学进展，2003,27(4)：217-220)。上述两种方法的反应起始原料价格都比较昂贵，并且反应过程中要使用手性拆分，这无形地增加了侧链的合成成本。因此，研发出低成本的手性侧链合成中间体方法是合成莫西沙星的重中之重。
技术实现要素：
为了解决现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种莫西沙星手性侧链中间体的合成方法。
除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比为质量百分比。
本发明的目的是通过这样的技术方案实现的：
一种莫西沙星手性侧链中间体的合成方法，采用以下合成路线：
本发明使用l-天冬酰胺为起始原料，在金属催化剂体系作用下，以稀hcl作溶剂，室温下反应制得化合物i。本发明所述金属催化剂体系选自ru(acac)3/h2,ru-al2o3/h2,rh-c,rh(acac)3/h2,rh-al2o3/h2,pa-c/h2,pa-al2o3/h2；优选ru-c/h2催化体系。本发明所述稀hcl为质量分数低于20％的盐酸。
本发明使用三甲基乙酰氯作氨基保护剂，在naoh存在下，制得化合物ii。整个反应速度较慢，随着时间的增加，三甲基乙酰氯会大量水解，从而影响目标化合物的合成。因此在投料量较大的时候，兼顾溶剂水的用量与目标产物的收率与纯度，所述naoh浓度优选1mol/l。
本发明化合物ii关环制备化合物iii过程中，发明人发现极其容易形成大量内脂环的副产物(即五元环上的n原子为o原子所替代)，不仅降低了目标产物的收率，还增加了纯化步骤的难度。令人惊讶的是，发明人采用甲磺酰氯和氢化钠为催化剂，先加入甲磺酰氯于室温条件下反应18-24h，然后加入氢化钠在30-60℃下反应20-30h进行成环反应，可以大大减少内脂环副产物的含量，明显提高目标产物的收率。
本发明采用溴化苄为氨基保护基制备化合物iv。发明人发现极其容易得到两个酰胺n原子上接苄基的产物，环上单苄基保护的产物(化合物iv)含量较少。经过大量探索后，发明人采用氢氧化钾为催化剂，n,n-二甲基甲酰胺为溶剂，可以顺利获得目标产物(化合物iv)。
化合物iv在氢化钠的作用下，与1,3-二溴丙烷作用制得化合物v。化合物v在叔丁醇钾的作用下关环制得化合物vi。另外，本反应考察了lda(二异丙基氨基锂)在-40℃条件下反应，尽管反应时间较快，但是获得的产物点很杂，不容易分离，并且lda操作非常危险，不适用于工业上的大规模生产，所以重点考察了叔丁醇钾作碱的最优反应条件。
本发明利用pa-c/h2体系同时脱掉化合物vi的两个保护基制得化合物vii，化合物vii在肼和氢氧化钾存在条件下，用二甲基亚砜作溶剂40-50℃下反应即可得到目标产物莫西沙星手性侧链中间体。
具体的说，本发明莫西沙星手性侧链中间体的合成方法，使用l-天冬酰胺为起始原料，在ru-c/h2催化体系作用下，以质量分数低于20％的稀hcl作溶剂，室温下反应制得化合物i；在浓度为1mol/l的naoh存在下，化合物i与三甲基乙酰氯反应制得化合物ii；采用甲磺酰氯和氢化钠为催化剂，先加入甲磺酰氯于室温条件下反应18-24h，然后加入氢化钠在30-60℃下反应20-30h使得化合物ii进行成环反应制备化合物iii；采用氢氧化钾为催化剂，n,n-二甲基甲酰胺为溶剂，化合物iii与溴化苄反应得到化合物iv；在氢化钠的作用下，化合物iv与1,3-二溴丙烷作用制得化合物v；化合物v在叔丁醇钾的作用下关环制得化合物vi；利用pa-c/h2体系同时脱掉化合物vi的两个保护基制得化合物vii；化合物vii在肼和氢氧化钾存在条件下，用二甲基亚砜作溶剂40-50℃下反应莫西沙星手性侧链中间体。
有益效果：
本发明提供一种莫西沙星手性侧链中间体的合成方法，使用易于获得且价格便宜的l-天冬酰胺为起始原料，经过八步反应制得莫西沙星手性侧链中间体，整个路线设计新颖，避免了大多数路线采用的手性拆分过程，实用性较强，且收率高，反应速度快，副产物少，非常适合工业化应用。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1：
化合物i的制备路线：
具体过程为：
将1g(7.58mmol)的l-天冬酰胺，200mgru-c加入到50ml两口瓶中，加入20ml稀盐酸(1mol/l)，在低温下h2置换三次后将反应移至室温下搅拌，10h后反应完成。加入1mol/lnaoh将溶液ph调节至8-9，用乙酸乙酯(60mlx4)萃取水层，合并有机层，无水naso4干燥，过滤，浓缩后用乙酸乙酯洗涤，即得灰白色固体i0.74g，收率82.77％。ms(m/z)119(m+1)；1hnmr(400mhz,cd3od)δ:3.33(m,2h),2.98(m,1h),2.40(m,1h),2.21(m,1h)；13cnmr(100mhz,cd3od)δ:172.9,62.5,48.7,36.2。
实施例2
化合物ii的制备路线：
具体过程为：
将5g(42.37mmol)的化合物i加入到250ml楔形烧瓶中，加入1mol/l的氢氧化钠溶液96ml，并在0℃下搅拌，10min后将5.94g(49.27mmol)的三甲基乙酰氯加入到恒压滴液漏斗中，用35ml的1,4-二氧六环溶解后逐滴加入到体系中。滴毕将反应移至室温下搅拌24h后结束反应。用乙醚(60mlx3)萃取反应液，然后将反应移至0℃下，用3mol/l的盐酸调节溶液ph值至1-2，有白色颗粒状固体析出，过滤，收集滤饼；滤液用乙酸乙酯(60mlx4)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸掉溶剂后获得的固体和滤饼混合后蒸干得7.97g白色固体，收率93.12％.ms(m/z)203(m+1)；1hnmr(400mhz,cd3od)δ:4.06(m,1h),3.61(m,2h),2.55-2.36(m,2h),1.20(s,9h)；13cnmr(100mhz,cd3od)δ:179.7,175.0,63.8,51.2,39.3,34.1,27.4。
实施例3
化合物iii的制备路线：
具体过程为：
将0.5g(2.48mmol)化合物ii和氢化钠129mg(3.22mmol)加入到50ml两口瓶中，氮气置换后加入35ml干燥的四氢呋喃，在0℃下搅拌。5min后再加入0.48g(4.18mmol)的甲磺酰氯，在室温下搅拌20h后再加入129mg(3.22mmol)氢化钠到体系中，并将反应移至50℃下搅拌26h后，tlc监测(ea)原料基本反应完全。将溶剂旋蒸掉后硅胶柱色谱(dcm/ea＝1/1-ea)分离得0.29g白色固体，收率63.7％。ms(m/z)185(m+1)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:5.42(s,2h),4.46-4.40(m,2h),4.19(m,1h),2.77(dd,j＝16,8hz,1h),2.57(dd,j＝16,4hz,1h),1.21(s,9h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:178.8,173.0,47.4,45.6,44.8,39.7,28.4。
实施例4
化合物iv的制备路线：
具体过程为：将0.26g(1.41mmol)化合物iii和0.14g(2.50mmol)氢氧化钾加入到25ml两口瓶中，氮气置换后加入10ml无水n,n-二甲基甲酰胺溶解后在10℃下搅拌10min，再加入溴化苄0.36g(2.12mmol)，将反应移至室温搅拌反应，5h后tlc监测(ea)反应完全。加入3ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入水9ml，乙酸乙酯120ml萃取，将有机层用饱和食盐水160ml洗涤四次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱(pe/ea＝2/1-1/1-1/2)得无色油状物0.319g，收率82.57％。ms(m/z)275(m+1)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.34-7.25(m,5h),5.37(s,1h),4.72(d,j＝16hz,1h),4.47(t,j＝8,1h),4.18(d,j＝16hz,1h),4.04-3.96(m,2h),2.76(dd,j＝15,4hz,1h),2.49(dd,j＝15,8hz,1h),1.20(s,9h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:176.8,172.0,135.7,128.9,128.4,128.1,67.7,51.2,48.3,46.2,41.4,28.2。
实施例5
化合物v的制备路线：
具体过程为：将化合物iv(0.3g，1.09mmol)和氢化钠(34.08mg，1.42mmol)加入到15ml两口瓶中，n2置换后加入无水dmf8ml并在0℃下搅拌10min，加入1,3-二溴丙烷(0.328g，1.64mmol)，并将反应移至室温8h后反应完全。加入2ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入水9ml，乙酸乙酯130ml萃取，将有机层用饱和食盐水160ml洗涤四次，无水硫酸钠干燥，得微黄色固体v(0.35g，81.5％)。ms(m/z)395(m+1)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.33-7.26(m,5h),4.71(d,j＝16hz,1h),4.44(dd,j＝16,8hz,1h),4.11(d,j＝16hz,1h),4.01(dd,j＝16,4hz,1h),3.96(m,1h),3.53(m,2h),3.21(m,2h),2.79(dd,j＝15,4hz,1h),2.52(dd,j＝15,8hz,1h),2.12(m,2h),1.21(s,9h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:176.6,172.1,135.8,128.9,128.5,128.2,67.8,51.2,48.2,46.9,39.2,36.4,33.2,29.8,27.1。
实施例6
化合物vi的制备路线：
具体过程为：称取叔丁醇钾(0.27g,2.38mmol)于25ml两颈瓶中，氮气保护下加入15ml无水thf，于低温浴中降温至-30℃.将化合物v(0.47g，1.19mmol)加15ml无水thf溶解后缓慢滴加到反应体系，8min滴完，体系变澄清，保持-30℃反应1h，结束反应。控制体系温度0℃以下，加入稀盐酸调节ph至3-4，有大量不溶物析出，抽滤除去不溶物。向滤液中加入30ml乙酸乙酯和30ml饱和氯化钠溶液，分液，分取有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次(20ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩，柱色谱分离纯化得到浅黄色固体0.28g，收率75.03％。ms(m/z)315(m+1)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.36-7.28(m,5h),4.67(d,j＝16hz,1h),4.21(dd,j＝12,8hz,1h),4.05(d,j＝16hz,1h),3.92(dd,j＝12,4hz,1h),3.82(m,1h),3.61(m,1h),3.54(m,1h),2.81(m,1h),2.02(m,1h),1.71-1.52(m,3h),1.22(s,9h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:177.3,171.9,135.7,128.8,128.5,128.1,67.2,52.2,49.2,47.2,42.6,40.4,27.1,26.2,20.8。
实施例7
化合物vii的制备路线：
具体过程为：将化合物vi(0.5g，1.59mmol)，pa-c500mg加入到25ml的两口瓶中,加入15mlthf溶解并在0℃下氢气置换两次后在40℃下搅拌4h后反应完全(注：氢气球的压力约为0.2mpa)。用硅藻土过滤，减压蒸掉溶剂，硅胶柱色谱分离得灰白色固体0.17g，收率77.5％。ms(m/z)141(m+1)；1hnmr(400mhz,cd3od)δ:3.71(dd,j＝12,7hz,1h),3.42(dd,j＝12,4hz,1h),3.21(m,1h),2.81-2.65(m,2h),2.12(m,1h),1.98-1.82(m,1h),1.65-1.42(m,3h)；13cnmr(100mhz,cd3od)δ:177.5,50.4,49.1,46.3,42.9,25.2,23.8。
实施例8
化合物viii的制备路线：
具体过程为：将化合物vii(0.28g，2.0mmol)和氢氧化钾(168mg，3.0mmol)加入到50ml单口瓶中，加入30ml二甲基亚砜并在室温下搅拌，加入肼(128mg，4.0mmol)并在50℃下搅拌6h后反应完全。加入水15ml，乙酸乙酯50ml分层，用乙酸乙酯50mlx3萃取水层，合并有机层，并用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱色谱分离得化合物viii0.2g，收率79.6％。ms(m/z)127(m+1)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.12(s,1h),2.99-2.71(m,4h),2.68(d,j＝12hz,1h),2.59-2.41(m,1h),1.96(dd,j＝8,4hz,1h),1.73(m,2h),1.60(d,j＝4hz,2h),1.45(m,1h),1.32(m,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:57.5,53.9,47.7,44.9,37.8,23.3,21.6。