一种连续逆流微通道萃取制备高纯度胆固醇的方法与流程

本发明涉及化合物的分离提纯方法，属于化学工程技术领域，具体涉及一种采用连续逆流微通道萃取技术提纯胆固醇粗品制备高纯度胆固醇的方法。

背景技术：

胆固醇是一种重要的医药中间体，主要用于维生素d2、d3、人工牛黄、合成激素、抗癌药物等生产，还可作为虾的蜕皮激素、养殖饲料的添加剂以及光化学、电子液晶材料。维生素d3生产所需胆固醇的纯度要求在95%以上，对应美国药典的nf级胆固醇，但用于医药及液晶材料生产，则要求胆固醇纯度在99%以上，2018年5月1日生效的美国药典41版对医药级胆固醇的杂质含量提出了更严格的要求。目前胆固醇是从羊毛脂、动物的脑干和鱼油中提取，其中都含有较多的24-脱氢胆固醇、7-烯胆烷醇、二氢胆固醇等杂质，难以满足医药生产的质量要求。这些杂质尤其是24-去氢胆固醇与胆固醇性质接近，通过传统的重结晶提纯方法难以去除，为达到医药级别的胆固醇含量需经过多次重结晶，收率较低。中国发明专利201310510069.4公开了“一种高纯度羊毛脂胆固醇制备方法”，以纯度95.0%以上的nf级羊毛脂胆固醇为原料，采用熔融结晶和溶剂重结晶相结合的方法得到了含量99.0%以上的高纯度羊毛脂胆固醇，但收率只有60-75%，也难于实现连续化工业化生产。

技术实现要素：

本发明目的是提供一种以胆固醇粗品为原料提纯制备高纯度医药用胆固醇的方法，满足高回收率的工业化生产需求。

为实现上述目的，本发明采用连续逆流微通道萃取方法，具体技术方案如下：

（a）将正庚烷、乙酸乙酯、甲醇和水按0.9-1.2:1.1-1.3:0.8-1.0:1体积比混合，静置后分开上、下相，用上相溶液溶解胆固醇粗品，下相溶液用乙酸调节ph=3.7-4.5作为萃取剂；

（b）将萃取剂泵入微通道萃取系统，所述微通道萃取系统包括n个混合模块m和n个分离模块s，混合模块和分离模块依次间隔，分离模块下相溶液出口连接前一级混合模块的进口，上相溶液出口连接下一级混合模块的进口，如此重复连接，用进料泵分别连接萃取剂和胆固醇粗品溶液储液罐，且每个分离模块下相出口连接进料泵控制流速；萃取剂依次进入混合模块mn、分离模块sn，待萃取剂占有分离模块sn体积的约二分之一时，打开sn下相溶液出料口，通过进料泵进入上一级混合模块mn-1，依此操作，逐级逆流至微通道混合模块m1，此时开始向混合模块m1泵入粗胆固醇溶液，二者在混合模块m1中充分混合萃取，进入分离模块s1分层，上相溶液进入微通道混合模块m2，下相溶液进入回收罐蒸发回收使用，下相液体流速与萃取剂流速相同；如此逐级连续逆流萃取分离，用气相色谱对每级分离模块上相的胆固醇纯度进行分析，直至达到纯度≥99.0%，收集该分离模块上相溶液，蒸馏回收溶剂，剩余物用乙醇重结晶得到目标产品。

步骤（a）原料胆固醇粗品的胆固醇质量百分含量≥85.0%；制得的胆固醇粗品溶液中胆固醇的重量体积浓度为5.0%-10.0%（g/ml）。

步骤（b）所述分级逆流萃取级数为1-5；萃取剂和胆固醇粗品溶液的流量比为1:1-2。

步骤（b）所述的萃取系统中混合模块是各种类型的微通道反应/混合模块。比如：corningadvanced-flow^tm微通道心形反应模块，bayer微反应器混合模块等。

步骤（b）中根据胆固醇粗品溶液和萃取剂的流量，设计所述的萃取系统分离模块具有较大的体积和高径比，以保证两相的稳定分离效果。

本发明有益效果：1.采用该方法胆固醇的回收率达到80%以上。2.胆固醇产品纯度≥99.0%，满足医药及液晶材料生产的要求。3.连续化操作，方便、高效快速，质量稳定，是一种适合快速大量制备高纯度医药用胆固醇的方法，应用开发前景良好。

附图说明

图1为本发明连续化逆流萃取系统工艺示意图。

具体实施方式

为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：

实施例1

将正庚烷、乙酸乙酯、甲醇和水按1.2:1:1.0:1体积比混合，静置后分开上、下相，用上相溶液溶解胆固醇粗品（质量百分含量85.8%的粗胆固醇），得到胆固醇粗品溶液中胆固醇的重量体积浓度为5.0%（g/ml）；下相溶液用乙酸调节ph=4.5作为萃取剂；

常温下，将萃取剂泵入微通道萃取系统，如图1所示，微通道萃取系统包括n个混合模块m（康宁g1心型反应模块）和n个分离模块s（直径10cm，高60cm的圆柱形容器），混合模块和分离模块依次间隔，分离模块下相溶液出口连接前一级混合模块的进口，上相溶液出口连接下一级混合模块的进口，如此重复连接，用进料泵分别连接萃取剂和胆固醇溶液储液罐，且每个分离模块下相出口连接进料泵控制流速。先将本实施例的萃取剂以80ml/min依次用泵入微通道混合模块mn、分离模块sn，待萃取剂占有分离模块sn体积的约二分之一时，打开分离模块sn下相溶液的出料口，通过进料泵控制相同流速80ml/min进入上一级混合模块mn-1，依此操作方式使萃取剂流至微通道混合模块m1，此时开始向混合模块m1以80ml/min泵入粗胆固醇溶液，二者在混合模块m1中充分混合萃取，进入分离模块s1分层，待溶液充满s1时，打开s1下相的流量控制阀以80ml/min的流速进入回收罐，溶液上相进入微通道混合模块m2，溶液下相进入回收罐蒸发回收使用，按照图1所示逐级逆流萃取分离，用气相色谱对每级分离模块上相溶液的胆固醇纯度进行分析，直至达到纯度≥99.0%，收集该分离模块上相溶液，蒸馏回收溶剂，剩余物用乙醇重结晶得到高纯度胆固醇。结果显示：本实施例逆流萃取级数为2，所得高品质胆固醇纯度99.38%，收率81.1%。

选用不同的条件进行连续逆流萃取，实施例2-5总结在下表中，结果显示：根据粗胆固醇的质量和萃取操作参数不同，这些实施例逆流萃取级数为1-5，所得高品质胆固醇纯度99.08-99.53%，收率81.6-86.3%。

技术特征：

技术总结
本发明公开了一种连续逆流微通道萃取制备高纯度胆固醇的方法，属于化学工程技术领域。其包括以下步骤：（1）将正庚烷、乙酸乙酯、甲醇和水按0.9‑1.2:1.1‑1.3:0.8‑1.0:1体积比混合，静置后分出上、下相，用上相溶液溶解胆固醇粗品，下相溶液用乙酸调节PH=3.7‑4.5作为萃取剂；（2）萃取剂对胆固醇粗品溶液进行连续逆流微通道萃取；（3）将经过逆流微通道萃取得到的胆固醇溶液蒸发，用乙醇重结晶胆固醇。本发明采用连续逆流微通道萃取技术分离提纯胆固醇粗品得到高纯度医药用胆固醇，是一种高效快速制备高纯度医药用胆固醇的方法。

技术研发人员：刘小培;李中贤;余学军;王俊伟;董学亮
受保护的技术使用者：河南省科学院高新技术研究中心
技术研发日：2019.03.04
技术公布日：2019.05.21