一种制备高纯度3-异噁唑烷酮化合物晶体的方法及其晶型和应用与流程

本发明涉及农化领域，具体涉及一种制备高纯度2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮晶体化合物的方法及其晶型和应用。

背景技术：

2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮是一种具有异噁唑啉酮杂环结构的除草剂。

2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮化合物早在1981年就已被公开(fr2483406)，但其在农业上的应用因其与其它3-异噁唑烷酮化合物如异噁草松相比具有较弱的挥发性能，因而减轻由挥发性导致的漂移药害，最近才被重视(wo2018172325、wo2018172442)。例如，专利wo2012148689保护了2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮在草类单子叶或芸苔属作物中选择性控制杂草的方法。wo2015127259公布了其在小麦、甜菜、谷类上控制杂草的应用。cn107920511公开了2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮作为叶面除草剂的用途，主要用于水稻、玉米、高粱、甘蔗等单子叶作物上的选择性除草剂。

关于2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮合成，us4405357公开了一个以2,4-二氯苯甲醛为原料的制备方法(方法一)。2,4-二氯苯甲醛经过与羟氨缩合成肟、氰基硼氢化钠(nabh3cn)还原、再与酰氯缩合、最后碱性条件下成环得到2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮化合物(式i)，该专利公开的方法获得2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮通过元素分析表征(计算值c12h13cl2no2:c52.55；h4.78；n5.14；实测值:c52.56；h4.80；n5.01)，物理形态为油状物。用反应式表示如下：

该制备方法步骤长，使用还原剂氰基硼氢化钠不仅价格贵，而且毒性高。此外，该制备方法总收率低(其中环合步骤产率只有68％)，不适于工业化生产。

根据us4405357的报道，2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮(式i)为液体油状化合物。

专利us4405357同时报道了另一种制备2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮结构类似物(式ii)的方法(方法二)。该方法最后一步是将4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮，2-氯-4-氟苄溴和碳酸钾同时加在dmf溶剂中反应。反应混合物室温搅拌18小时后，减压蒸除dmf溶剂，二氯甲烷萃取残渣，过滤、硫酸镁干燥、再过滤、滤液经减压浓缩得油状残液。得到的油状残液再用温热的正己烷打浆，过滤除去不溶物、减压浓缩得到2-(2-氯-4-氟苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮。用反应式表示如下：

该制备方法虽然避开了氰基硼氢化钠(nabh3cn)价格贵，毒性高的问题，但其提纯工序繁琐，最后一步n-苄基化反应收率低(只有31.7％)，不适合商业化生产。该专利报道的2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮类似物(式ii)同样为液体油状化合物。

专利us4742176报道了又一种制备2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮结构类似物(式iii)的方法(方法三)。该方法在最后一步n-苄基化反应中以水做溶剂，na2co3做碱，三辛基甲基氯化铵做相转移催化剂，在85℃下进行反应。虽然主反应与上述方法二相比收率有一定程度提高，但遗憾的是同时产生的大量副产物iv和v(ⅲ：iv：v＝85：10：5)需要经过额外繁琐的后续转化处理。

值得指出的是，产物中残留的苄卤是一类对眼睛有刺激、有害的物质，需要在产品中最大限度的去除。另外，苄卤在碱和水的存在下易水解生成苄醇，苄醇又可以与苄卤反应成高沸点的二苄醚。由于报道的2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮(式iii)是液体油状化合物，在它里面借精馏去除高沸点的残留苄卤、苄醇、二苄醚将是一大工程难题。3-异噁唑烷酮类化合物，由于环内n-o杂原子键的存在，是一种高能量的物质，大量高温精馏存在安全风险。

技术实现要素：

本发明针对上述技术难题，提供了一种特制的解决方法。本发明提供的一种制备高纯度2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮晶体化合物(式i)的方法及其晶型和应用，包括下述步骤：

步骤一：4,4-二甲基-3-异噁唑酮在碱作用下，在非质子极性溶剂中脱溶除去体系中水分；产生的盐与2,4-二氯氯苄反应，生成2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮(式i)，用反应式表示如下：

其中，m为碱金属；

步骤二：将步骤一所得化合物i溶解在质子性溶剂中，低温结晶得到高纯度的2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮固体晶体化合物。

按照本发明所述方法，步骤一中所用非质子极性溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中一种或多种，优选为n，n-二甲基甲酰胺；所用碱为碱金属氢氧化物或碳酸化合物中的一种或两种；所用碱用量与4,4-二甲基-3-异噁唑酮投料摩尔比为1～2:1；2,4-二氯氯苄用量与4,4-二甲基-3-异噁唑酮投料摩尔比为0.9～1:1；脱溶带水后反应体系水分低于0.1％；脱水温度为60～150℃，优选80～90℃；苄基化反应温度为20～100℃，优选为40～80℃。

步骤二中所用质子性溶剂为醇或水中一种或多种，优选异丙醇；所述结晶温度为-20～10℃，优选-15～0℃；

该技术方案所发现的2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮晶体化合物(式i)具有以下特征：

i.)熔点在44～47℃；

ii.)表1显示了使用英国牛津(瓦里安)公司，型号geminiaultra单晶衍射仪对晶体进行检测得到的晶胞参数：

表1

所述参数具有以下含义：

a、b、c＝晶胞的边长

α、β、γ＝晶胞的角

z＝晶胞中分子的数目

iii.)使用荷兰pnalytical公司的x-射线粉末衍射检测仪(x’pertpro)进行检测，具体采集信息如下：cu阳极(40kv，150ma)，2θ扫描范围3～45°，扫描速度8°/min，步长0.02°,ds发射狭缝1°，ss防散射狭缝1°，rs接收狭缝为0.15mm。其特征峰以2θ(±0.2°θ)列示如下：

(1)2θ＝8.74±0.2°

(2)2θ＝11.85±0.2°

(3)2θ＝14.96±0.2°

(4)2θ＝16.96±0.2°

(5)2θ＝17.51±0.2°

(6)2θ＝19.06±0.2°

(7)2θ＝19.88±0.2°

(8)2θ＝23.78±0.2°

(9)2θ＝24.28±0.2°

(10)2θ＝24.96±0.2°

(11)2θ＝26.40±0.2°

(12)2θ＝31.65±0.2°

(13)2θ＝35.46±0.2°；

按照本发明，图1显示晶体2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮的x-射线粉末衍射图。如图所见，晶型的x射线粉末衍射谱图中，所述晶型的x-射线粉末衍射2θ至少满足上述5个数据，优选为至少满足上述8个数据。

该晶体化合物可用于制备除草剂组合物，包含有效量的2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮的晶型与合适的助剂的混合物。该组合物可以呈含乳油形式、油剂形式、水剂形式等。将该除草剂组合物使用在植物或其生长的种子上，可防治该植物周围杂草的生长。主要可用于稗草、绿狗尾草、牛筋草、马唐、繁缕、灰菜、绒毛叶、龙葵、野高粱灰菜、绒毛叶、龙葵、野高粱、早熟禾、竹叶菜、黑种草、龙葵、宽叶臂形草、田蓟、雀麦、宾州苍耳(xanthiumpensylvanicum)、豚草、虞美人、田野紫罗兰、巨型狗尾草、绿狗尾草、羊草、毛三叶草、抗除草性黑种草、加拿大乍蓬、多花黑麦草、曼陀罗、石茅高梁(sorghumhalepense)、大马唐草、小籽虉草、牵牛属、宾夕法尼亚蓼、洼地薯、刺黄花稔、偃麦草、反枝苋、野高粱、荠菜、丝柔风草、向日葵(作为土豆中的杂草)、野荞麦(卷茎蓼polygonumconvolvulus)、野芥菜(sinapisarvensis)、野燕麦(avenafatua)、野猩猩木、金色狗尾草、黄莎草(油莎豆cyperusesculentus)等杂草的防治。

该技术所提供的方案其优点是反应选择性高，产率高。除此之外，通过大量实验意外发现2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮化合物(式i)粗品可以在质子性溶剂中，在低温结晶可以得到其固体化合物。该提纯方法不仅省去了繁复的分离及纯化步骤(us4742176、us4405357)，且其母液可以回收部分原料(2,4-二氯苄基化合物)重复使用，降低三废产生量，降低成本。同时该方案避免了高温精馏，安全性高。

再者，本申请制备的高纯度晶体化合物可方便地用于更安全、环保的农药制剂的制备，如乳油的制备；以及杂草的防治，如繁缕、牛筋草的防治。

附图说明

图1为实施例1制备的2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮晶体差式扫描量热法热分析图。

图2为实施例1制备的2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮晶体x-射线粉末衍射图。

图3为实施例1制备的2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮晶体x-射线晶体结构图。

具体实施方式

下面的实施例进一步举例说明了本发明的一些特征，但本发明所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。

实施例1

4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮23g溶于200mldmf溶剂中，加入碳酸钠25g，升温75℃，减压蒸馏带水，待体系水分低于0.1％时，带水结束。75℃下，滴加2,4-二氯苄氯39g，滴加结束后，保温2h，减压脱去溶剂，加入二氯甲烷和水，分层，有机相脱溶得2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮化合物油状物粗品55g，gc检测除目标主产物(92％)外，2,4-二氯苄氯约占2％。

将上述粗品55g，用95ml异丙醇溶解，降温至-15℃，缓慢滴加5ml水。晶体析出，过滤得50g白色固体产品，gc检测产品含量为99.1％，2,4-二氯苄氯低于检出限，熔点为45℃(dsc数据附图1)。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.40(d,j＝2.0hz,1h),7.28(d,j＝8.3hz,1h),7.24(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),4.79(s,2h),4.01(s,2h),1.26(s,6h)。

x-射线粉末衍射证明2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮化合物为晶体化合物(附图2)。x-射线单晶射线实验进一步证明为单斜晶结构(附图3)，其晶胞参数见表1。

实施例2

4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮5g溶于50ml二甲基亚砜溶剂中，加入氢氧化钠1.75g，升温85℃，减压蒸馏带水，待体系水分低于0.1％时，带水结束。55℃时，滴加2,4-二氯苄氯8.5g，滴加结束后，保温1h，减压脱去溶剂，加入二氯甲烷和水，分层，有机相脱溶得2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮化合物油状粗品14g，gc检测除目标主产物(92％)外，2,4-二氯苄氯约占1％。上述粗品经实施例1类似的方法重结晶得11g白色固体产品，gc检测产品含量为99.3％，2,4-二氯苄氯低于检出限，熔点为46.8℃，其晶型与实施例1相同。

实施例3(对照实验)

4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮4.5g溶于120g水中，加入4.3gna2co3和三辛基甲基氯化铵，升温至85℃，滴加2,4-二氯苄氯7.8g，反应5h，二氯甲烷萃取，脱溶得2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮化合物粗品油状物11g。gc检测主产物含量约80％，2,4-二氯苄氯约3％。

上述粗品用实施例1类似的方法重结晶无晶体析出。

实施例4

将实施例1中制得的白色固体取25g加入反应瓶中，加入cal十二烷基苯磺酸钙5g，ts160苯乙烯基乙氧基化合物8g，s150矿物油62g，在30度下搅拌混合均匀，呈透明均一液体。2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮含量25％。2h，2ml泡沫、无游离油、无乳膏。24h，无泡沫、无游离油、无乳膏。54℃下热贮，含量无变化。

实施例5

将上述实施例制备的化合物以125、250克活性成分/公顷(ga.i./ha)配制成2个试验剂量。采用温室栽培法，苗前土壤喷雾处理，每个处理重复3次。评估除草活性所使用的阔叶杂草靶标为繁缕(fieldchickweed)，禾本科杂草靶标为牛筋草(eleusineindica)。均匀土壤喷雾处理，空白对照组清水喷雾，施药后各处理均置于温室内生长培养(自然光照条件下)。处理后定期观察记载杂草生长状态，处理后30天称量鲜重，计算鲜重抑制率％。

上述试验结果显示由本申请所制备的高纯度2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮晶体化合物及相应配制的试剂对供试的杂草生长具有显著抑制效果。