一种瑞舒伐他汀钙的制备方法与流程

本发明属于药物合成
技术领域：
，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙制备方法。
背景技术：
：瑞舒伐他汀(rosuvastatin)是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶(hmg-coa还原酶)的抑制剂，可用于治疗高胆固醇血症和混合性血脂异常，可降低升高的低密度胆固醇，总胆固醇，甘油三酯和脱辅基蛋白b浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度；可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族型高胆固醇血症的综合治疗，被称为超级他汀。在治疗中，瑞舒伐他汀以其钙盐给药，并且是单一对映异构体，具有下面的化学结构式。关于瑞舒伐他汀钙的合成方法，已报道了多种方法，例如ep0521471a1报道了如下合成方法：该方法使用的侧链化合物市售价格十分昂贵，而自行合成无法保障侧链的高光学纯度，不利于推广生产。wo0049014a1公开了如下合成方法：该方法所用的侧链化合物虽然可通过现有的制备方法制得高纯度的侧链化合物，但是其中涉及的wittig反应条件苛刻(如反应温度为-75℃，需要深冷设备)，且后处理极其繁琐，不适合工业化生产。bernhardbreit等(org.lett.2018,20,3286-3290)报道了一种采用联烯为原料能够高立体选择性合成瑞舒伐他汀钙的侧链。然而，其在瑞舒伐他汀钙的合成中，同样涉及需要在-78℃的苛刻条件下反应，也不利于工业化生产。鉴于瑞舒伐他汀钙的临床疗效，其具有广阔的市场，其合成方法一直是行业研究的重点。发明人针对现有合成方法的不足进行了研究，提供了一种更有利于工业化生产的瑞舒伐他汀钙的合成方法。技术实现要素：本发明提供了一种以联烯为原料制备瑞舒伐他汀钙侧链，进而用于合成瑞舒伐他汀钙，该方法使用过氧化氢-杂多酸氧化体系，将合成的侧链由烯烃氧化为醛，避免了低温反应(-78℃)的苛刻条件，更有利于工业化生产。为解决上述技术问题，根据本发明的一个实施方案，本发明提供一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，包括如下步骤：1)式i化合物与甲醛水溶液在催化剂、配体、助剂存在下反应得式ii化合物；2)式ii化合物在过氧化氢-杂多酸体系下反应制备得化合物iii；3)化合物iii与式iv反应生成式v化合物；4)式v化合物水解得式vi化合物；5)式vi化合物在酸性条件下反应得式vii化合物；6)式vii化合物水解成盐得瑞舒伐他汀钙；反应路线如下：根据本发明的一个实施方案，r1选自c1-12烷基，c6-12芳基；r2选自p+(ph)3x-、po(ph)2、-s(o)2-het，其中x-表示卤离子，het表示含氮原子的5-6元杂环。根据本发明的一个实施方案，r1优选c1-6烷基；根据本发明的一个实施方案，r1优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苯基；最优选甲基、乙基。根据本发明的一个实施方案，r2选自p+(ph)3x-、po(ph)2，优选p+(ph)3x-，最优选p+(ph)3br-。根据本发明的一个实施方案，步骤1)中，所述催化剂选自钯催化剂，优选pd(pph3)4、pd(pph3)2cl2、pd(oac)2、pd(acac)2、二(肉桂基氯化钯)、二(烯丙基氯化钯)、三(二亚苄基丙酮)二钯、氯化钯、二(乙腈)氯化钯，最优选pd(pph3)4、pd(pph3)2cl2、pd(oac)2、pd(acac)2。根据本发明的一个实施方案，所述配体选自膦配体，优选(s)-(-)-segphos、dpephos。根据本发明的一个实施方案，所述助剂选自酸，优选对甲苯磺酸、ph2po4h、磷酸、苯磺酸、甲磺酸、乙酸，最优选对甲苯磺酸。根据本发明的一个实施方案，步骤1)的反应溶剂选自苯、甲苯、二甲苯，优选二甲苯。根据本发明的一个实施方案，步骤2)使用的过氧化氢选自质量分数为30％-60％的过氧化氢。根据本发明的一个实施方案，步骤2)中使用的杂多酸选自磷钼杂多酸、磷钨杂多酸；优选h3pw12o40、h4pmo11vo40、h3pmo12o40、h4pw11vo40。根据本发明的一个实施方案，步骤2)的反应溶剂为醇类，优选甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇。根据本发明的一个实施方案，步骤1)的反应温度在60℃-100℃，反应温度优选80℃-85℃。根据本发明的一个实施方案，步骤2)的反应温度在10℃-40℃，反应温度优选20-35℃。根据本发明的一个实施方案，步骤3)的反应是在dmso作溶剂，碱存在下反应，碱优选k2co3、na2co3、khco3、nahco3、koh、naoh。根据本发明的一个实施方案，步骤5)中所述酸性条件通过盐酸提供。根据本发明的一个实施方案，步骤5)除了使用盐酸提供酸性条件外，还加入适量磷酸。根据本发明的一个实施方案，所述适量磷酸为每克式vi化合物1-3滴，优选1滴。根据本发明的一个实施方案，步骤6)在碱的存在下水解，然后与钙盐成盐，得到瑞舒伐他汀钙。根据本发明的一个实施方案，步骤6)所述碱为k2co3、na2co3、khco3、nahco3、koh或naoh，优选koh或naoh，尤其优选40％氢氧化钠水溶液。根据本发明的一个实施方案，步骤6)所述钙盐选自醋酸钙、硝酸钙，优选醋酸钙。本发明公开的制备方法中，使用的原料均为本领域的已知化合物，可通过商购获得或者由本领域已知的制备方法合成。相对于现有技术，本发明为适应工业生产需求，对合成条件进行优化，避免了低温(-78℃)苛刻条件，更有利于实现工业化生产；同时，提高了合成收率。附图说明图1：本发明的瑞舒伐他汀钙合成路线图具体实施方式为更好说明本发明的实施方式，下面结合实施例以进一步详细说明本发明，但不应将其理解为对本发明保护范围的限制。实施例1参照bernhardbreit等(org.lett.2018,20,3286-3290)的方法制备化合物ii。向反应瓶中加入pd(pph3)4(2.67g，2.3mmol，2.0mol％)，(s)-(-)-segphos(3.52g，5.77mmol，5.0mol％)和对甲苯磺酸(1.98g，11.54mmol，10mol％)，通氮气5min后，加入式i化合物(18.0g，115.4mmol，1.0当量)，37％甲醛水溶液(18.6ml，248.4mmol)和新蒸馏的甲苯(300ml)，升温至85℃，搅拌10小时，冷却至室温后，减压除去溶剂，通过快速柱色谱(硅胶柱，正己烷:etoac＝2:1)，得到无色透明液体化合物ii(20.2g，94％，d.r.＝97:3)。1h-nmr(400mhz,cdc13):δ＝5.83(ddd,1h),5.26(ddd,1h),5.13(ddd,1h),5.09(d,1h),4.74(d,1h),4.13-4.07(m,2h),3.67(s,3h),2.61(dd,1h),2.43(dd,1h),1.70(m,1h),1.49(ddd,1h)，与文献报道基本相似。按照实施例1的操作方法，对催化剂、配体、助剂的选择对该反应的影响进行了研究，结果如表1：表1不同反应条件对收率和光学纯度的影响实施例2将2.0g式ii化合物溶于10ml乙醇中，加入0.2g杂多酸h3pw12o40，滴加30％h2o2水溶液10ml，将反应温度控制在35℃，反应6h后，蒸除溶剂，加水，乙酸乙酯萃取，有机相na2so4干燥，减压蒸除溶剂，得2.0g式iii化合物，收率99％。1h-nmr(400mhz,cdc13):δ＝9.56(d,1h),5.13(m,1h),4.76(d,1h),4.12-4.06(m,2h),3.68(s,3h),2.62(dd,1h),2.44(dd,1h),1.72(m,1h),1.50(ddd,1h)。按照实施例2的操作方法，对氧化体系、催化剂的选择对该反应的影响进行了研究，结果如表2：表2不同氧化体系和反应条件对反应的影响氧化体系催化剂反应温度与时间收率30％h2o2+叔丁醇h4pmo11vo4030℃、4h89％60％h2o2+乙醇h3pmo12o4025℃、4h96％30％h2o2+异丙醇h4pw11vo4035℃、4h97％实施例3将6.78g(0.01mol)式iv化合物和1.88g(0.01mol)式iii化合物溶于30mldmso，搅拌溶解；升温至80℃；加入4.14g(0.03mol)碳酸钾，搅拌，在80℃保温反应10h，反应结束后，加入80ml水，析出白色固体，过滤，饱和食盐水洗，5％乙醇洗涤，烘干得4.72g白色固体化合物v，收率93％，e:z＝97:3。s(esi)m/z:508.23(m+h)+；1h-nmr(400mhz,cdc13):δ＝7.62-7.60(m,2h),7.10-7.08(m,2h),6.59(dd,1h),5.44(dd,1h),5.11(d,1h),4.77(d,1h),4.16-4.06(m,2h),3.69(s,3h),3.57(s,3h),3.50(s,3h),3.34(m,1h),2.63(dd,1h),2.44(dd,1h),1.60-1.57(m,1h),1.35(m,1h),1.26(d,6h)。实施例4将4g(7.89mmol)式v化合物溶于80ml乙醇中，加入0.1m的氢氧化钠水溶液95ml，在80℃下搅拌反应15h，反应结束后，冷却至0℃，用盐酸调节ph至4，然后加入二氯甲烷(dcm)250ml，分出dcm层，水层用dcm萃取3次，每次150ml，合并有机相，饱和食盐水洗，na2so4干燥，减压蒸除dcm得3.82g化合物vi。ms(esi)m/z:516.35(m+na)+；1h-nmr(400mhz,cdc13):δ＝7.63-7.61(m,2h),7.09-7.06(m,2h),6.59(dd,1h),5.45(dd,1h),5.12(d,1h),4.77(d,1h),4.15-4.06(m,2h),3.56(s,3h),3.50(s,3h),3.33(m,1h),2.64(dd,1h),2.43(dd,1h),1.60-1.56(m,1h),1.37(m,1h),1.27(d,6h)。实施例53g式vi化合物溶于15ml甲苯中，用37％浓盐酸水溶液调节ph至3，并滴加3滴磷酸，室温下反应6h，加入15ml水和30mldcm，冷却至0℃后，搅拌下，用nahco3水溶液调节ph至9，立即分出有机相，水相用dcm萃取3次(每次10ml)，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次，na2so4干燥，减压蒸除溶剂得2.32g白色固体式vii化合物，收率82％，hplc98.9％。ms(esi)m/z:464.17(m+h)+；1h-nmr(400mhz,cdc13):δ＝7.62-7.59(m,2h),7.12-7.07(m,2h),6.72(dd,1h),5.46(dd,1h),5.24-5.20(m,1h),4.32(tt,1h),3.56(s,3h),3.50(s,3h),3.31(1h),2.73(dd,1h),2.64(m,1h),1.90(m,1h),1.87(s,1h),1.66(m,1h),1.27(d,3h),1.25(d,3h)。实施例62g式vii化合物溶于15mlthf中，在10min内滴加40％氢氧化钠水溶液10ml，滴毕，室温下搅拌反应3h，加入50ml水和10ml正己烷，分层后，有机相用水萃取3次，每次10ml，合并水相，用甲基叔丁基醚洗涤2次后，过滤除去不溶物，冷却至10℃，滴加0.5g/ml醋酸钙溶液4ml，滴毕后搅拌30min，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗，烘干得1.92g瑞舒伐他汀钙，e:z>98:2。ms(esi)m/z:1001.2(m+h)+，hplc:99.4％。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。当前第1页12