本发明涉及医药技术领域，是关于一类具有抗肿瘤活性的4-(2-取代苄基氨基)苯基-n-取代苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类抗肿瘤化合物的特定化学结构及其制备方法。
背景技术：
恶性肿瘤是常见的严重危害人类健康，威胁人类生命的疾病。据世界卫生组织和抗癌联盟的数据统计，近年来，全球新发生的癌症患者超过1400万人，超过820万人死于癌症。因此，对于肿瘤的预防和治疗是世界各国不容忽视的社会问题，研究、开发有效的抗肿瘤药物一直是各国医学界重大的研究课题。
虽然目前临床应用的抗肿瘤药物种类很多，但大多传统的抗肿瘤药物属于细胞毒类药物。这类药物由于存在选择性差、毒性大、易产生耐药性等问题，使其应用受到限制。因此，开发特异性高、毒性小、病人耐受性好的抗肿瘤药物成为各国研究的重点课题。
技术实现要素：
本发明目的在于提供4-(2-取代苄基氨基)苯基-n-取代苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类抗肿瘤化合物及其用途，本发明所制备的化合物具有抑制肿瘤细胞增殖的作用。
为了达到上述目的，本发明采取以下技术方案：
所述4-(2-取代苄基氨基)苯基-n-取代苯基-1,3,5-三嗪-2-胺及其盐，其结构通式如下：
其中：r1取代基位于苯基的2位，3位，4位，5位或6位；r1取代基为单取代或者是多取代；r1取代基选自以下种类的任一种：
(1)h；
(2)卤素；
(3)1～6个碳原子的直链或者支链烷烃；
其中1～6个碳原子的直链或者支链烷烃选自以下种类的任一种：甲基、三氟烷基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基；
(4)亲水性取代基，
具体为羟基；
(5)吸电子取代基或推电子取代基，
具体为氰基、甲酸酯、烷氧基或氨基；
(6)2,3-亚乙基二氧基、3,4-亚乙基二氧基、2,3-亚甲基二氧基或3,4-亚甲基二氧基；
其中：r2取代基位于苯基的2位，3位，4位，5位或6位，r2取代基为单取代或者是多取代；r2取代基选自以下种类的任一种：
(1)h；
(2)卤素；
(3)1～6个碳原子的直链或者支链烷烃；
其中1～6个碳原子的直链或者支链烷烃选自以下种类的任一种：甲基、三氟烷基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基；
(4)亲水性取代基，
具体为羟基；
(5)吸电子取代基或推电子取代基，具体为氰基、甲酸酯、烷氧基或氨基；
(6)2,3-亚乙基二氧基、3,4-亚乙基二氧基、2,3-亚甲基二氧基或3,4-亚甲基二氧基；
r1和r2基团作如下搭配：
本发明包括该类化合物的制备方法如下:
1、合成路线
2、具体操作过程为：
(1)2,4-二氯-1,3,5-三嗪与取代苯胺发生反应制得化合物(ⅰ)；
(2)4-氯-n-取代苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(ⅰ)与邻氨基苯硼酸发生suzuki反应
得化合物(ⅱ)；
(3)4-(2-氨基苯基)-n-取代苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(ⅱ)与取代苯甲醛发生还原胺化得4-(2-取代苄基氨基)苯基-n-取代苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类化合物(ⅲ)。
本发明的显著优点在于：本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，特别是对于a549细胞具有明显抑制作用
具体实施方式
下面实施例为对本发明的具体描述，但实施例不应看作是对本发明范围的限制。
实施例1：中间体4-(2-氨基苯基)-n-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
反应瓶中加入邻氨基苯硼酸(1.9g，14mmol)、4-氯-n-取代苯基-1,3,5-三嗪-2-胺i(3.0g，10mmol)、固体碳酸钠(5.3g,50mmol)、二氧六环(30ml)和水(15ml)，在氮气保护下，加入三苯基膦氯化钯(0.35g，0.5mmol)。于90℃油浴中保温搅拌1hr，冷却至室温后，分液，水相用乙酸乙酯(100ml×2)提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相减压浓缩后得褐色粘稠物，用200～300目硅胶柱洗脱，得褐色固体(1.2g)。
实施例2：目标化合物4-(2-((4-(叔丁基)苄基)氨基)苯基)-n-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备(表一中化合物1)
取用25ml的圆底烧瓶，往里面加入4-(2-氨基苯基)-n-取代苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(200mg)和对叔丁基苯甲醛(180mg)。加入6ml1,2二氯乙烷，使化合物ⅱ悬浮在溶剂中。往反应液中加入800mg三乙酰氧基硼氢化钠，常温搅拌，反应过夜，tlc监测反应进程。反应结束后，加入40ml二氯甲烷，有机相用饱和nahco3水溶液洗涤两次。水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，随后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。所得粗品，经200～300目硅胶柱洗脱(展开剂：石油醚比乙酸乙酯)，得黄色固体(67mg)。
本发明已合成并被证实具有抗肿瘤活性的部分4-(2-取代苄基氨基)苯基-n-取代苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类化合物的化学结构见表1。
4-(2-取代苄基氨基)苯基-n-取代苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类化合物，结构式：
表1部分化合物的结构表征及氢谱、质谱
表1中的其余目标化合物使用相应的底物，重复实施例2中的步骤即可合成。各化合物的中文名称如下：
化合物2：4-(2-(苄基氨基)苯基)-n-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
化合物3：4-(2-((4-氯苄基)氨基)苯基)-n-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
化合物4：n-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-4-(2-((4-三氟甲基)苄基)氨基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
化合物5：4-(2-((4-甲基苄基)氨基)苯基)-n-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
化合物6：4-(2-((2-氟苄基)氨基)苯基)-n-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
化合物7：4-(2-((2-氯苄基)氨基)苯基)-n-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
化合物8：4-(2-((4-氟苄基)氨基)苯基)-n-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
化合物9：4-(2-((2-溴苄基)氨基)苯基)-n-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
化合物10：n-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-4-(2-((吡啶-4-基甲基)氨基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
化合物11：4-(2-((4-羟基苄基)氨基)苯基)-n-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
化合物12：4-(2-((2-甲基苄基)氨基)苯基)-n-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
化合物13：4-(2-((2,4-二氯苄基)氨基)苯基)-n-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
实施例3、本发明化合物的细胞毒性试验
实验瘤株：a549，hct116，mda-mb-231细胞作为筛选对象，均由中科院上海细胞库提供。
培养液及试验器材：
样品配制：用dmso(merck)溶解后，加入pbs(-)配成1000μm的溶液或均匀的混悬液，然后用含dmso的pbs(-)稀释。终浓度为100、10、1、0.1、0.01、0.001μg/ml。培养液：dmem+10％fbs+双抗
其他材料：全波长多功能酶标仪；型号：varioskanflash；生产厂商：thermoscientific；进口96孔培养板等。
试验方法：
mtt法：96孔板每孔加入浓度为4-5×104个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5％co2培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％co2作用72h。每孔加入5mg/ml的mtt溶液20μl，作用4h后加入溶解液，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用全波长多功能酶标仪测570nmod值。并计算细胞抑制率，以相应溶媒作阴性对照。
表2、化合物对肿瘤细胞增殖的抑制率
综上所述，本发明化合物4-(2-取代苄基氨基)苯基-n-取代苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类化合物是一类全新结构的具有抗肿瘤活性的化合物，这为进一步深入研究和开发新的抗肿瘤药物开辟了新的途径和方向。