一种替格瑞洛药用II晶型的制备方法与流程

本发明涉及替格瑞洛的制备方法，具体涉及一种替格瑞洛药用ii晶型的制备方法，具体而言，本发明涉及通过结晶条件的选择，高纯度的制备替格瑞洛不同晶型，该工艺稳定，收率相对较高，工艺中没用到特殊设备与试剂。

发明背景

替格瑞洛(ticagrelor，化学结构见式ⅰ)属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，是astrazeneca公司研发的一种新型具有选择性地治疗急性冠状动脉综合征(acs)的小分子抗凝血药物，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体(p2)亚型p2y12，无需代谢激活，对二磷酸腺苷引起的血小板聚集有明显的抑制作用，具有起效迅速，疗效强，显著降低患者出血事件风险，降低心血管病死率等特点。

阿斯利康公司的专利cn1247583c公开了替格瑞洛的四个晶型(晶型i，晶型ii，晶型iii，晶型iv)和无定形状态及其制备方法。在上述晶型中，ⅱ型结晶稳定性最佳，同时也为原研单位上市药品所具有晶型，但ⅱ型结晶的结晶溶剂氯仿毒性较大，不适合规模化生产；且结晶颗粒不均匀，存在大颗粒(40-60um)，在进行制剂制备时，需先进行粉碎，制剂成本高。

综上，仍有必要对替格瑞洛结晶工艺进行进一步研究，找到晶型纯度高、粒径小且均匀，同时可工业化生产、生产成本更低的替格瑞洛结晶工艺。

技术实现要素：

发明目的

本发明的目的在于提供一种制备替格瑞洛不同晶型的新方法，该方法工艺稳定、晶型纯度高、粒径小且均匀，易于规模化生产。

技术方案

本发明提供了一种晶型纯度高、粒径小且均匀、适易于产业化生产的的制备方法，主要包括以下步骤：

一种通过2-(3ar,4s,6r,6as)-6-(5-胺基-6-氯-2-丙硫基-4-嘧啶基)氨基四氢-2,2-二甲基-4h-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧]-乙醇制备替格瑞洛的新方法，该方法的特征是：

步骤(1)：2-(3ar,4s,6r,6as)-6-(5-胺基-6-氯-2-丙硫基-4-嘧啶基)氨基四氢-2,2-二甲基

-4h-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧]-乙醇在亚硝酸钠、乙酸存在条件下，在一定的

温度下反应生成2-[[(3ar,4s,6r,6as)-6-[7-氯-5-丙硫基-3h-1,2,3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]四

氢-2,2-二甲基-4h-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧]-乙醇(中间体2)；

步骤(2)：中间体2在盐酸甲醇溶液作用下生成替格瑞洛粗品；

步骤(3)：替格瑞洛粗品浓缩后，加入惰性溶剂，生成替格瑞洛成品。

所述的步骤(3)中加入惰性溶剂时残余物温度40～70℃，其中优选为60～70℃。

所述的步骤(3)中浓缩后残余物体积/中间体2＝0-20v/w，优选6-8v/w。

步骤(3)中惰性溶剂为正庚烷、环己烷和异辛烷，其中优选正庚烷。

所述的步骤(3)的析晶温度-10～10℃，其中优选为0～10℃。

其制备路线为：

本发明的有益效果是，通过简单的工艺制备，高收率的获得粒径小而均匀的替格瑞洛，且无氯仿适合于规模化生产。因为析晶条不同，即不同溶剂或者析晶溶剂比例对得到的晶型有影响，本发明中实施例中显示有的是晶型i，有的是晶型ii，有的是晶型i和ii混晶，细微条件改变其晶型也随之发生改变，具体来说结晶处理过程中浓缩的时间和浓缩程度，滴加不同溶剂等，其结果不同，故本发明提供一种最佳优化的条件获得纯度高、收率高、其粒径小(低于40μm)和定向获得晶型ii的替格瑞洛产品。

附图说明

图1替格瑞洛ii晶dsc图

图2替格瑞洛i晶dsc图

图3替格瑞洛i和ii混晶dsc图

图4替格瑞洛ii晶xrd图

图5替格瑞洛i和ii混晶xrd图

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面结合具体事例来详细说明本发明的技术方案，但是本发明并不局限于此。

实施例1

于1l反应瓶中，依次加入甲苯(300ml)、2-(3ar,4s,6r,6as)-6-(5-胺基-6-氯-2-丙硫基-4-嘧啶基)氨基四氢-2,2-二甲基-4h-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧]-乙醇(中间体1)(62.6g，149mmol)、乙酸(50.0g，834mmol)，搅拌降温至0-10℃，滴加亚硝酸钠水溶液(10.8g亚硝酸钠/25ml水)。滴毕后升温至20-30℃，搅拌10min，滴加碳酸钾水溶液(61.8g碳酸钾/125ml水)，调节ph＝7-8，体系静置分液，有机相备用(中间体2)。

于3l反应瓶中，加入上步有机相，搅拌降温至0-10℃，滴加预冷的浓盐酸和甲醇的混合液(271.9g浓盐酸/250ml甲醇)，搅拌反应5min，静置分液。向水相中加入1l纯化水和0.5l乙酸乙酯，降温至0-10℃，向反应体系中加入125g碳酸氢钠，调ph＝7-8，静置分液。水相再用0.5l乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用1.2l的纯化水洗涤两次，静置分液，有机相用活性炭脱色和无水硫酸钠干燥30min，过滤备用(替格瑞洛有机相)；

有机相于2l反应瓶中40-45℃浓缩至剩余约0.5l，残余物升温至60-70℃，控温滴加正庚烷，滴毕后，降至0-10℃，搅拌3h，离心，滤饼40-45℃真空干燥至恒重(差重小于0.5％)，得到类白色固体，收率范围：80-90％。

经hplc检测，产品纯度为99.5％；dsc和xrd检测，样品为ii晶型；马尔文粒度仪检测粒度范围小于30um。

实施例2

替格瑞洛有机相溶液制备方法同实施例1。

有机相于2l反应瓶中滴加正庚烷，滴毕后，降至0-10℃，搅拌48h，离心，滤饼40-45℃真空干燥至恒重(差重小于0.5％)，得到类白色固体，收率范围：60-65％。

经hplc检测，产品纯度为99.2％；dsc和xrd检测，样品为ii晶型；马尔文粒度仪检测粒度范围小于20um。

实施例3

替格瑞洛有机相溶液制备方法同实施例1。

有机相于2l反应瓶中40-45℃浓缩至剩余约0.5l，残余物升温至60-70℃，控温滴加环己烷，滴毕后，降至0-10℃，搅拌3h，离心，滤饼40-45℃真空干燥至恒重(差重小于0.5％)，得到类白色固体，收率范围：75-80％。

经hplc检测，产品纯度为99.5％；dsc和xrd检测，样品为ii晶型；马尔文粒度仪检测粒度范围30-40um。

实施例4

替格瑞洛有机相溶液制备方法同实施例1。

有机相于2l反应瓶中40-45℃浓缩至剩余约0.5l，残余物升温至60-70℃，控温滴加异辛烷，滴毕后，降至0-10℃，搅拌3h，离心，滤饼40-45℃真空干燥至恒重(差重小于0.5％)，得到类白色固体，收率范围：70-80％。

经hplc检测，产品纯度为99.3％；dsc和xrd检测，样品为ii晶型；马尔文粒度仪检测粒度范围30-40um。

实施例5

替格瑞洛有机相溶液制备方法同实施例1。

有机相于2l反应瓶中40-45℃浓缩至剩余约0.5l，残余物升温至60-70℃，控温滴加正庚烷，滴毕后，降至-10-0℃，搅拌2h，离心，滤饼40-45℃真空干燥至恒重(差重小于0.5％)，得到类白色固体，收率范围：80-90％。

经hplc检测，产品纯度为95.6％；dsc和xrd检测，样品为ii晶型；马尔文粒度仪检测粒度范围30-40um。

对照例1

替格瑞洛有机相溶液制备方法同实施例1。

有机相于2l反应瓶中40-45℃浓缩至干，残余物升温至60-70℃，控温滴加正庚烷，滴毕后，降至0-10℃，搅拌3h，离心，滤饼40-45℃真空干燥至恒重(差重小于0.5％)，得到类白色固体，收率范围：80-90％。

经hplc检测，产品纯度为99.5％；dsc和xrd检测，样品为i和ii混晶；马尔文粒度仪检测粒度范围40-50um。

对照例2替格瑞洛有机相溶液制备方法同实施例1。

有机相于2l反应瓶中40-45℃浓缩至剩余约0.5l，控温滴加正庚烷，滴毕后，降至至0-10℃，搅拌3h，离心，滤饼40-45℃真空干燥至恒重(差重小于0.5％)，得到类白色固体，收率范围：80-90％。

经hplc检测，产品纯度为97.2％；dsc和xrd检测，样品为i和ii混晶；马尔文粒度仪检测粒度范围40-50um。

对照例3

按照原研专利cn1247583c中实施例2重复。

将氯仿(150ml)加入到45g替格瑞洛中，加热至溶解，将所得溶液放置结晶过夜，并在流动氮气下40-50℃干燥至恒重(差重小于0.5％)，得到类白色固体，收率范围：75-85％。经hplc检测，产品纯度为98.2％；dsc和xrd检测，样品ii晶体；马尔文粒度仪检测粒度范围40-60um，且有大颗粒。