喹唑啉基羧酸酯类衍生物及其抗菌用途的制作方法

本发明涉及一种喹唑啉基羧酸酯类衍生物及其用途；具体地说，涉及一种4,6,7-三取代喹唑啉基羧酸酯类衍生物及其抗菌用途。

背景技术：

植物病害(由病原真菌侵染所引致的病害占植物病害的70％～80％)是严重制约农作物优质高产的因素之一，导致水稻、小麦和玉米等农作物的减产，带来巨大的经济损失。

迄今，已见报道的4,6,7-三取代喹唑啉基羧酸酯类衍生物多用于人类抗肿瘤药物的制备(cn105209456a和cn107400094a)。未见将4,6,7-三取代喹唑啉基羧酸酯类衍生物作为用于防治由病原真菌侵染所引致的农作物病害的农药的应用。

因此，拓展4,6,7-三取代喹唑啉基羧酸酯类衍生物的应用领域，成为本发明需要解决的技术问题。

技术实现要素：

本发明的发明人经广泛且深入的研究，设计并合成了一种结构新颖的4,6,7-三取代喹唑啉基羧酸酯类衍生物。经对抑制植物病原真菌的活性的测定，发现本发明提供的4,6,7-三取代喹唑啉基羧酸酯类衍生物具有广谱的抗植物病原真菌作用，且部分化合物的抗菌活性优于商品化的抗菌剂—1-(4-氯苯氧基)-3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-l-基)-α-丁酮三唑酮(下文简称为“三唑酮”)。

因此，本发明提供的4,6,7-三取代喹唑啉基羧酸酯类衍生物有望被研制成抗植物病原真菌的农药。

本发明一个目的在于，提供一种结构新颖的4,6,7-三取代喹唑啉基羧酸酯类衍生物。

本发明所述的4,6,7-三取代喹唑啉基羧酸酯类衍生物，其为式i所示化合物、或其在农药学上可接受的盐：

式i中，r1为氢(h)或(曲线标记处为取代位，下同)；

r2为c4～c9的碳环基或碳杂环基，取代的c4～c9的碳环基或碳杂环基，或取代的c1～c10直链或支链的烷基；

其中，所述碳杂环基的杂原子选自：氮(n)，氧(o)或硫(s)中一种或两种以上(含两种)，杂原子个数为1～3的整数；

所述取代的c4～c9的碳环基或碳杂环基的取代基选自：卤素(f、cl、br或i)，c1～c3的烷基，c1～c3的烷氧基，氧代(酮羰基)，苯基，硝基(-no2)或中一种或两种以上(含两种)；

所述取代的c1～c10直链或支链的烷基的取代基选自：吡啶基，苯基，中一种或两种以上(含两种)。

本发明另一个目的在于，揭示上述4,6,7-三取代喹唑啉衍生物(式i所示化合物、或其在农药学上可接受的盐)的一种用途。即式i所示化合物、或其在农药学上可接受的盐作为植物病原真菌抑制剂的应用；或式i所示化合物、或其在农药学上可接受的盐在制备植物病原真菌抑制剂中的应用。

其中，所述植物病原真菌包括：番茄灰霉病菌(botrytiscinerea)，小麦赤霉病菌(gibberellazeae)，香蕉煤纹病菌(exserohilumrostratum)，香蕉枯萎病菌(fusariumoxysporumf.sp.cubense)，花生白绢病菌(sclerotiumrolfsii)和/或苹果轮纹病菌(physalosporapiricola)。

此外，本发明还有一个目的在于，提供一种制备式i所示化合物的方法。所示方法的主要步骤是：以式ii所示化合物为起始原料。首先由式ii所示化合物制得式iii所示化合物；然后，由式iii所示化合物与式iv所示化合物反应，得到目标化合物(式i所示化合物)。

其中，r1和r2的定义以前文所述相同，x为卤素(f、cl、br或i)，式ii所示化合物和式iv所示化合物均为已知物，可通过市购获得。

具体实施方式

在本发明一个优选的技术方案中，r1为氢(h)；r2为5～6元的碳环基或碳杂环基，取代的5～6元的碳环基或碳杂环基，或取代的c1～c10直链或支链的烷基；

其中，所述5～6元的碳杂环基的杂原子为氮(n)或氧(o)；

所述取代的5～6元的碳环基或碳杂环基的取代基选自：卤素(f、cl、br或i)，c1～c3的烷氧基或中一种或两种以上(含两种)；

所述取代的c1～c10直链或支链的烷基的取代基选自吡啶基，苯基，中一种或两种以上(含两种)。

在进一步优选的技术方案中，r2为呋喃基，四氢呋喃基，取代的环己基、苯基或吡啶基，或取代的c1～c10直链或支链的烷基；

其中，所述取代的环己基、苯基或吡啶基的取代基是：氟(f)，氯(cl)或/和甲氧基；

所述取代的c1～c10直链或支链的烷基的取代基是：吡啶基，苯基，

在更进一步优选的技术方案中，r2为下列基团中一种：

在本发明的另一个优选技术方案中，

本发明提供的制备式i所示化合物的方法，其主要步骤是：首先，由式ii所示化合物与氯化亚砜(socl2)于50℃～100℃反应，得到式iiia化合物；然后，由式iiia化合物与式iv所示化合物于20℃～40℃反应，得到目标化合物(式i所示化合物)。

下面通过实施例对本发明做进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所举之例不限制本发明的保护范围。

实施例1～28为本发明所述4,6,7-三取代喹唑啉基羧酸酯类衍生物的合成实施例

实施例1

4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基-吡啶甲酸酯(式i-1所示化合物)的制备

取2mmol的2-吡啶甲酸(式ii-1所示化合物)溶于40ml二氯甲烷中，室温(20℃～30℃)条件下搅拌10分钟，加滴适量n,n-二甲基甲酰胺(dmf)，再搅拌1～5分钟。在冰浴条件下，加1ml的氯化亚砜(socl2)，加热至回流状态，薄层层析(tlc)跟踪反应(乙酸乙酯:石油醚＝1:3，v/v)至原料点消失，旋蒸除去溶剂和多余的socl2，残余物为淡黄色液体；

取2mmol的4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇(式iv-1所示化合物)与20ml二氯甲烷混合，得混合物a；冰浴条件下，在混合物a中再加入由上述淡黄色液体(2mmol)和30ml二氯甲烷组成的混合物，搅拌1分钟，再加入2ml三乙胺，tlc跟踪反应(二氯甲烷:甲醇＝10:1，v/v)至原料点消失，旋蒸除去溶剂，残余物经硅胶柱柱层析(洗脱剂二氯甲烷：甲醇＝100:1，v/v)，得褐色粉末，产率52％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.79(s,1h),8.64(s,1h),8.23(d,j＝39.6hz,2h),7.91(d,j＝22.0hz,3h),7.59(s,2h),7.15(s,2h),3.74(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ160.27,159.94,155.98,154.09,151.46,150.94,148.16,146.54,144.36,138.23,137.10,127.16,126.58,123.53,121.79,119.51,119.18,116.43,109.55,107.20,56.83。

实施例2

式i-2所示化合物的制备：

除以式ii-2所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-2所示化合物(灰白色固体)，产率50％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.61(s,1h),8.30(dd,j＝25.2,12.4hz,3h),8.15(s,1h),8.03(d,j＝7.8hz,2h),7.85(s,1h),7.56(s,1h),7.02(t,j＝8.5hz,1h),3.93(s,3h),3.69(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ166.48,159.94,159.66,155.98,154.09,151.57,149.69,148.16,146.54,144.36,138.23,136.33,131.00,129.56,123.53,121.79,119.51,119.18,116.43,109.55,107.20,56.83,52.13。

实施例3

式i-3所示化合物的制备：

除以式ii-3所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-3所示化合物(褐色固体)，产率63％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.74(s,1h),8.66(s,1h),8.50(s,1h),8.23(dd,j＝6.8,2.5hz,1h),8.11(d,j＝7.6hz,1h),8.00(t,j＝7.7hz,1h),7.89-7.78(m,1h),7.66(d,j＝7.7hz,1h),7.50-7.38(m,2h),3.96(s,3h),2.62(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ163.03,159.05,156.86,155.46,154.63,150.04,145.35,139.31,137.99,127.87,123.09,121.90,121.83,118.88,118.70,116.66,116.44,116.20,108.63,108.36,56.46,55.99。

实施例4

式i-4所示化合物的制备：

除以式ii-4所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-4所示化合物(黄色固体)，产率58％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.48(s,1h),8.79(d,j＝5.0hz,1h),8.68(s,1h),8.54(d,j＝7.9hz,2h),7.86(dd,j＝6.4,2.5hz,1h),7.56(s,1h),7.49-7.31(m,4h),5.23(s,2h),3.89(d,j＝7.3hz,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ207.90,175.60,156.90,154.85,154.16,150.43,149.20,143.98,142.17,136.28,132.30,124.04,123.17,121.98,118.87,118.69,116.57,116.40,116.02,108.77,56.45,18.50.

实施例5

式i-5所示化合物的制备：

除以式ii-5所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-5所示化合物(白色固体)，产率47％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.74(s,1h),8.66(s,1h),8.51(s,1h),8.30(s,1h),8.22(s,2h),7.96(s,1h),7.81(s,1h),7.45(s,2h),3.96(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ159.94,159.66,155.98,154.09,152.35,151.68,148.16,146.54,144.36,138.34,138.23,127.45,123.71,123.53,121.79,119.51,119.18,116.43,109.55,107.20,56.83.

实施例6

式i-6所示化合物的制备：

除以式ii-6所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物及以式iv-2所示化合物替换实施例1中式iv-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-6所示化合物(黑色固体)，产率43％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.02(s,1h),8.80(s,1h),8.70(s,1h),8.58(d,j＝19.2hz,1h),8.30(s,1h),8.24-7.88(m,2h),7.80(s,1h),7.45(s,2h),3.97(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ164.89,163.32,162.50,160.69,159.73,158.74,158.50,155.60,154.30,147.46,146.65,142.72,136.78,135.86,134.50,134.22,133.08,129.60,127.09,122.88,120.31,118.16,116.08,115.23,109.39,107.67,56.83。

实施例7

式i-7所示化合物的制备：

除以式ii-7所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-7所示化合物(黄色固体)，产率44％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.77(s,1h),9.59(s,1h),8.87(s,1h),8.59(d,j＝47.2hz,3h),8.21(s,1h),7.80(s,1h),7.45(s,2h),3.96(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ160.27,159.94,155.98,154.09,148.16,147.85,146.54,146.39,144.36,141.31,138.23,131.52,127.46,123.53,121.79,119.51,119.18,116.43,109.55,107.20,56.83.

实施例8

式i-8所示化合物的制备：

除以式ii-8所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-8所示化合物(白色固体)，产率56％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.31(s,1h),8.76(s,1h),8.65(s,1h),8.39(s,1h),8.28(s,1h),8.18(d,j＝4.8hz,1h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),7.54-7.41(m,2h),3.98(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ159.94,158.73,155.98,154.09,152.34,149.25,148.16,146.54,145.77,144.36,138.23,130.23,124.32,123.53,121.79,119.51,119.18,116.43,109.55,107.20,56.83.

实施例9

式i-9所示化合物的制备：

除以式ii-9所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-9所示化合物(白色固体)，产率46％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.47(s,1h),8.02(d,j＝12.4hz,2h),7.56–7.32(m,3h),7.25(d,j＝20.0hz,2h),6.45(s,1h),5.22(s,1h),4.20(s,3h),3.82(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ162.38,160.65,159.94,155.98,154.09,152.70,148.16,146.54,144.36,139.85,138.23,123.53,121.79,119.51,119.18,117.89,116.43,113.47,109.55,107.20,56.83,54.00.

实施例10

式i-10所示化合物的制备：

除以式ii-10所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-10所示化合物(白色固体)，产率60％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.63(s,1h),8.49(s,1h),8.00(s,1h),7.71(s,1h),7.41(d,j＝11.5hz,2h),7.27(d,j＝20.0hz,2h),3.83(s,3h),3.80(s,1h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ164.04,159.94,155.98,154.09,153.44,149.98,148.16,146.54,144.36,139.74,138.23,126.20,123.65,123.53,121.79,119.51,119.18,116.43,109.55,107.20,56.83.

实施例11

式i-11所示化合物的制备：

除以式ii-11所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-11所示化合物(白色固体)，产率60％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.72(s,1h),8.62(d,j＝22.5hz,2h),8.46(s,2h),8.19(s,1h),7.78(d,j＝48.4hz,4h),7.48(d,j＝32.1hz,5h),3.92(s,3h),2.16(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ179.70,166.55,163.95,159.94,155.98,154.88,154.09,148.16,146.54,144.36,138.23,134.30,132.10,129.96,128.80,128.18,126.94,125.54,125.02,123.53,121.87,121.79,119.51,119.18,118.69,116.43,109.55,107.20,56.83,11.98.

实施例12

式i-12所示化合物的制备：

除以式ii-12所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-12所示化合物(黑褐色固体)，产率45％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.71(s,1h),8.49(s,1h),8.28(s,1h),8.05(s,1h),8.00(s,1h),7.94(s,1h),7.92(s,1h),7.89(d,j＝3.1hz,1h),7.73(s,1h),7.40(d,j＝2.3hz,2h),7.27(d,j＝20.0hz,2h),5.34(s,1h),3.83(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ159.94,159.59,155.98,154.09,151.96,148.16,146.54,144.36,144.08,138.23,132.51,130.61,127.87,127.61,127.40,127.31,123.53,121.79,119.70,119.51,119.18,116.43,109.55,107.20,56.83.

实施例13

式i-13所示化合物的制备：

除以式ii-13所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-13所示化合物(淡黄色固体)，产率45％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.66(s,1h),8.49(s,1h),8.03(s,1h),7.55(s,1h),7.47(s,1h),7.39(d,j＝11.4hz,2h),7.27(d,j＝20.0hz,2h),5.26(s,1h),3.83(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ159.94,158.95,155.98,154.09,148.16,146.54,144.36,138.23,133.58,131.18,126.54,123.53,122.98,121.79,119.51,119.18,116.43,109.55,107.20,56.83.

实施例14

式i-14所示化合物的制备：

除以式ii-14所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-14所示化合物(黄色固体)，产率51％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.48(s,1h),7.78(dd,j＝6.5,2.5hz,1h),7.48-7.39(m,1h),7.34-7.20(m,7h),7.02(t,j＝8.8hz,1h),6.95(s,1h),3.52(s,3h),3.07(t,j＝7.5hz,2h),2.92(t,j＝7.5hz,2h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ173.03,159.94,155.98,154.09,150.03,146.54,144.73,140.87,138.23,128.91,128.43,126.57,123.53,121.79,119.51,119.18,117.21,110.02,107.20,56.83,35.03,30.21.

实施例15

式i-15所示化合物的制备：

除以式ii-15所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-15所示化合物(白色固体)，产率60％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.49(s,1h),7.99(d,j＝15.1hz,2h),7.65(s,1h),7.41(d,j＝6.2hz,2h),7.27(d,j＝20.0hz,2h),6.71(s,1h),5.30(s,1h),3.83(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ159.94,159.72,155.98,154.09,148.16,146.54,144.36,144.18,141.99,138.23,123.53,121.79,119.51,119.18,116.43,116.01,110.96,109.55,107.20,56.83.

实施例16

式i-16所示化合物的制备：

除以式ii-16所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-16所示化合物(白色固体)，产率52％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.34(s,1h),8.79(d,j＝35.0hz,2h),8.49(s,1h),8.00(s,1h),7.42(d,j＝16.9hz,2h),7.27(d,j＝20.0hz,2h),5.23(s,1h),3.83(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ162.38,159.94,155.98,154.09,150.75,148.16,146.54,144.36,144.16,140.23,139.87,138.23,123.53,121.79,119.51,119.18,116.43,109.55,107.20,56.83.

实施例17

式i-17所示化合物的制备：

除以式ii-17所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-17所示化合物(黄色固体)，产率43％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.78(s,1h),8.59(d,j＝47.5hz,2h),8.21(s,1h),7.80(s,1h),7.43(s,2h),6.93(s,1h),3.96(s,3h),2.56(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ173.10,157.65,156.94,155.00,154.88,150.34,138.14,123.16,122.00,121.94,118.70,116.67,116.46,116.29,108.61,102.76,56.58,55.99,18.51,11.93.

实施例18

式i-18所示化合物的制备：

除以式ii-18所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-18所示化合物(黄色固体)，产率50％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(s,1h),8.02(s,1h),7.84(s,1h),7.70(s,1h),7.62(s,1h),7.27(s,1h),4.84(s,1h),4.23-3.82(m,4h),3.66(s,3h),3.00(dd,j＝59.4,21.7hz,2h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ173.18,159.94,155.98,154.09,149.06,146.54,144.55,138.23,123.53,121.79,119.51,119.18,116.74,109.80,107.20,78.76,68.70,56.83,27.96,25.47.

实施例19

式i-19所示化合物的制备：

除以式ii-19所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-19所示化合物(红褐色固体)，产率65％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.64(s,1h),7.95(s,1h),7.69(d,j＝28.9hz,2h),7.47(s,1h),7.42-7.31(m,2h),7.18(s,1h),7.06(dd,j＝16.3,6.8hz,4h),4.99(s,2h),3.79(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ167.36,157.34,155.15,154.65,138.55,129.55,129.40,123.36,122.16,121.50,116.66,116.44,116.15,114.56,114.36,108.32,64.21,63.11,56.47,56.22,55.99,49.58,45.53.

实施例20

式i-20所示化合物的制备：

除以式ii-20所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-20所示化合物(黄色固体)，产率48％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.72(s,1h),8.60(d,j＝11.9hz,1h),8.30(s,1h),8.18(dt,j＝15.9,7.9hz,1h),7.98-7.75(m,5h),7.44(dd,j＝11.1,7.1hz,1h),7.33(s,1h),3.99(t,j＝7.2hz,1h),3.76(d,j＝12.9hz,2h),3.21-3.08(m,1h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ167.51,166.57,159.94,155.98,154.09,150.03,146.54,144.73,138.23,133.04,131.89,124.06,123.53,121.79,119.51,119.18,117.21,110.02,107.20,56.83,43.42.

实施例21

式i-21所示化合物的制备：

除以式ii-21所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-21所示化合物(白色固体)，产率57％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.49(s,1h),8.01-7.73(m,5h),7.49(s,1h),7.40(s,1h),7.34-7.00(m,7h),4.95(s,1h),3.93(s,1h),3.83(s,3h),3.46(s,1h),3.21(s,1h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ169.16,168.70,159.94,155.98,154.09,149.06,146.54,144.55,138.23,137.60,133.90,131.27,129.54,128.59,127.37,124.16,123.53,121.79,119.51,119.18,116.74,109.80,107.20,57.79,56.83,37.04.

实施例22

式i-22所示化合物的制备：

除以式ii-22所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-22所示化合物(白色固体)，产率58％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.49(s,1h),7.94(s,1h),7.84(d,j＝5.0hz,4h),7.39(d,j＝11.8hz,2h),7.27(d,j＝20.0hz,2h),5.18(s,1h),3.83(s,3h),3.57(s,2h),2.56(s,2h),1.61(d,j＝30.0hz,4h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ173.24,169.27,159.94,155.98,154.09,150.03,146.54,144.73,138.23,133.04,131.89,124.06,123.53,121.79,119.51,119.18,117.21,110.02,107.20,56.83,39.72,34.64,28.10,22.31.

实施例23

式i-23所示化合物的制备：

除以式ii-23所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-23所示化合物(白色固体)，产率59％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.49(s,1h),7.95(s,1h),7.84(d,j＝5.0hz,4h),7.53-7.04(m,4h),5.21(s,1h),4.16(s,2h),3.83(s,3h),3.45(s,2h),2.78(s,2h),2.53(s,1h),1.80(s,2h),1.60(s,1h),1.03(s,2h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ174.22,168.25,159.94,155.98,154.09,149.06,146.54,144.55,138.23,133.04,131.89,124.06,123.53,121.79,119.51,119.18,116.74,109.80,107.20,56.83,43.05,41.15,33.77,26.99,26.78.

实施例24

式i-24所示化合物的制备：

除以式ii-24所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-24所示化合物(淡黄色固体)，产率50％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.49(s,1h),7.92(s,1h),7.84(d,j＝5.0hz,4h),7.41(d,j＝6.8hz,2h),7.27(d,j＝20.0hz,2h),3.83(s,3h),3.80(s,1h),3.33(s,2h),2.46(s,1h),2.20(d,j＝6.5hz,2h),1.72-1.49(m,3h),1.13(d,j＝19.4hz,2h),0.91(s,3h),0.90(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ173.42,169.27,159.94,155.98,154.09,150.03,146.54,144.73,138.23,133.04,131.89,124.06,123.53,121.79,119.51,119.18,117.21,110.02,107.20,56.83,44.13,40.44,40.24,34.91,32.89,25.85,23.15.

实施例25

式i-25所示化合物的制备：

除以式ii-25所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-25所示化合物(黄色固体)，产率65％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.49(s,1h),7.93(s,1h),7.84(d,j＝5.0hz,4h),7.40(d,j＝3.4hz,2h),7.27(d,j＝20.0hz,2h),3.83(s,3h),3.72(s,1h),3.57(s,2h),2.56(s,2h),1.68(d,j＝20.0hz,4h),1.46-1.17(m,12h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ173.24,169.27,159.94,155.98,154.09,150.03,146.54,144.73,138.23,133.04,131.89,124.06,123.53,121.79,119.51,119.18,117.21,110.02,107.20,56.83,39.72,34.64,29.04,29.02,28.85,27.64,25.41.

实施例26

式i-26所示化合物的制备：

除以式ii-26所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-26所示化合物(褐色固体)，产率64％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.68(s,1h),8.49(s,1h),8.24(s,1h),8.14(s,1h),7.93(s,1h),7.40(d,j＝3.1hz,2h),7.27(d,j＝20.0hz,2h),3.83(s,3h),3.69(s,1h),3.33(s,2h),2.46(s,1h),2.17(d,j＝44.3hz,2h),1.72-1.47(m,3h),1.08(d,j＝17.1hz,2h),0.91(s,6h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ173.42,168.71,166.41,159.94,155.98,154.09,150.03,146.54,145.19,144.73,138.23,135.86,135.34,128.75,128.72,123.82,123.53,121.79,119.51,119.18,117.21,110.02,107.20,56.83,44.13,40.44,40.24,34.91,32.89,25.85,23.15.

实施例27

式i-27所示化合物的制备：

除以式ii-27所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-27所示化合物(黄色固体)，产率46％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.49(s,1h),8.13(s,1h),7.44(s,1h),7.40(s,1h),7.27(d,j＝20.0hz,2h),5.24(s,1h),3.83(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ162.05,159.94,155.98,154.09,149.05,148.16,146.65,146.54,144.36,141.03,138.23,123.53,121.79,119.51,119.18,116.43,109.55,107.20,106.33,56.83.

实施例28

式i-28所示化合物的制备：

除以式ii-28所示化合物替换实施例1中式ii-1所示化合物外，其余步骤和条件与实施例1相同，得到式i-28所示化合物(白色固体)，产率60％。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.49(s,1h),8.10(s,1h),7.48(s,1h),7.40(s,1h),7.27(d,j＝20.0hz,2h),3.92(s,3h),3.83(s,3h),3.75(s,1h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ162.05,159.94,155.98,154.09,148.51,148.16,146.54,146.02,145.06,144.36,138.23,123.53,121.79,119.51,119.18,116.43,109.55,107.20,104.22,60.70,56.83.

本发明所述4,6,7-三取代喹唑啉基羧酸酯类衍生物抑制植物病原真菌的活性的测定

实施例29

(1)本发明用于测试的植物病原真菌分别是：番茄灰霉病菌(botrytiscinerea)，小麦赤霉病菌(gibberellazeae)，香蕉煤纹病菌(exserohilumrostratum)，香蕉枯萎病菌(fusariumoxysporumf.sp.cubense)，花生白绢病菌(sclerotiumrolfsii)和苹果轮纹病菌(physalosporapiricola)，这些菌株均可以由市购获得。

(2)式i-1～28所示化合物(被测样品)对上述植物病原真菌的抑制活性和ec50的测定：

分别取被测样品(式i-1～28所示化合物)0.01g，溶解于1.0ml的n,n-二甲基甲酰胺中，配制成浓度为1,000μg/ml作为母液。

取0.075ml上述母液加入15ml溶化的已灭菌pda培养基(200g马铃薯，20g琼脂，20g葡萄糖，定容至1l)中，制成50μg/ml的含被测样品培养基，混匀后倒入已灭菌的培养皿中，制成含药平皿备用。另，取0.075ml的n,n-二甲基甲酰胺作阴性对照，0.075ml无菌水作空白对照。

将对数生长期的供试菌株(番茄灰霉菌botrytiscinerea，小麦赤霉菌gibberellazeae，香蕉叶斑菌exserohilumrostratum，香蕉枯萎菌fusariumoxysporumf.sp.cubense，花生白绢菌sclerotiumrolfsii和苹果轮纹菌physalosporapiricola)沿菌落边缘制成菌碟(φ6mm)，接种于上述含被测样品培养基平皿的中间位置，每皿中放置1个菌碟，每处理药剂浓度重复3次。将已接菌的培养皿放入25℃恒温培养箱内，培养48h后，采用十字交叉法测量菌落直径(φ)，按下式计算菌丝生长抑制率(简称“抑制率”)，结果见表1.(本发明所述4,6,7-三取代喹唑啉基羧酸酯类衍生物对植物病原真菌菌丝生长抑制率)。

将抑制率转换成几率值(y)、被测样品浓度(μg/ml)转换成以10为底的对数值(x)，采用统计分析软件，求出毒力回归方程(抑制率几率值为y，被测样品浓度转换成对数值为x)和被测样品对菌丝生长的有效抑制中浓度(ec50)，具体见表2(本发明所述4,6,7-三取代喹唑啉基羧酸酯类衍生物对植物病原真菌的ec50)。

表1.

表2.

表1和2中，所述阳性对照物均为“三唑酮”，其结构如下式所示：