本发明属于医药合成中间体制备技术领域，具体涉及一种钯催化制备3-亚苄基-2-(7’-喹啉)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物的方法。
背景技术：
3-亚苄基-2-(7’-喹啉)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物是一类重要的医药合成中间体，在合成工业和医药工业领域具有广泛而且重要的应用。3-亚苄基-2-(7’-喹啉)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物存在于许多天然有机物和生理活性物质的核心结构红，用于治疗胃癌、食道癌以及胰脏癌的疾病，具有广阔的的医学和生化应用前景。同时，3-亚苄基-2-(7’-喹啉)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物还可以作为不对称合成的手性辅助剂，还原后可做手性配体，在不对称合成中具有潜在的应用前景。由于其具有良好的生理活性和反应活性等。近年来其合成研究一直是研究热点。已报道的3-亚苄基-2-(7’-喹啉)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物制备方法是通过过渡金属催化，经过stille反应，suzuki反应等偶联反应、环化得到。然而以上方法存在反应步骤多、反应效率低等缺点。本方法以钯为催化剂，经过一步实现3-亚苄基-2-(7’-喹啉)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物的高效制备，具有成本低廉、原料简单易得，适用范围广泛、产率优秀，产物处理方便、符合环保的要求。在相关的药物中间体合成工业领域具有重要的应用前景。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的问题，本发明目的在于在提供一种钯催化制备3-亚苄基-2-(7’-喹啉)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物的方法。
本发明通过以下技术方案加以实现：
所述的一种钯催化制备式(ⅳ)所示的3-亚苄基-2-(7’-喹啉)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物的方法，其特征在于制备方法为：式(ⅰ)所示的苯甲酸类化合物、式(ⅱ)所示的苯乙烯类化合物和式(ⅲ)所示的7-氨基喹啉在有机溶剂反应介质中，在过渡金属为催化剂，在有机碱的促进下充分反应，制得产物，所述产物通过后处理制得3-亚苄基-2-(7＇-喹啉)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物；所述过渡金属催化剂为10mmol％四三苯基膦钯(pd(pph3)4)，所述有机碱为三乙胺，所述有机溶剂为1,4-二氧六环(1,4-dioxane)；
式(ⅰ)r1选自下列之一：氢、甲基、甲氧基；r2选自下列之一：烃基、芳基、醚基、酯基。
所述的一种钯催化制备3-亚苄基-2-(7’-喹啉)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物的方法，其特征在于所述苯甲酸类化合物、苯乙烯类化合物与溶剂1,4-二氧六环的比例为5mmol/5mmol/15ml。
所述的一种钯催化制备3-亚苄基-2-(7’-喹啉)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物的方法，其特征在于所述苯甲酸类化合物、苯乙烯类化合物与三乙胺的比例为5mmol/5mmol/10mmol。
所述的一种钯催化制备3-亚苄基-2-(7’-喹啉)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物的方法，其特征在于所述苯甲酸类化合物、苯乙烯类化合物与四三苯基膦钯的比例为5mmol/5mmol/0.5mml。
所述的一种钯催化制备3-亚苄基-2-(7’-喹啉)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物的方法，其特征在于所述苯甲酸类化合物、苯乙烯类化合物与7-氨基喹啉的当量比为1:1:1.2-1:1:1.5。
所述的一种钯催化制备3-亚苄基-2-(7’-喹啉)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物的方法，其特征在于所述反应温度为100℃，反应时间为8小时，反应处于氮气保护下。
所述的一种钯催化制备3-亚苄基-2-(7’-喹啉)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物的方法，其特征在于所述后处理的具体方法由以下步骤组成：
1)萃取：反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加10ml饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，萃取液合并；
2)浓缩：将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；
3)将浓缩物用柱层析硅胶吸附，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以正己烷：乙酸乙酯按一定的比例快速柱层析，洗脱液合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物3-亚苄基-2-(7’-喹啉)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物。
所述的一种钯催化制备3-亚苄基-2-(7’-喹啉)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物的方法，其特征在于步骤2)中干燥时间为1小时。
所述的一种钯催化制备3-亚苄基-2-(7’-喹啉)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物的方法，其特征在于步骤3)中正己烷和乙酸乙酯的比例为5:1-3:1。
本发明制备条件温和，反应在常压条件下进行；节约成本，对设备的要求较低；所用溶剂沸点低节约能源；后处理方便，符合环保要求，所得产物在化工和材料合成领域，具有极大的工业应用前景。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明予以进一步详述。
本发明合成步骤，在25ml的圆底烧瓶中分别加入5mmol苯甲酸类化合物1、6mmol苯乙烯类化合物2和5mmol的7-氨基喹啉3，然后依次加入15ml1,4-二氧六环、10mmol的三乙胺，反应在100℃下搅拌8小时。反应完全后向体系中加入15ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得3-亚苄基-2-(7’-喹啉)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物4纯品，产率81-96％。具体实施例和表征数据如下，所有产物结构经过核磁共振和质谱结果对比得以确定。
实施例1：产物4a的制备
室温下，在25ml的圆底烧瓶中分别加入610mg(5mmol)苯甲酸1a、625mg(6mmol)的苯乙烯2a和721mg(5mmol)7-氨基喹啉3a，然后依次加入578mg(0.5mmol)四三苯基膦钯、15ml1，4-二氧六环和1010mg(10mmol)的三乙胺，在100℃下搅拌8小时。反应完全后向体系中加入15ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得4a纯品(1411mg，产率81％，淡黄色固体)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.86(dd,j＝4.2,1.7hz,1h),7.98(dd,j＝11.2,4.6hz,2h),7.89(d,j＝7.8hz,1h),7.69(td,j＝7.6,1.1hz,1h),7.60–7.54(m,2h),7.48(dd,j＝7.3,1.4hz,1h),7.33–7.27(m,2h),6.81(s,1h),6.67(dd,j＝11.1,4.3hz,1h),6.58–6.51(m,4h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ168.25,150.47,144.47,138.77,136.16,135.92,134.26,133.62,132.36,130.14,129.19,128.94,128.49,128.38,128.22,126.39,126.12,125.75,124.03,121.33,119.76,107.49,77.50,77.18,76.86.
实施例2：产物4b的制备
室温下，在25ml的圆底烧瓶中分别加入783mg(5mmol)对氯苯甲酸1b、625mg(6mmol)的苯乙烯2a和721mg(5mmol)7-氨基喹啉3a，然后依次加入578mg(0.5mmol)四三苯基膦钯、15ml1，4-二氧六环和1010mg(10mmol)的三乙胺，在100℃下搅拌8小时。反应完全后向体系中加入15ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得4b纯品(1589mg，产率83％，淡黄色固体)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(dd,j＝4.2,1.7hz,1h),7.97(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.92(d,j＝8.1hz,1h),7.87(d,j＝1.6hz,1h),7.59(dd,j＝8.2,1.4hz,1h),7.53(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),7.48(dd,j＝7.4,1.4hz,1h),7.32–7.28(m,2h),6.78(s,1h),6.69(dt,j＝8.8,4.3hz,1h),6.54(d,j＝4.5hz,4h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ167.27,150.53,144.35,140.32,138.84,135.95,135.19,134.00,133.19,130.12,129.60,128.98,128.66,128.21,126.79,126.48,126.41,125.78,125.37,121.43,120.18,108.69,77.48,77.16,76.84.
实施例3：产物4c的制备
室温下，在25ml的圆底烧瓶中分别加入681mg(5mmol)对甲基苯甲酸1c、625mg(6mmol)的苯乙烯2a和721mg(5mmol)7-氨基喹啉3a，然后依次加入578mg(0.5mmol)四三苯基膦钯、15ml1，4-二氧六环和1010mg(10mmol)的三乙胺，在100℃下搅拌8小时。反应完全后向体系中加入15ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得4c纯品(1667mg，产率92％，淡黄色固体)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(dd,j＝4.2,1.6hz,1h),7.96(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),7.87(d,j＝7.8hz,1h),7.68(s,1h),7.57(d,j＝8.2hz,1h),7.47(dd,j＝7.3,1.2hz,1h),7.37(d,j＝7.2hz,1h),7.31–7.27(m,2h),6.77(s,1h),6.67(t,j＝6.4hz,1h),6.56–6.49(m,4h),2.55(s,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ168.33,150.41,144.47,143.04,139.14,136.24,135.90,134.36,133.73,130.32,130.13,129.60,128.92,128.37,128.21,126.35,126.01,125.74,123.87,121.27,120.07,107.04,77.46,77.14,76.83,22.30.
实施例4：产物4d的制备
室温下，在25ml的圆底烧瓶中分别加入761mg(5mmol)对甲氧基苯甲酸1d、625mg(6mmol)的苯乙烯2a和721mg(5mmol)7-氨基喹啉3a，然后依次加入578mg(0.5mmol)四三苯基膦钯、15ml1，4-二氧六环和1010mg(10mmol)的三乙胺，在100℃下搅拌8小时。反应完全后向体系中加入15ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得4d纯品(1608mg，产率85％，淡黄色固体)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(dd,j＝4.2,1.7hz,1h),7.96(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.89(d,j＝8.4hz,1h),7.56(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),7.47(dd,j＝7.4,1.4hz,1h),7.33(d,j＝2.1hz,1h),7.30–7.26(m,2h),7.09(dd,j＝8.4,2.2hz,1h),6.74(s,1h),6.67(ddd,j＝8.7,4.7,1.9hz,1h),6.57–6.50(m,4h),3.96(s,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ168.05,163.62,150.40,144.52,141.05,136.20,135.91,134.41,133.63,130.16,128.95,128.34,128.23,126.38,126.09,125.76,125.56,121.38,121.27,116.58,107.12,103.81,77.48,77.16,76.84,55.94.
实施例5：产物4e的制备
室温下，在25ml的圆底烧瓶中分别加入991mg(5mmol)对苯基苯甲酸1d、625mg(6mmol)的苯乙烯2a和721mg(5mmol)7-氨基喹啉3a，然后依次加入578mg(0.5mmol)四三苯基膦钯、15ml1，4-二氧六环和1010mg(10mmol)的三乙胺，在100℃下搅拌8小时。反应完全后向体系中加入15ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得4e纯品(1825mg，产率86％，淡黄色固体)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.86(dd,j＝4.2,1.7hz,1h),8.07–8.04(m,2h),7.97(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.78(dd,j＝7.9,1.4hz,1h),7.72(dd,j＝8.1,1.0hz,2h),7.59(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),7.54–7.50(m,3h),7.45(d,j＝7.2hz,1h),7.33–7.29(m,2h),6.88(s,1h),6.71–6.65(m,1h),6.58–6.51(m,4h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ168.10,150.49,145.82,144.48,140.81,139.42,136.25,135.95,135.12,134.33,133.64,130.23,129.14,129.00,128.58,128.51,128.27,127.69,127.28,126.43,126.16,125.81,124.47,121.36,118.54,107.58,77.48,77.16,76.84.
实施例6：产物4f的制备
室温下，在25ml的圆底烧瓶中分别加入610mg(5mmol)苯甲酸1a、832mg(6mmol)的对氯苯乙烯2b和721mg(5mmol)7-氨基喹啉3a，然后依次加入578mg(0.5mmol)四三苯基膦钯、15ml1，4-二氧六环和1010mg(10mmol)的三乙胺，在100℃下搅拌8小时。反应完全后向体系中加入15ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得4f纯品(1608mg，产率84％，淡黄色固体)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.83(dd,j＝4.2,1.7hz,1h),8.04–7.97(m,2h),7.87(d,j＝7.8hz,1h),7.69(dd,j＝13.6,7.3hz,2h),7.58(t,j＝7.5hz,1h),7.51(d,j＝7.3hz,1h),7.38–7.30(m,2h),6.71(s,1h),6.50–6.43(m,4h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ168.13,150.54,144.38,138.52,136.86,136.01,134.17,132.49,132.09,131.91,130.25,129.43,129.38,129.00,128.62,128.39,126.36,125.89,124.14,121.54,119.81,105.91,77.48,77.16,76.84.
实施例7：产物4g的制备
室温下，在25ml的圆底烧瓶中分别加入610mg(5mmol)苯甲酸1a、805mg(6mmol)的邻甲氧基苯乙烯2c和721mg(5mmol)7-氨基喹啉3a，然后依次加入578mg(0.5mmol)四三苯基膦钯、15ml1，4-二氧六环和1010mg(10mmol)的三乙胺，在100℃下搅拌8小时。反应完全后向体系中加入15ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得4g纯品(179＝mg，产率95％，无色固体)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.86(dd,j＝4.2,1.7hz,1h),7.99–7.98(m,1h),7.97–7.95(m,1h),7.92(d,j＝7.8hz,1h),7.67(td,j＝7.6,1.1hz,1h),7.55(td,j＝7.9,4.1hz,2h),7.48(dd,j＝7.3,1.4hz,1h),7.31–7.27(m,2h),6.76(s,1h),6.67(ddd,j＝8.5,7.6,1.2hz,1h),6.30(t,j＝8.2hz,2h),5.92(td,j＝7.4,0.7hz,1h),3.58(s,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ168.33,156.18,150.34,144.60,138.77,136.38,135.95,134.10,132.22,130.05,130.00,129.00,128.79,128.46,128.39,127.93,125.52,123.91,122.52,121.11,120.10,118.57,108.84,103.92,77.48,77.16,76.84,55.03.
实施例8：产物4h的制备
室温下，在25ml的圆底烧瓶中分别加入610mg(5mmol)苯甲酸1a、877mg(6mmol)的对丙基苯乙烯2d和721mg(5mmol)7-氨基喹啉3a，然后依次加入578mg(0.5mmol)四三苯基膦钯、15ml1，4-二氧六环和1010mg(10mmol)的三乙胺，在100℃下搅拌8小时。反应完全后向体系中加入15ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得4h纯品(1757mg，产率90％，淡黄色固体)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.83(dd,j＝4.2,1.7hz,1h),8.00–7.92(m,2h),7.86(d,j＝7.8hz,1h),7.66(td,j＝7.6,1.1hz,1h),7.54(dd,j＝7.8,6.9hz,2h),7.47(dd,j＝7.4,1.3hz,1h),7.30–7.26(m,2h),6.79(s,1h),6.45(d,j＝7.9hz,2h),6.32(d,j＝8.0hz,2h),2.22(t,j＝7.5hz,2h),1.42–1.32(m,2h),0.80(t,j＝7.3hz,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ168.18,150.40,144.54,140.56,138.80,135.89,135.81,134.38,132.26,130.89,130.11,129.02,128.88,128.32,128.08,126.53,125.72,123.98,121.25,119.70,107.73,77.48,77.16,76.84,37.53,24.47,13.80.