本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及用于抑制β-淀粉样蛋白生成的酰胺类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，及其制备方法和用途。
背景技术：
：阿尔茨海默病(alzheimer'sdisease，ad)，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，患者逐渐发展为严重痴呆，最后导致器官衰竭而死亡。据统计全世界阿尔茨海默病患者已超过四千万，中国已有五百万病人，预计2050年后患者的数目将是目前的四倍(journalofexperimentalmedicine，2014，46，1007-1029)。开发防治阿尔茨海默病的药物将具有重要的社会和医学意义。前体蛋白(app，amyloidprecursorprotein)是一种跨膜糖蛋白，由770个氨基酸残基组成(nature，1987，325，733-736；nature，1993，361，260-263)。β-淀粉样蛋白(aβ)是由前体蛋白经过β-分泌酶(bace1)和γ-分泌酶(γ-secretase)的蛋白水解而产生(trendsinmolecularmedicine，2001，7，264-269；science，1992，258，126-129)。β-淀粉样蛋白是分别由37-42个氨基酸构成的多肽片段(aβ37-42)，由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用，是阿尔茨海默病病人脑内老年斑周边神经元变性和死亡的原因。其中aβ42具有较强的疏水性且容易形成沉淀聚合，具有较强的神经毒性，在医学界被认为是导致阿尔茨海默病的主要原因。针对β-淀粉样蛋白假说，抑制β-淀粉样蛋白的生成将有可能治疗或延缓阿尔茨海默病。代表性的临床在研药物包括β-分泌酶抑制剂verubecestat(merck，临床三期)，γ-分泌酶抑制剂semagacestat(elililly，临床三期)，γ-分泌酶调节剂e-2012(eisai，临床一期)。鉴于市场上仍没有能够治疗阿尔茨海默病的药物，研发能有效抑制β-淀粉样蛋白生成的抗阿尔茨海默病药物具有重大意义和市场需求。技术实现要素：根据本发明的一个方面，提供了如下通式i所示的酰胺类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，n为0、1、2或3；r1和r2各自独立地为氢，取代或未取代的c1-c6烷基，取代或未取代的3至8元非芳香杂环烃基，取代或未取代的c6-c12芳基，或者取代或未取代的c4-c10芳香杂环基，其中，用于取代的取代基选自未取代或卤素取代的c1-c12烷基、未取代或卤素取代的c1-c12烷氧基、未取代或卤素取代的c6-c12芳基、卤素、硝基、氰基、未取代的或被选自c1-c12烷基中的1或2个取代的氨基甲酰基、c1-c12烷氧基甲酰基、c1-c12烷基磺酰基、未取代或被选自c1-c12烷基中的1或2个取代的氨基磺酰基、未取代或被c1-c12烷基取代的磺酰氨基、未取代或被c1-c12烷氧基取代的磺酰氨基、苯巯基、c1-c12烷硫基中的一个或多个，优选1、2、3、4或5个，所述c4-c10芳香杂环基和所述3至8元非芳香杂环烃基分别含有选自n、o和s中的一个或多个杂原子；优选地，r1和r2各自独立地为氢，取代或未取代的c1-c6烷基，取代或未取代的3至6元非芳香杂环烃基，取代或未取代的苯基或萘基，或者取代或未取代的c4-c10芳香杂环基，其中，用于取代的取代基选自未取代或卤素取代的c1-c10烷基、未取代或卤素取代的c1-c10烷氧基、未取代或卤素取代的苯基或萘基、卤素、硝基、氰基、未取代的或被选自c1-c10烷基中的1或2个取代的氨基甲酰基、c1-c10烷氧基甲酰基、c1-c10烷基磺酰基、未取代或被选自c1-c10烷基中的1或2个取代的氨基磺酰基、未取代的或被c1-c10烷基取代的磺酰氨基、未取代的或被c1-c10烷氧基取代的磺酰氨基、苯巯基、c1-c10烷硫基中的一个或多个，优选1、2、3、4或5个，所述c4-c10芳香杂环基和所述3至6元非芳香杂环烃分别含有选自n、o和s中的一个或多个杂原子；优选地，r1和r2各自独立地为氢，取代或未取代的c1-c6烷基，取代或未取代的3至6元非芳香杂环烃基，取代或未取代的苯基或萘基，或者取代或未取代的c4-c10芳香杂环基(优选c4-c9芳香杂环基)，其中，用于取代的取代基选自甲基、乙基、卤素、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、苯巯基、硝基、氰基、甲硫基、乙硫基中的1、2、3、4或5个，所述c4-c10芳香杂环基和所述3至6元非芳香杂环烃分别含有选自n、o和s中的一个或多个杂原子；优选地，r1和r2各自独立地为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，苯基取代的乙基，4-氟苯基取代的乙基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基，取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的喹啉基，取代或未取代的异喹啉基，其中，用于取代的取代基选自甲基、乙基、卤素、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、苯巯基、硝基、氰基、甲硫基、乙硫基中的1、2、3、4或5个；具体地，通式i所示的酰胺类化合物或其立体异构体选自如下化合物：根据本发明的另一方面，提供了通式i所示化合物或其立体异构体的制备方法，该方法包括：步骤一在搅拌中0℃冷却将二碳酸二叔丁酯缓慢加入到化合物1与氢氧化钠在叔丁醇/水的混合体系中，温度随后缓慢升到室温，tlc监测反应结束后，减压旋蒸除去有机溶剂，得到水相粗产物，用石油醚洗涤后调ph＝6，乙酸乙酯萃取、合并萃取液、无水硫酸钠干燥萃取液，减压旋蒸除去溶剂，得到白色固体2；步骤二化合物2、化合物3和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶在二氯甲烷中室温搅拌反应，反应结束后，向反应体系中加入浓盐酸搅拌30-60分钟后，用1n氢氧化钠调体系ph＝6-7，分离有机相，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相、无水硫酸钠干燥有机相，减压旋蒸除去溶剂得到粗产物，柱层析分离得化合物4；步骤三化合物4、化合物5和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶在二氯甲烷/n,n-二甲基甲酰胺中于氮气保护下室温搅拌反应。反应结束后，反应体系用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调体系ph＝7-8，分离有机相和水相，用二氯甲烷对水相进行萃取，合并有机萃取相，无水硫酸钠干燥有机萃取相，减压旋蒸除去溶剂得到粗产物，经柱层析分离后得化合物i，其中，n，r1和r2的定义如上所述。在本发明中，所述c6-c12芳基包括但不限于苯基、萘基和1,2,3,4-四氢萘基等；所述c4-c10芳香杂环基是指在环上具有4-10个碳原子且包含选自n、o或s中的一个或多个杂原子的芳香杂环体系，包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基等；所述3至8元非芳香杂环是指不含有碳碳双键且包含选自n、o或s中的一个或多个杂原子的环烃环，其实例包括但不限于四氢呋喃、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、四氢吡咯、六氢吡啶或吗啉等；所述c1-c12烷基是指具有1至12个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等；所述c1-c12烷氧基是指-o-(c1-c12烷基)，其中c1-c12烷基的定义如上所述，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；卤素是指氟、氯、溴、碘，优选氟和氯。根据本发明的另一方面，提供了所述通式i所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐用于制备抑制β-淀粉样蛋白生成的药物的用途。根据本发明的另一方面，提供了所述通式i所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐用于制备aβ42抑制剂的用途。根据本发明的另一方面，提供了所述通式i所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐用于制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物的用途。根据本发明的另一方面，提供了所述通式i所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为aβ42抑制剂用于制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物的用途。有益效果根据本发明的化合物能够抑制β-淀粉样蛋白的生成，特别是具有明显的抑制aβ42的作用，其中部分化合物对细胞产生aβ42的抑制率甚至达100％，能达到与现有的e-2012相当的抑制率，因此可以发展为用于治疗或延缓阿尔茨海默病的药物。具体实施方式制备实施例1化合物6a的制备(s)-1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)-n-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(6a)步骤一向100ml的圆底烧瓶分别加入l-脯氨酸1a(3.0g，26.06mmol)，氢氧化钠(1.2g，28.66mmol)和叔丁醇/水(20ml/20ml)。在搅拌中0℃冷却下将二碳酸二叔丁酯(6.3g，28.66mmol)缓慢加入到反应体系，温度随后缓慢升到室温。用tlc检测反应结束后，减压旋蒸除去叔丁醇得到水相粗产物，用石油醚洗三次(3x30ml)，之后用1n盐酸调ph＝6，再用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。合并乙酸乙酯萃取液用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到白色固体2a(5.49g，98％产率)。步骤二向100ml的圆底烧瓶分别加入化合物2a(415.8mg，1.93mmol)、苯胺3a(150.0mg，1.61mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(370.6mg，1.93mmol)、4-二甲氨基吡啶(39.4mg，0.32mmol)和二氯甲烷(30ml)后置于室温搅拌反应。用tlc检测反应结束后，向反应体系加入5ml的浓盐酸搅拌30分钟。随后将反应体系转移到分液漏斗里，用1n氢氧化钠调体系ph＝6-7。分离有机相和水相后，水相用二氯甲烷萃取三次(3x30ml)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂得到粗产物，以二氯甲烷/甲醇(10/1)为洗脱剂柱层析分离，得产物4a(293.9mg，96％产率)。步骤三向25ml的圆底烧瓶分别加入化合物4a(60.0mg，0.32mmol)、化合物5(80.6mg，0.35mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(90.8mg，0.47mmol)、4-二甲氨基吡啶(7.7mg，0.063mmol)和二氯甲烷/n,n-二甲基甲酰胺(5ml/1ml)，在氮气保护下室温搅拌反应。用tlc检测反应结束后，反应体系用二氯甲烷稀释转移到分液漏斗，用饱和碳酸氢钠溶液调体系ph＝7-8。分离有机相和水相，水相用二氯甲烷萃取三次(3x30ml)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂得到粗产物，减压旋蒸除去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(10/1)为洗脱剂柱层析分离，得产物6a(121.1mg，95％产率)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝9.45(s，1h)，7.73(s，1h)，7.56(d，j＝8.1hz，2h)，7.31–7.23(m，3h)，7.18(d，j＝8.1hz，1h)，7.10–7.05(m，1h)，6.94(s，1h)，4.96(q，j＝5.1hz，1h)，3.89(s，3h)，3.64–3.59(m，2h)，2.65–2.60(m，1h)，2.30(s，3h)，2.17–2.08(m，2h)，1.96–1.90(m，1h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝170.4，168.7，152.3，138.3，136.9，135.9，128.9，128.4，124.8，124.1，119.8，116.3，111.7，61.0，56.2，50.7，26.8，25.5，13.6。制备实施例2化合物6b的制备(s)-n-(4-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(6b)除了在步骤二中将化合物替换为之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物6b(75％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝9.63(s，1h)，7.74(s，1h)，7.48(d，j＝6.9hz，2h)，7.30(t，j＝8.1hz，2h)，7.24–7.19(m，4h)，6.95(s，1h)，4.96(q，j＝5.4hz，1h)，3.90(s，3h)，3.69–3.56(m，2h)，2.59(s，1h)，2.30(s，3h)，2.20–2.03(m，2h)，1.97–1.91(m，1h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝170.4，168.9，152.3，138.3，136.9，135.7，128.8，128.5，124.8，120.9，119.9，116.3，111.7，61.0，56.2，50.9，27.2，25.5，13.7。制备实施例3化合物6c的制备(s)-1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)-n-(对-甲苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(6c)除了在步骤二中将化合物替换为之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物6c(88％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝9.42(s，1h)，7.73(s，1h)，7.45(d，j＝8.7hz，2h)，7.29(d，j＝8.1hz，1h)，7.24(s，1h)，7.18(d，j＝7.8hz，1h)，7.06(d，j＝8.1hz，2h)，6.94(s，1h)，4.94(t，j＝7.8hz，1h)，3.89(s，3h)，3.68–3.59(m，2h)，2.55(s，1h)，2.29(s，6h)，2.16–2.13(m，2h)，1.94–1.90(m，1h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝170.1，168.8，152.2，138.2，136.9，136.0，135.7，133.6，129.3，128.3，124.7，119.9，119.8，116.3，111.7，60.9，56.1.50.7，27.2，25.5，20.8，13.6。制备实施例4化合物6d的制备(s)-3-甲氧基-4-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(6d)除了在步骤二中将化合物替换为之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物6d(70％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝9.26(s，1h)，8.47(d，j＝8.4hz，1h)，7.75(s，1h)，7.66(d，j＝8.4hz，1h)，7.52(s，1h)，7.34–7.23(m，3h)，6.97(s，1h)，4.97(m，1h)，3.91–3.89(m，9h)，3.74–3.63(m，2h)，2.50–2.44(m，1h)，2.30–2.11(m，5h)，1.99–1.93(m，1h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝169.7，169.5，152.2，147.7，138.1，136.8，35.9，132.0，128.2，125.1，124.6，123.1，119.8，118.7，116.3，111.8，110.8，61.2，56.1，53.5，52.0，50.6，28.0，25.5，13.6。制备实施例5化合物6e的制备(s)-4-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-酰胺基)苯甲酸甲酯(6e)除了在步骤二中将化合物替换为之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物6e(87％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝9.85(s，1h)，7.92(d，j＝7.2hz，2h)，7.75(s，1h)，7.61(d，j＝8.7hz，2h)，7.31(d，j＝7.8hz，1h)，7.27–7.19(m，2h)，6.95(s，1h)，4.98(q，j＝5.1hz，1h)，3.91–3.89(m，6h)，3.67–3.61(m，2h)，2.60(s，1h)，2.30(s，3h)，2.18–2.13(m，3h)，1.98–1.92(m，1h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝170.3，169.4，166.6，152.1，142.7，137.9，136.8，136.0，130.4，128.1，124.9，124.7，119.9，118.8，116.4，111.7，61.2，56.1，53.5，51.9，50.8，28.7，25.4，13.5。制备实施例6化合物6f的制备(s)-1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)-n-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(6f)除了在步骤二中将化合物替换为之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物6f(89％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝10.19(s，1h)，7.77(s，1h)，7.34(d，j＝8.1hz，1h)，7.29–7.19(m，4h)，6.98(s，1h)，4.91(q，j＝5.1hz，1h)，3.93(s，3h)，3.77–3.72(m，1h)，3.69–3.63(m，1h)，2.38–2.31(m，4h)，2.26–2.15(m，2h)，1.99–1.93(m，1h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝169.9，169.8，152.3，138.2，136.9，135.8，134.3，134.2，128.5，124.9，119.9，116.4，111.6，104.0，103.6，61.2，56.1，50.9，28.5，25.4，13.6。制备实施例7化合物6g的制备(s)-1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)-n-(萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(6g)除了在步骤二中将化合物替换为之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物6g(92％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝9.85(s，1h)，8.16–8.11(m，2h)，7.83(d，j＝7.8hz，1h)，7.72(s，1h)，7.65(d，j＝8.4hz，1h)，7.51–7.43(m，3h)，7.29–7.24(m，2h)，7.17(d，j＝8.1hz，1h)，6.93(s，1h)，5.16–5.12(m，1h)，3.86(m，3h)，3.61–3.65(m，2h)，2.72–2.68(m，1h)，2.29(s，3h)，2.19–2.10(m，2h)，1.97–1.92(m，1h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝170.6，169.3，152.3，138.2，136.9，136.0，134.1，133.1，128.6，128.3，126.4，125.9，125.7，124.8，121.1，119.7，116.3，111.6，60.9，56.1，50.6，26.9，25.5，13.7。制备实施例8化合物6h的制备(s)-1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)-n-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(6h)除了在步骤二中将化合物替换为之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物6h(88％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝9.30(s，1h)，7.73(s，1h)，7.47(d，j＝8.7hz，2h)，7.30(d，j＝8.1hz，1h)，7.24–7.17(m，2h)，6.94(s，1h)，6.80(d，j＝9.0hz，2h)，4,96–4.92(m，1h)，3.89(m，3h)，3.77(s，1h)，3.68–3.57(m，2h)，2.62–2.56(m，1h)，2.29(s，3h)，2.21–2.13(m，3h)，1.95–1.89(m，1h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝170.3，168.5，156.2，152.3，138.3，136.9，136.0，131.4，128.4，124.8，121.4，119.9，116.3，114.1，111.7，60.9，56.2，55.5，50.7，27.1，25.5，13.6。制备实施例9化合物6i的制备(s)-n-((s)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(6i)除了在步骤二中将化合物替换为之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物6i(86％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝7.74(s，1h)，7.34–7.28(m，4h)，7.18(d，j＝7.8hz，1h)，7.04–6.99(m，2h)，6.94(s，1h)，5.09–5.05(m，1h)，4.73–4.69(m，1h)，3.90(m，3h)，3.66–3.53(m，2h)，2.44–2.39(m，1h)，2.30(s，3h)，2.11–2.06(m，2h)，1.87–1.83(m，1h)，1.49–1.43(m，3h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝170.0，169.9，163.7，160.3，152.3，139.3，138.1，136.9，136.2，127.8，127.7，124.8，119.8，116.3，115.6，115.3，111.6，60.2，56.1，50.7，48.6，27.4，25.5，22.2，13.6。制备实施例10化合物6j的制备(s)-n-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(6j)除了在步骤二中将化合物替换为之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物6j(79％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝9.62(d，j＝6.3hz，1h)，7.74(s，1h)，7.49(q，j＝4.2hz，2h)，7.30(d，j＝7.8hz，1h)，7.25–7.20(m，2h)，6.95–6.89(m，3h)，4.98–4.93(m，1h)，3.90(m，3h)，3.71–3.60(m，2h)，2.56–2.51(m，1h)，2.30(s，3h)，2.22–2.13(m，2h)，1.97–1.91(m，1h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝170.1，169.0，160.8，157.5，152.3，138.3，136.9，135.9，134.3，128.4，124.8，121.4，121.3，119.9，116.3，115.5，115.2，111.7，60.0，56.2，50.8，27.5，25.5，13.6。制备实施例11化合物6k的制备(s)-1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)-n-甲基-n-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(6k)除了在步骤二中将化合物替换为之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物6k(77％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝7.73(s，1h)，7.47(d，j＝4.2hz，4h)，7.40–7.38(m，1h)，7.30–7.27(m，1h)，7.25–7.23(m，2h)，6.94(s，1h)，4.57(t，j＝4.2hz，1h)，3.88(s，3h)，3.79–3.70(m，1h)，3.56–3.49(m，1h)，3.33(s，1h)，2.30(s，3h)，2.13–2.02(m，1h)，1.99–1.95(m，2h)，1.78–1.72(m，1h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝172.0，168.0，152.1，143.4，138.1，136.9，136.6，129.9，128.1，128.0，127.8，124.5，119.9，116.3，111.9，57.7，56.1，50.5，37.7，29.7，25.6，13.7。制备实施例12化合物6l的制备(s)-2-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-酰胺基)苯甲酸甲酯(6l)除了在步骤二中将化合物替换为之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物6l(72％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝11.64(s，1h)，8.78(d，j＝8.4hz,1h)，8.04–7.98(m，2h)，7.58–7.48(m，3h)，7.36(d，j＝7.8hz，1h)，7.12–7.09(m，1h)，6.964(s，1h)，4.87(t，j＝4.2hz，1h)，3.93(s，3h)，3.90(s，3h)，3.70–3.65(m，1h)，2.47–2.38(m，1h)，2.33–2.21(m，5h)，2.14–2.04(m，1h)，2.00–1.93(m，1h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝170.7，169.8，168.8，152.1，141.2，136.9，136.7，134.7，130.8，127.7，124.6，122.8，120.6，120.4，116.7，115.2，112.4，62.6，56.2，52.3，50.7，30.0，25.5，13.0。制备实施例13化合物6m的制备(s)-1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)-n-(2-(苯巯基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(6m)除了在步骤二中将化合物替换为之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物6m(75％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝9.23(s，1h)，8.50(d，j＝8.4hz,1h)，7.76(s，1h)，7.56–7.46(m,2h)，7.23–6.96(m，10h)，4.82(t，j＝5.7hz，1h)，3.87(s，3h)，3.48(s，2h)，2.31(s，3h)，2.14–2.09(m，2h)，1.83–1.81(m，2h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝169.9，169.5，152.2，139.7，138.2，136.9，136.4，135.8，131.0，129.3，128.3，127.0，126.2，124.9，124.5，121.1，120.4，120.0，116.3，112.0，61.5，56.2，50.6，28.6，25.3，13.7。制备实施例14化合物6n的制备(s)-1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)-n-(五氟苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(6n)除了在步骤二中将化合物替换为之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物6n(65％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝9.65(s，1h)，8.23(s，1h)，7.33(d，j＝8.1hz，1h)，7.21(s，1h)，7.12(d，j＝7.8hz，1h)，6.99(s，1h)，5.11–5.07(m，1h)，3.88(s，3h)，3.67–3.59(m，2h)，2.59–2.53(m，1h)，2.35(s，3h)，2.29–2.12(m，2h)，2.00–1.94(m，1h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝170.0，152.3，144.5，141.3，139.5，136.9，136.6，136.3，127.5，125.0，119.7，116.9，112.3，112.1，111.5，60.1，56.2，50.6，27.4，25.5，12.7。制备实施例15化合物6o的制备(2s)-1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)-n-(1-苯基乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(6o)除了在步骤二中将化合物替换为之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物6o(85％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝7.73(s，1h)，7.34–7.27(m，6h)，7.23(s，1h)，7.19–7.17(m，1h)，6.95(s，1h)，5.13–5.08(m，1h)，4,74–4.70(m，1h)，3.89(s，3h)，3.67–3.61(m，1h)，3.56–3.52(m，1h)，2.41–2.38(m，1h)，2.30(s，3h)，2.17–2.04(m，2h)，1.87–1.83(m，1h)，1.49(d，j＝6.9hz，3h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝170.0，169.8，152.3，143.4，138.2，136.9，136.3，128.7，128.2，127.2，126.1，124.7，119.9，116.3，111.6，60.2，56.1，50.7，49.2，27.5，25.6，22.2，13.7。制备实施例16化合物6p的制备(s)-1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)-n-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(6p)除了在步骤二中将化合物替换为之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物6p(79％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝10.51(s，1h)，8.00(d，j＝9.0hz，2h)，7.79(s，1h)，7.63(d，j＝9.0hz，2h)，7.35(d，j＝8.1hz，1h)，7.29(d，j＝3.0hz，2h)，6.99(s，1h)，5.04–4.99(m，1h)，3.93(s，3h)，3.81–3.70(m，1h)，3.69–3.67(m，1h)，2.46–2.31(m，1h)，2.27–2.17(m，5h)，2.05–1.96(m，1h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝170.3，169.9，152.2，144.4，143.0，138.1，136.9，135.6，128.5，124.9，124.6，120.0，119.0，116.4，111.6，61.4，56.2，51.0，28.4，25.5，13.6。制备实施例17化合物6q的制备(s)-1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)-n-(喹啉-8-基)吡咯烷-2-甲酰胺(6q)除了在步骤二中将化合物替换为之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物6q(80％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝10.61(s，1h)，8.78(s，2h)，8.13(d，j＝8.1hz，1h)，7.78(s，1h)，7.55–7.32(m，6h)，6.99(s，1h)，5.08–5.03(m，1h)，3.89(s，3h)，3.69–3.66(m，1h)，2.44–2.38(m，2h)，2.32(s，1h)，2.21–2.12(m，2h)，2.02–1.96(m，1h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝169.8，169.7，152.2，148.3，138.6，138.1，136.9，136.4，136.3，134.1，128.2，127.9，127.3，124.6，121.9，121.7，120.1，116.5，116.4，112.0，61.7，56.2，50.7，29.4，25.6，13.7。制备实施例18化合物6r的制备(s)-1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)-n-(3-硝基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(6r)除了在步骤二中将化合物替换为之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物6r(78％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝10.32(s，1h)，8.40(s，1h)，7.79(s，1h)，7.75–7.69(m，2h)，7.36(d，j＝8.1hz，2h)，7.30–7.21(m，2h)，6.98(s，1h)，5.04–4.99(m，1h)，3.95(s，3h)，3.81–3.71(m，1h)，3.69–3.65(m，1h)，2.39–2.31(m，5h)，2.28–2.18(m，1h)，2.02–1.96(m，1h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝170.3，169.8，152.4，148.2，139.6，138.1，136.9，135.9，129.3，128.4，124.9，124.8，119.8，118.1，116.4，114.1，111.6，61.3，56.3，51.0，28.9，25.4，13.6。制备实施例19化合物6s的制备(s)-1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)-n-(2-(甲硫基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(6s)除了在步骤二中将化合物替换为之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物6s(66％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝9.34(s，1h)，8.34(d，j＝8.1hz，1h)，7.78(s，1h)，7.47(d，j＝7.8hz，1h)，7.35–7.28(m，4h)，7.08(t，j＝7.8hz，1h)，6.97(s，1h)，4.96(q，j＝5.7hz，1h)，3.90(s，3h)，3.78–74(m，1h)，3.66–3.62(m，1h)，2.46–2.42(m，1h)，2.33–2.26(m，7h)，2.16–2.10(m，1h)，1.96–1.954(m，1h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝170.1，169.5，152.2，138.1，136.8，136.0，132.9，128.9，128.3，125.9，124.7，120.9，116.4，111.9，61.4，56.2，50.7，28.6，25.6，18.9，13.6。制备实施例20化合物6t的制备(s)-1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)-n-(2-硝基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(6t)除了在步骤二中将化合物替换为之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物6t(65％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝11.12(s，1h)，8.87(d，j＝8.7hz，1h)，8.24(d，j＝7.8hz，1h)，7.76(s，1h)，7.71–7.65(m，1h)，7.44(s，1h)，7.39–7.32(m，2h)，7.24–7.19(m，1h)，6.97(s，1h)，4.92(t，j＝6.6hz，1h)，3.94(s，3h)，3.89–3.83(m，1h)，3.74–3.67(m，1h)，2.48–2.42(m，1h)，2.34–2.25(s，4h)，2.15–2.06(m，1h)，2.03–1.97(m，1h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝170.8，152.2，138.2，136.9，136.5，136.2，135.5，134.7，128.5，125.8，124.7，123.6，122.2，120.2，116.3，112.1，62.5，56.2，50.9，29.7，25.6，13.7。制备实施例21化合物6u的制备(s)-3-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-酰胺基)苯甲酸甲酯(6u)除了在步骤二中将化合物替换为之外，以与制备实施例1类似的方式制备化合物6u(80％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝9.97(s，1h)，8.17(s，1h)，7.78–7.73(m，2h)，7.66(d，j＝4.8hz，1h)，7.32(d，j＝8.1hz，2h)，7.24(d，j＝8.1hz，2h)，6.97(s，1h)，4.97(t，j＝4.8hz，1h)，3.91(s，3h)，3.88(s，3h)，3.75–3.69(m，1h)，3.66–3.60(m，1h)，2.44–2.42(m，1h)，2.30(s，3h)，2.26–2.14(m，2h)，2.94–1.90(m，1h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝169.7，166.8，152.2，138.6，138.0，136.9，136.1，130.5，128.8，128.2，124.8，124.7，123.9，120.5，119.8，116.4，111.6，61.1，56.2，53.5，52.1，50.8，28.4，25.4，13.6。实验实施例除非特别说明，以下采用的方法和装置为本领域常规的方法和装置。化合物抑制小鼠神经瘤母细胞产生aβ42的生物活性筛选方法：n2a-app695swe是稳转瑞典突变型基因app695的小鼠神经瘤母细胞(北京师范大学赠品)。以3.5×105个细胞/孔的密度，将n2a-app695swe细胞接种于12孔细胞培养板中进行培养，此时应采用n2a-app695swe细胞无血清或低血清培养基进行培养。利用光学显微镜观察细胞形态及生长状况，待细胞在孔中长满后，向每孔细胞中添加等体积的溶剂对照dmso、阳性对照e-2012(依照wo2005115990的方法制备获得)或筛选化合物(浓度为1.0μm)，于37℃细胞培养箱中处理24小时。筛选化合物处理24小时后，观察每孔中的细胞形态及生长状况，取1.5ml离心管，置于冰上冷却，然后向其中加入4μl蛋白酶抑制剂(50×)，之后于孔中取出200μl培养基上清，加入此1.5ml离心管中，混匀，并置于冰上。将培养基上清，于4℃，2000rpm离心5min，然后取150μl上清于一新的1.5ml离心管中，并置于冰上。取50μl培养基上清，利用humanaβ42elisakit对细胞分泌至培养基上清中的aβ42含量进行检测，并参照溶剂对照组对筛选化合物抑制aβ42生成的效果进行评估。表1：化合物对细胞产生aβ42的抑制率化合物编号1μm浓度的化合物对细胞产生aβ42的抑制率(％)6b1006f1006g856i1006j506m1006n106r40e-2012(阳性对照)100dmso(溶剂对照)0当前第1页12