本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种制备多取代噁唑类化合物的方法。
背景技术：
噁唑是自然界中一种重要的五元杂环。其中，2,4,5-三取代噁唑广泛存在于天然产物、药物等各种生物活性化合物中，比如非甾族抗炎药奥莎普秦、肽生物碱a和抗糖尿病药物ad-5061，同时也可以作为合成维生素b6的中间体[selectedpapers:(a)todd,p.a.；brogden,r.n.drugs,1986,32,291-312；(b)nagatsu,a.；kajitani,h.；sakakibara,j.tetrahedronlett.1995,36,4097-4100；(c)momose,y.；maekawa,t.；odaka,h.；ikeda,h.；sohda,t.j.med.chem.2002,45,1518-1534]。因此多取代噁唑的新合成方法具有实际应用价值，受到相关领域科研工作者的高度关注。
目前合成噁唑类化合物的方法包括robinson-gabriel合成、fischer噁唑合成等方法[turchi,i.j.ind.eng.chem.prod.res.dev.1981,20,32-75]。其中robinson-gabriel合成法是最有效但也是最具挑战的合成噁唑类化合物的方法之一。robinson-gabriel合成法利用2-酰胺酮为原料，利用浓硫酸做脱水剂，反应条件非常苛刻，不适用于合成对酸敏感的化合物。maeda等人利用pocl3做脱水剂，使得反应在温和的条件下进行[maeda,i.；takehara,m.；togo,k.；asai,s.；yoshida,r.；bull.chem.soc.japan.1974,44,1435-1437]。但是反应产生大量含磷废水，不利于工业化生产。因此选用合适的脱水剂进行环合反应是一个亟待解决的问题。
专利申请gb1195854公开了一种采用光气作为脱水剂、三乙胺作为缚酸剂、氯仿作为反应溶剂进行环合的方法，该反应避免了含磷废水的产生，不过收率较低。
专利申请cn105985297a公开一种利用固体光气作为脱水剂、三乙胺作为缚酸剂、氯化亚铜作为催化剂进行环合的方法。但是反应收率不高，副产物含量较高。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种制备多取代噁唑类化合物的方法，该方法旨在解决利用光气做脱水剂合成噁唑化合物收率不高的问题，同时有效抑制副产物n,n-二乙基甲酰氯的生成。
本发明提供的制备多取代噁唑类化合物的方法，包括如下步骤：
在缚酸剂存在条件下，向式ⅱ所示化合物的溶液中加入光气或双光气或三光气溶液，加完后再加入助剂进行反应，得到所述的多取代噁唑类化合物；
所述的多取代噁唑类化合物的结构如式(i)所示：
式(i)～(ii)中，r1、r2和r3独立地选自c1-c6的烷基中的任意一种；
所述助剂为有机酸。
所述光气或双光气或三光气溶液的加入方式优选为注射的方式，这样便于控制加入速度。
作为优选，式(i)～(ii)中，r1、r2和r3独立地选自甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、己基中的任意一种。
本发明利用光气、有机碱和有机溶剂的脱水体系，首次在碱性环境中加入含质子的有机酸作为助剂，提高反应收率，下式给出具体的反应机理：
所述光气摩尔用量为式ⅱ化合物的1.0-2.1倍，或双光气摩尔用量为式ⅱ化合物的0.5-1.05倍，或三光气摩尔用量为式ⅱ化合物的0.33-0.7倍。
所述缚酸剂为n-乙基哌啶、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、四甲基胍、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-n,n-二甲氨基吡啶或4-甲基咪唑，特别地优选n-乙基哌啶。
所述缚酸剂的摩尔用量为光气用量的1.0～4当量，或为双光气摩尔用量的0.5～2当量，或为三光气摩尔用量的0.33～1.33当量。
所述助剂为甲酸、冰醋酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、苯甲酸、苯乙酸等有机酸，特别地优选冰醋酸。
所述助剂的用量为式ⅱ化合物用量的0.005～0.25倍。
所述温度控制过程包括，注射光气或双光气或三光气的有机溶液的过程中，温度为-50℃～10℃，优选温度0℃；注射光气或双光气或三光气的有机溶液完毕，反应温度为-50℃～10℃，优选温度5℃。
环合反应所用溶剂选自正己烷、正辛烷、环己烷、石油醚、环己酮、丙酮、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、氯苯、2-甲基四氢呋喃或者这些溶剂的混合溶剂，优选三氯甲烷、1,1,2-三氯乙烷、氯苯、二氯甲烷或者这些溶剂的混合溶剂。
其中，溶解式ii化合物的溶剂和光气或双光气或三光气的溶剂可以相同，也可以不同，优选为相同的溶剂。
所述环合反应开始前，式ⅱ的浓度为0.15g/ml～1.6g/ml，优选0.75g/ml～1.5g/ml。
所述环合反应开始前，光气或双光气或三光气浓度为0.05g/ml～2g/ml，优选0.2g/ml～1g/ml。
光气或双光气或三光气的注射时间为0.5h～3h，优选0.5h。
光气或双光气或三光气注射完毕，继续反应时间为0.1h～3h，优选0.1h。
所述环合反应过程中，反应装置为密封的反应装置。
本发明提供的合成式i所示多取代噁唑类化合物的方法，为一步合成法，该方法具有以下特点：(1)反应产物噁唑的收率非常高，同时副产物n,n-二乙基甲酰氯的含量非常低；(2)反应产生的废水容易处理，便于工业化生产；(3)脱水剂(光气或双光气或三光气)廉价，生产成本低。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1
4-甲基-5-乙氧基噁唑羧酸乙酯的制备
在反应瓶中，加入15.10gn-乙氧草酰丙氨酸乙酯(0.07mol)和25.00mln-乙基哌啶(0.18mol)，用20ml三氯甲烷溶解后，0℃及搅拌条件下注射光气溶液(7.91g，0.08mol，溶解于20ml三氯甲烷)，20min滴加完毕。然后升温至5℃，反应0.5h。反应结束后，气相色谱检测发现产品的内标收率为94.2％(正十二烷为内标)，同时生成3.1％的n,n-二乙基甲酰氯(面积归一法)。
实施例2
4-甲基-5-乙氧基噁唑羧酸乙酯的制备
在反应瓶中，加入15.41gn-乙氧草酰丙氨酸乙酯(0.07mol)和25.00mln-乙基哌啶(0.18mol)，用20ml三氯甲烷溶解后，0℃及搅拌条件下注射光气溶液(9.48g，0.10mol，溶解于20ml三氯甲烷)，20min滴加完毕。然后升温至5℃，反应0.5h。反应结束后，气相色谱检测发现产品的内标收率为94.9％(正十二烷为内标)，同时生成5.4％的n,n-二乙基甲酰氯(面积归一法)。
实施例3
4-甲基-5-乙氧基噁唑羧酸乙酯的制备
在反应瓶中，加入15.41gn-乙氧草酰丙氨酸乙酯(0.07mol)和25.00mln-乙基哌啶(0.18mol)，用20ml三氯甲烷溶解后，5℃及搅拌条件下注射光气溶液(7.91g，0.08mol，溶解于20ml三氯甲烷)，20min滴加完毕。继续反应0.5h。反应结束后，气相色谱检测发现产品的内标收率为88.10％(正十二烷为内标)，同时生成12.23％的n,n-二乙基甲酰氯(面积归一法)。
实施例4
4-甲基-5-乙氧基噁唑羧酸乙酯的制备
在反应瓶中，加入15.41gn-乙氧草酰丙氨酸乙酯(0.07mol)和25.00mln-乙基哌啶(0.18mol)，用20ml三氯甲烷溶解后，0℃及搅拌条件下注射光气溶液(7.91g，0.08mol，溶解于20ml三氯甲烷)，20min滴加完毕。然后升温至5℃，加入冰醋酸(0.11ml，0.002mol)，反应0.5h。反应结束后，气相色谱检测发现产品的内标收率为99.4％(正十二烷为内标)，同时生成0.8％的n,n-二乙基甲酰氯(面积归一法)。将所得反应液用60ml水洗三次，水相用40ml三氯甲烷反萃两次，合并有机相。收集十批处理后反应液。所得反应液进行减压精馏，得到合格产品136.5g，收率96.58％。
实施例5
4-甲基-5-乙氧基噁唑羧酸乙酯的制备
在反应瓶中，加入15.41gn-乙氧草酰丙氨酸乙酯(0.07mol)和18.05g三乙胺(0.18mol)，用20ml三氯甲烷溶解后，0℃及搅拌条件下注射三光气溶液(7.91g，0.08mol，溶解于20ml三氯甲烷)，0.5h滴加完毕。然后升温至5℃，加入冰醋酸(0.11ml，0.002mol)，反应0.5h。反应结束后，气相色谱检测发现产品的内标收率为98.4％(正十二烷为内标)，同时生成1.8％的n,n-二乙基甲酰氯(面积归一法)。
实施例6
4-甲基-5-正丁氧基噁唑羧酸丁酯的制备
在反应瓶中，加入19.00gn-丁氧草酰丙氨酸丁酯(0.07mol)和27.30mln-乙基哌啶(0.20mol)，用20ml三氯甲烷溶解后，0℃及搅拌条件下注射光气溶液(9.89g，0.10mol，溶解于20ml三氯甲烷)，0.5h注射完毕。然后升温至5℃，加入冰醋酸(0.11ml，0.002mol)，反应0.5h。反应结束后，气相色谱检测发现产品的内标收率为98.9％(正十二烷为内标)，同时生成0.6％的n,n-二乙基甲酰氯(面积归一法)。
实施例7
4-甲基-5-正丁氧基噁唑羧酸丁酯的制备
在反应瓶中，加入19.00gn-丁氧草酰丙氨酸丁酯(0.07mol)和27.30mln-乙基哌啶(0.20mol)，用20ml三氯甲烷溶解后，0℃及搅拌条件下注射光气溶液(9.89g，0.10mol，溶解于20ml三氯甲烷)，1h注射完毕。然后升温至5℃，加入三氟乙酸(0.14ml，0.002mol)，反应0.5h。反应结束后，气相色谱检测发现产品的内标收率为96.1％(正十二烷为内标)，同时生成3.6％的n,n-二乙基甲酰氯(面积归一法)。
实施例8
4-甲基-5-甲氧基-2-噁唑羧酸甲酯的制备
在反应瓶中，加入13.24gn-甲氧草酰丙氨酸甲酯(0.07mol)和27.30mln-乙基哌啶(0.20mol)，用20ml三氯甲烷溶解后，0℃及搅拌条件下注射光气溶液(9.89g，0.10mol，溶解于20ml三氯甲烷)，20min注射完毕。然后升温至5℃，加入0.11ml冰醋酸(0.11ml，0.002mol)，反应0.5h。反应结束后，气相色谱检测发现产品的内标收率为98.6％(正十二烷为内标)，同时生成0.9％的n,n-二乙基甲酰氯(面积归一法)。
实施例9
4-甲基-5-甲氧基-2-噁唑羧酸甲酯的制备
在反应瓶中，加入13.24gn-甲氧草酰丙氨酸甲酯(0.07mol)和22.64g三乙胺(0.20mol)，用20ml三氯甲烷溶解后，0℃及搅拌条件下注射三光气溶液(9.89g，0.10mol，溶解于20ml三氯甲烷)，20min注射完毕。然后升温至5℃，加入0.11ml冰醋酸(0.11ml，0.002mol)，反应0.5h。反应结束后，气相色谱检测发现产品的内标收率为97.2％(正十二烷为内标)，同时生成2.3％的n,n-二乙基甲酰氯(面积归一法)。