本发明涉及药物化学领域，具体取代二苯并[b，e]硫（氧）杂七环-11（6h）-酮类化合物及其制备方法。
背景技术：
取代二苯并[b，e]硫(氧）杂七环-11（6h）-酮类化合物是吡喃酮及吡啶酮衍生物重要中间体，如7，8-二氟二苯并[b，e]硫（氧）杂七环-11（6h）-酮是抗流感新药巴洛沙韦的重要中间体。其已知的环合方法为采用多聚磷酸（ppa）、五氧化二磷加磷酸或伊顿试剂催化。jp20180481提到以多聚磷酸催化关环；j.org.chem.，1973，38，4071文献中提到以伊顿试剂进行环合。这些文献中提到的方法中，多聚磷酸较粘稠，低温下需要预热改善流动性才能使用，用量较大不可回收，因此会产生大量的磷酸废液，是采用五氧化二磷废酸量的50倍以上；伊顿试剂成本高昂，废酸量是五氧化二磷的20倍以上，环境污染大。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种安全可靠，成本低，重现性好，三废少、高收率的、高纯度的、简便的取代二苯并[b，e]硫（氧）杂七环-11（6h）-酮类化合物的简易制备方法。本发明开创性的以五氧化二磷为催化剂，替代ppa或伊顿试剂为环合剂，废酸量大为降低，成本低，经济效益更好。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
通式(i)所示取代二苯并[b，e]硫（氧）杂七环-11（6h）-酮类化合物，
式（i）
其中，r0为氢原子或氟原子；
r1为氢原子或氟原子；
r2为氢原子或氟原子；
r3为氢原子或氟原子；
r4为硫原子或氧原子。
上述的取代二苯并[b，e]硫（氧）杂七环-11（6h）-酮类化合物的制备方法，反应路线如下：
其中，r0为氢原子或氟原子；
r1为氢原子或氟原子；
r2为氢原子或氟原子；
r3为氢原子或氟原子；
r4为硫原子或氧原子。
上述的取代二苯并[b，e]硫（氧）杂七环-11（6h）-酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：
以五氧化二磷为环合催化剂，催化取代[(苯硫（氧）基)甲基]苯甲酸制备取代二苯并[b，e]硫（氧）杂七环-11（6h）-酮类化合物。
上述的取代二苯并[b，e]硫（氧）杂七环-11（6h）-酮类化合物的制备方法中，所述五氧化二磷的用量与取代[(苯硫（氧）基)甲基]苯甲酸摩尔比为1：1-5.0。
上述的取代二苯并[b，e]硫（氧）杂七环-11（6h）-酮类化合物的制备方法中，所述催化反应的溶剂为甲苯类或氯代苯类溶剂。优选的，所述溶剂为甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯中的一种或多种。
上述的取代二苯并[b，e]硫（氧）杂七环-11（6h）-酮类化合物的制备方法中，反应中需将取代[(苯硫（氧）基)甲基]苯甲酸与溶剂一起置于反应器中。
上述的取代二苯并[b，e]硫（氧）杂七环-11（6h）-酮类化合物的制备方法中，所述反应温度为80℃至回流温度。
上述的取代二苯并[b，e]硫（氧）杂七环-11（6h）-酮类化合物的制备方法中，所述反应温度为100~200℃。
上述的取代二苯并[b，e]硫（氧）杂七环-11（6h）-酮类化合物的制备方法，详细步骤如下：
将取代[(苯硫（氧）基)甲基]苯甲酸原料和溶剂加入反应釜内，搅拌下加入五氧化二磷，加热至回流后反应3-5小时，液相监控原料转化完全，减压浓缩回收溶剂，溶剂回流至尽，降温至30℃打入冰水，搅拌加入乙酸乙酯萃取，分液，取有机相加入元明粉干燥，过滤、滤液浓缩得到取代二苯并[b，e]硫（氧）杂七环-11（6h）-酮类化合物。
本发明中，所述取代[(苯硫（氧）基)甲基]苯甲酸结构式为
所述取代二苯并[b，e]硫（氧）杂七环-11（6h）-酮类化合物结构式为
化学结构式1
化学结构式2
化学结构式3
化学结构式4
化学结构式5
化学结构式6
化学结构式7
本发明的有益技术效果：
（1）本发明的取代二苯并[b，e]硫（氧）杂七环-11（6h）-酮类化合物的制备方法，安全可靠，溶剂可以回收重复利用，成本低，重现性好，纯度高，废酸、废水量少、所得产物收率和纯度高。
（2）本发明开创性的以五氧化二磷为催化剂，替代ppa或伊顿试剂为环合剂，而采用新方法，废酸量大为降低，成本低，经济效益更好。
具体实施方式
下面结合具体实施方式来对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不以此限制本发明。
本发明通式(i)所示的化合物的制备方法：
其中，r0为氢原子或氟原子；r1为氢原子或氟原子；r2为氢原子或氟原子；r3为氢原子或氟原子；r4为硫原子或氧原子。
实施例1化学结构式1的制备
将10摩尔3，4-二氟-2-[(苯硫基)甲基]苯甲酸和10kg甲苯加入20l反应釜内中，开动搅拌，分批缓慢加入五氧化二磷5摩尔，加热至回流，搅拌反应5小时。液相监控原料转化完全。减压浓缩回收甲苯。甲苯回流至尽降温至30℃，打入冰水10kg搅拌30分钟，然后加入乙酸乙酯搅拌30分钟，分液，取有机相加入元明粉干燥，过滤，滤液浓缩得灰白色固体7，8-二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11（6h）-酮，收率95%，hplc：99.2%。
产物nmr或lc/ms：1h-nmr(cdc13)δ:4.14(d，j=1.0hz，2h)，7.09-7.18(m，1h)，7.27-7.33(m，1h)，7.34-7.45(m，3h)，8.19(dd，j=8.5hz，1.4hz，1h)。
实施例2化学结构式2的制备
将10摩尔4-氟-2-[(苯硫基)甲基]苯甲酸，10kg二甲苯加入20l反应釜内中，开动搅拌，分批缓慢加入五氧化二磷10摩尔，加热至110℃，搅拌反应4小时。液相监控原料转化完全。减压浓缩回收二甲苯。二甲苯回流至尽降温至30℃，打入冰水10kg搅拌30分钟，再加入乙酸乙酯搅拌30分钟，分液，取有机相加入元明粉干燥，过滤，滤液浓缩得灰白色固体8-二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11（6h）-酮，收率98%，hplc：99.5%。
产物nmr或lc/ms：1h-nmr(cdc13)δ:4.03(s，2h)，6.92-7.06(m，2h)，7.26-7.40(m，4h)，8.25(d，j=8.0hz，1h)。
实施例3化学结构式3的制备
将10摩尔5-氟-2-[(苯硫基)甲基]苯甲酸和10kg二氯苯加入20l反应釜内中，开动搅拌，分批缓慢加入五氧化二磷10摩尔，加热至120℃，搅拌反应3小时。液相监控原料转化完全。减压浓缩回收二氯苯。二氯苯回流至尽降温至30℃，打入冰水10kg搅拌30分钟，加入乙酸乙酯搅拌30分钟，分液，取有机相加入元明粉干燥，过滤，滤液浓缩得灰白色固体9-二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11（6h）-酮，收率97%，hplc：99%。
产物nmr或lc/ms：1h-nmr(cdc13)δ:8.15(m，1hz，1-h)，7.00-7.40(m，6h)，3.97(s，2h)。
实施例4化学结构式4的制备
将10摩尔4-氟-2-[(苯氧基)甲基]苯甲酸和10kg二氯苯加入20l反应釜内中，开动搅拌，分批缓慢加入五氧化二磷10摩尔，加热至120℃，搅拌反应3小时。液相监控原料转化完全。减压浓缩回收二氯苯。二氯苯回流至尽降温至30℃，打入冰水10kg搅拌30分钟，加入乙酸乙酯搅拌30分钟，分液，取有机相加入元明粉干燥，过滤，滤液浓缩得白色固体8-二氟二苯并[b，e]氧杂七环-11（6h）-酮，收率98.5%，hplc：99%。
产物nmr或lc/ms：1h-nmr(cdc13)δ:8.28(dd，1h1j1=1.10hz，j2=7.90hz，arylh)，7.90(dd，1h1j1=3.00hz1j2=4.60hz1arylh)17.62-7.44(m，2h，arylh)，7.37(dd，1h，j1=2.95hz，j2=4.15hz，arylh)，6.90-6.71(m，2h，arylh)15.21(s，2h1-ch2-o-)。