用于癌症放射治疗的PSMA靶向的放射性卤化尿素-聚氨基羧酸盐的制作方法

背景技术：

前列腺癌在美国人口中为主要的癌症，也是男性癌症死亡的第二主要原因。用于局部晚期疾病的治疗仍保有争议，并且有越来越多的不同选择可供选择。目前正在开发使用前列腺特异性膜抗原(psma)作为一标靶的用于前列腺癌的多种高灵敏度且低分子量成像剂。psma为雄性激素非依赖型疾病的一标志物，所述psma也被表现在实体(非前列腺)肿瘤的新生血管上。在本领域中已知有多种基于psma的成像剂，然而，多种基于psma的放射性治疗试剂会呈现出多种非期望的脱靶效应，例如肾脏毒性及口干。

技术实现要素：

在一些方面，本公开的主题提供一种式(i)化合物：

其中：z为四唑或co2q；q为氢或一保护基团；m为选自于由1、2、3、4及5所组成的群组中的一整数；r独立地为氢或-ch2-r¹；其中r¹为：

其中x1为-cr³、-c-x或氮，其中r³为氢或c1-c4的烷基；其中x是选自于由一碘的放射性同位素、一溴的放射性同位素及一砹的放射性同位素所组成的群组；或者当至少一l为一经取代的亚芳基时，所述x为卤素；所述l为选自于由c1、c2、c3、c4、c5及c6的亚烷基、c3、c4、c5及c6的环亚烷基，及亚芳基所组成的群组中的一连接基，其中的每一个可为经取代的或未经取代的；w是选自于由-nr²-(c＝o)-、-nr²-(c＝s)-、-(c＝o)-nr²-及-(c＝s)-nr²-所组成的群组；其中所述l及所述w每次的发生可为相同的或不同的；r²为氢或c1-c4的烷基；n为选自于由1、2及3所组成的群组中的一整数；ch为一螯合剂，所述螯合剂可包括一金属；及所述式(i)化合物在药学上可接收的盐类。

在多个特定的方面中，所述x是选自于由¹²⁵i、¹²³i、¹³¹i、¹²⁴i、²¹¹at、⁷⁷br及^80mbr所组成的群组。在多个更特定的方面中，所述x为¹²⁵i或²¹¹at。在某些方面中，当所述至少一l为一经取代的亚芳基时，所述x为卤素。

在多个甚至更特定的方面中，所述螯合剂是选自于由所组成的群组。

在某些方面中，所述金属螯合剂包括一金属，所述金属是选自于由y、lu、tc、zr、in、sm、re、cu、pb、ac、bi、al、ga、re、ho及sc所组成的群组。在更多的某些方面中，所述金属为¹⁷⁵lu。

在多个特定的方面中，所述式(i)化合物具有以下的化学式：

其中所述l是选自于c1、c2、c3、c4、c5及c6的亚烷基；其中所述x1为-cr³、-c-x或氮，其中所述r³为氢或c1-c4的烷基；及其中所述x是选自于由一碘的放射性同位素、一溴的放射性同位素及一砹的放射性同位素所组成的群组。

在多个更特定的方面中，所述式(i)化合物具有以下的化学式：

其中：p为选自于由1、2、3、4、5及6所组成的群组中的一整数；且所述x为卤素；所述x1为-cr³、-c-x或氮，其中所述r³为氢或c1-c4的烷基；以及x2是选自于由一碘的放射性同位素、一溴的放射性同位素及一砹的放射性同位素所组成的群组；及其中m⁺为一金属，所述m⁺可有可无。在某些方面中，所述m⁺为一金属，所述金属是选自于由y、lu、tc、zr、in、sm、re、cu、pb、ac、bi、al、ga、re、ho及sc，以及它们的放射性同位素所组成的群组。

在多个更特定的方面中，所述式(i)化合物是选自于由

所组成的群组；其中所述x为¹²⁵i或²¹¹at。

在其他方面中，本公开的主题提供一种用于治疗一个或多个表现出前列腺特异性膜抗原(psma)的肿瘤或细胞的方法，所述方法包括：将所述一个或多个表现出psma的肿瘤或细胞与一有效含量的一式(i)化合物接触。

在某些方面中，所述一个或多个表现出psma的肿瘤或细胞是选自于由前列腺肿瘤或细胞、转移的前列腺肿瘤或细胞、肺肿瘤或细胞、肾肿瘤或细胞、胶质母细胞瘤、胰腺肿瘤或细胞、膀胱肿瘤或细胞、肉瘤、黑素瘤、乳腺肿瘤或细胞、结肠肿瘤或细胞、生殖细胞、嗜铬细胞瘤、食道肿瘤或细胞、胃肿瘤或细胞及其组合所组成的群组。

在多个特定方面中，所述方法进一步包括：将一阻断剂与所述式(i)化合物结合施用，其中所述阻断剂降低所述式(i)化合物在一脱靶器官中的一个或多个表现出psma的细胞中的累积。在多个更特定方面中，所述脱靶器官是选自于由血液、胃、脾脏、甲状腺、唾液腺、泪腺及肾脏所组成的群组。

在某些方面中，所述阻断剂包括一基于psma的阻断剂。在更多的某些方面中，所述基于psma的阻断剂为一未被放射性卤化过的式(i)化合物，其中使用作为一阻断剂的所述式(i)化合物与使用作为一治疗剂的所述式(i)化合物可为相同的或不同的。

在一些方面中，本公开的主题提供一种用于成像一个或多个前列腺特异性膜抗原(psma)肿瘤或细胞的方法，所述方法包括：将所述一个或多个肿瘤或细胞与一有效含量的式(i)化合物接触，并产生一图像；其中所述式(i)化合物的x为¹²⁴i，且所述成像包括正电子发射断层扫描(pet)。

在其他的方面中，本公开的主题提供一种用于制备一放射性治疗的式(ia)化合物的一锅多步合成方法，所述放射性治疗的式(ia)化合物为：

其中x为一放射性卤化物，所述方法包括步骤：

(a)提供一式(ia’)前驱化合物：

(b)将所述式(ia’)前驱化合物与一溶液接触，所述溶液包括一放射性卤化物及n-氯代琥珀酰亚胺，接着添加冰醋酸，以形成一放射性卤化过的式(ia”)前驱化合物：

(c)将所述放射性卤化过的式(ia”)前驱化合物与三氟乙酸接触，以形成一放射性卤化过的式(ia”’)前驱化合物：

(d)将所述放射性卤化过的式(ia”’)前驱化合物与naoac及lu(no3)3接触，以形成一放射性治疗的式(ia)化合物。

在其他方面中，本公开的主题提供一种药物化合物，所述药物化合物包括一式(i)化合物及一药学上可接受的载体。

在其他方面中，一种用于治疗一个或多个表现出psma的肿瘤或细胞的套组，所述套组包括一式(i)化合物。在多个特定的方面中，所述套组进一步包括一阻断剂。

上文已陈述了本公开的主题的某些方面，这些方面全部或部分地通过本公开的主题来解决，当与下文作为最佳描述的所附实施例及附图结合时，其他方面随着描述的进行将变得明显。

附图说明

专利或申请文件包含至少一张彩色附图。根据请求及支付的必要费用，专利局将提供带有彩色附图的本专利或专利申请公开本的副本。

如此以多个一般术语描述了本公开的主题，现在将参考多个附图，其不必然按比例进行绘制，且其中：

图1a、图1b、图1c、图1d、图1e及图1f显示出有及没有一阻断物(dclbzl(yc-1-27))的[¹²⁵i]2及[¹²⁵i/²¹¹at]3的生物分布(％id/克)；

图1g为所述[¹²⁵i]2的一化学结构；

图1h为所述[¹²⁵i/²¹¹at]3的一化学结构；

图2显示出在受到psma+(pip)及psma-(flu)两种肿瘤异种移植的无胸腺小鼠中进行的[²¹¹at]vk0290-lu的治疗(3.7mbq，100uci)。五只小鼠受到治疗；及

图3a及图3b证明[²¹¹at]vk-02-90-lu表现出剂量依赖性的功效。图3a为psma+pc3-pip的一sc模型与psma-pc3-flu模型。将肿瘤体积增加超过四倍记录为动物死亡。图3b为psma+pc3ml/psma/fluc的一转移模型。

具体实施方式

本公开的主题现在将参考所附图式在下文更充分地被描述，其中本公开的主题的一些而非全部的实施例被示出。全文中，相同的数字表示相同的元素。本公开的主题可以以许多不同的形式来体现，并且不应该被解释为限于本文所阐述的所述多个实施例；反之，提供这些实施例使得本公开将满足适用的法律要求。事实上，本文所阐述的本公开的主题的许多修改及其他实施例将使本公开主题所属技术领域的技术人员想到具有上述说明所呈现出的教导的益处。因此，应该理解的是，本公开的主题不限于公开的多个具体的实施例，并且那些修改及其他实施例旨在被包括在所附权利要求的范围内。

i、用于癌症放射性治疗的前列腺特异性膜抗原(psma)靶向的放射性卤化尿素

已经开发了在实验模型中选择性成像的前列腺肿瘤的多种高亲和力的放射性卤化过的基于尿素的psma抑制剂。由于这类别的化合物具有良好的药物动力学特性，意即低的非特异性结合、体内缺乏代谢及合理的肿瘤停留时间，因此，考量到分子成像所采用的策略可以扩展到分子放射治疗。这种方法类似于放射性免疫疗法(rit)，已证明将所述放射性免疫疗法常规地应用至临床实践中的两种商业产品在治疗淋巴瘤方面非常成功。然而，所述rit与使用多种放射性标记的抗体来进行成像具有多个相似的困难点，包括延长循环时间、多种不可预测的生物学效应，及偶尔需要多个预靶向的策略。再者，相较于可通过药理学操作的低分子量试剂，抗体可能较少进入肿瘤。

然而，低分子量放射性治疗剂的开发与用于成像的放射性药物的开发有很大不同，因为所述放射性治疗剂需要更长的肿瘤停留时间，以及更短的非靶向器官停留时间。多种放射性治疗的卤化物包括俄歇(auger)电子发射型放射性核素¹²⁵i、¹²³i及^80mbr；β粒子发射体¹³¹i及⁷⁷br；以及α粒子发射体²¹¹at。碘-124为正电子发射体，且标记碘-124的试剂将在放射性治疗前利用标记有放射性治疗核素的对应试剂来对多个患者进行pet成像及个人剂量测定。砹-211具有放射性药物治疗的多个吸引人的特性，包括7.2小时半衰期及每次衰变发射出100％的α粒子。砹-211也缺乏可从靶向分子中逃逸的发射出的α粒子的子代，这可能导致对正常器官的辐射剂量过多。在小鼠中使用标记有碘-125/碘-131/及砹-211尿素的多个初步实验证明高特异性的psma阳性肿瘤摄取，但会遭受到缓慢的肾脏清除，而可能导致肾脏毒性。2017年4月27日发布的pomper等人的国际pct专利申请公开第wo2017070482a2号通过引用整体并入本文中。另外，标记砹-211的尿素在胃中大量累积，这是游离砹-211的症状。

放射性金属复合的dota-尿素共轭物也证明高特异性的psma阳性肿瘤摄取，但表现出快速的肾脏排泄。参见2017年9月28日发布的pomper等人的国际pct专利申请公开第wo2017165473a1号，其通过引用整体并入本文中。本公开的主题提供在有及没有复合的非放射性金属离子的情况下，放射性碘及放射性砹的dota-尿素共轭物的制备以及在小鼠中的生物分布。

因此，在一些实施例中，本公开的主题提供了使用一新型的三丁基锡前驱物来以放射性碘及/或砹-211对dota-尿素进行放射性标记，接着与非放射性的镥进行复合。放射性化学已简化为一种多步一锅合成方法，仅需对最终产物进行一次hplc纯化。整个过程相当简单，足以自动化进行常规生产。砹-211的化学反应性随时间降低，推测是由于放射分解造成的化学状态的一变化所致。利用砹-211进行的放射性标记也已经成功被放置18个小时，以模拟放射性核素从一生产位点运送到一放射性示踪剂合成的位置，因此使用在一远程位点生产的砹t-211在本公开的化学方法是可行的。

a、式(i)化合物

在一些实施例中，本公开的主题提供一种式(i)化合物：

其中：z为四唑或co2q；q为氢或一保护基团；m为选自于由1、2、3、4及5所组成的群组中的一整数；r独立地为氢或-ch2-r¹；其中r¹为：

其中x1为-cr³、-c-x或氮，其中r³为氢或c1-c4的烷基；其中x是选自于由一碘的放射性同位素、一溴的放射性同位素及一砹的放射性同位素所组成的群组；或者当至少一l为一经取代的亚芳基时，所述x为卤素；所述l为选自于由c1、c2、c3、c4、c5及c6的亚烷基、c3、c4、c5及c6的环亚烷基，及亚芳基所组成的群组中的一连接基，其中的每一个可为经取代的或未经取代的；w是选自于由-nr²-(c＝o)-、-nr²-(c＝s)-、-(c＝o)-nr²-及-(c＝s)-nr²-所组成的群组；其中所述l及所述w每次的发生可为相同的或不同的；r2为氢或c1-c4的烷基；n为选自于由1、2及3所组成的群组中的一整数；ch为一螯合剂，所述螯合剂可包括一金属；及所述式(i)化合物在药学上可接收的盐类。

在多个特定的实施例中，所述r¹是选自于由所组成的群组。

在多个更特定的实施例中，所述x是选自于由¹²⁵i、¹²⁴i、¹²³i、¹³¹i、²¹¹at、⁷⁷br及^80mbr所组成的群组。在某些实施例中，所述至少一l为经取代的亚芳基，且所述x为卤素。

在多个甚至更特定的实施例中，所述螯合剂是选自于由所组成的群组。

在某些实施例中，所述金属螯合剂包括一金属，所述金属是选自于由钇(y)、镥(lu)、锝(tc)、锆(zr)、铟(in)、钐(sm)、铼(re)、铜(cu)、铅(pb)、锕(ac)、铋(bi)、铝(a1)、镓(ga)、铼(re)、钬(ho)及钪(sc)，以及它们的放射性同位素所组成的群组。在更多的某些实施例中，所述金属为¹⁷⁵lu。

在多个特定的实施例中，所述式(i)化合物是选自于由

所组成的群组。

在多个更特定的实施例中，所述x为¹²⁵i或²¹¹at。

在一些实施例中，所述式(i)化合物具有以下的化学式：

其中：z为四唑或co2q；q为氢或一保护基团；m为选自于由1、2、3、4及5所组成的群组中的一整数；r独立地为氢或-ch2-r¹；其中r¹是选自于由所组成的群组；

其中x是选自于由一碘的放射性同位素、一溴的放射性同位素及一砹的放射性同位素所组成的群组；l为选自于由c1-c6的亚烷基，包括c1、c2、c3、c4、c5及c6的亚烷基、c3-c6的环亚烷基，包括c3、c4、c5及c6的环亚烷基，以及亚芳基所组成的群组中的一连接基；w是选自于由-nr²-(c＝o)-、-nr²-(c＝s)-、-(c＝o)-nr²-及-(c＝s)-nr²-所组成的群组；其中所述l及所述w每次的发生可为相同的或不同的；r²为氢或c1-c4的烷基，包括c1、c2、c3及c4的烷基；n为选自于由1、2及3所组成的群组中的一整数；ch为一螯合剂，所述螯合剂可包括一金属；及所述式(i)化合物在药学上可接收的盐类。

在多个特定的实施例中，所述式(i)化合物具有以下的化学式：

其中所述l是选自于c1、c2、c3、c4、c5及c6的亚烷基；其中所述x1为-cr³、-c-x或氮，其中所述r³为氢或c1-c4的烷基；及其中所述x是选自于由一碘的放射性同位素、一溴的放射性同位素及一砹的放射性同位素所组成的群组。

在多个更特定的实施例中，所述式(i)化合物为：

其中所述x为¹²⁵i或²¹¹at。

在其他实施例中，所述式(i)化合物具有以下的化学式：

其中：p为选自于由1、2、3、4、5及6所组成的群组中的一整数；所述x为卤素；所述x1为-cr³、-c-x或氮，其中所述r³为氢或c1-c4的烷基；以及x2是选自于由一碘的放射性同位素、一溴的放射性同位素及一砹的放射性同位素所组成的群组；及其中m⁺为一金属，所述m⁺可有可无。在多个特定的实施例中，所述m⁺为一金属，所述金属是选自于由y、lu、tc、zr、in、sm、re、cu、pb、ac、bi、al、ga、re、ho及sc，以及它们的放射性同位素所组成的群组。

在某些实施例中，所述式(i)化合物是选自于由所组成的群组。

b、多个治疗表现出psma的肿瘤及细胞的方法

在一些实施例中，本公开的主题提供一种用于治疗一个或多个表现出psma的肿瘤或细胞的方法，所述方法包括：将所述一个或多个表现出psma的肿瘤或细胞与一有效含量的式(i)化合物接触，所述式(i)化合物包括：

其中：z为四唑或co2q；q为氢或一保护基团；m为选自于由1、2、3、4及5所组成的群组中的一整数；r独立地为氢或-ch2-r¹；其中r¹为：

其中x1为-cr³、-c-x或氮，其中r³为氢或c1-c4的烷基；其中x是选自于由一碘的放射性同位素、一溴的放射性同位素及一砹的放射性同位素所组成的群组；或者当至少一l为一经取代的亚芳基时，所述x为卤素；所述l为选自于由c1、c2、c3、c4、c5及c6的亚烷基、c3、c4、c5及c6的环亚烷基，及亚芳基所组成的群组中的一连接基，其中的每一个可为经取代的或未经取代的；w是选自于由-nr²-(c＝o)-、-nr²-(c＝s)-、-(c＝o)-nr²-及-(c＝s)-nr²-所组成的群组；其中所述l及所述w每次的发生可为相同的或不同的；r²为氢或c1-c4的烷基；n为选自于由1、2及3所组成的群组中的一整数；ch为一螯合剂，所述螯合剂可包含一金属；及所述式(i)化合物在药学上可接收的盐类。

在多个特定的实施例中，所述r¹是选自于由所组成的群组。

在多个更特定的实施例中，所述x是选自于由¹²⁵i、¹²⁴i、¹²³i、¹³¹i、²¹¹at、⁷⁷br及^80mbr所组成的群组。在某些实施例中，所述至少一l为经取代的亚芳基，且所述x为卤素。

在多个甚至更特定的实施例中，所述螯合剂是选自于由所组成的群组。

在某些实施例中，所述金属螯合剂包括一金属，所述金属是选自于由y、lu、tc、zr、in、sm、re、cu、pb、ac、bi、al、ga、re、ho及sc，以及它们的放射性同位素所组成的群组。在更多的某些实施例中，所述金属为¹⁷⁵lu。

在多个特定个实施例中，所述式(i)化合物是选自于由所组成的群组。

在多个特定的实施例中，所述x为¹²⁵i或²¹¹at。

在一些实施例中，所述式(i)化合物具有以下的化学式：

其中：z为四唑或co2q；q为氢或一保护基团；m为选自于由1、2、3、4及5所组成的群组中的一整数；r独立地为氢或-ch2-r¹；其中r¹是选自于由所组成的群组；

其中x是选自于由一碘的放射性同位素、一溴的放射性同位素及一砹的放射性同位素所组成的群组；l为选自于由c1-c6的亚烷基，包括c1、c2、c3、c4、c5及c6的亚烷基、c3-c6的环亚烷基，包括c3、c4、c5及c6的环亚烷基，以及亚芳基所组成的群组中的一连接基；w是选自于由-nr²-(c＝o)-、-nr²-(c＝s)-、-(c＝o)-nr²-及-(c＝s)-nr²-所组成的群组；其中所述l及所述w每次的发生可为相同的或不同的；r²为氢或c1-c4的烷基，包括c1、c2、c3及c4的烷基；n为选自于由1、2及3所组成的群组中的一整数；ch为一螯合剂，所述螯合剂可包括一金属；及所述式(i)化合物在药学上可接收的盐类。

在多个特定的实施例中，所述式(i)化合物具有以下的化学式：

其中所述l是选自于c1、c2、c3、c4、c5及c6的亚烷基；其中所述x1为-cr³、-c-x或氮，其中所述r³为氢或c1-c4的烷基；及其中所述x是选自于由一碘的放射性同位素、一溴的放射性同位素及一砹的放射性同位素所组成的群组。

在多个更特定的实施例中，所述式(i)化合物为：

其中所述x为¹²⁵i或²¹¹at。

在其他实施例中，所述式(i)化合物具有以下的化学式：

其中：p为选自于由1、2、3、4、5及6所组成的群组中的一整数；所述x为卤素；所述x1为-cr³、-c-x或氮，其中所述r³为氢或c1-c4的烷基；以及x2是选自于由一碘的放射性同位素、一溴的放射性同位素及一砹的放射性同位素所组成的群组；及其中m+为一金属，所述m⁺可有可无。在多个特定的实施例中，所述m⁺为一金属，所述金属是选自于由y、lu、tc、zr、in、sm、re、cu、pb、ac、bi、al、ga、re、ho及sc，以及它们的放射性同位素所组成的群组。

在某些实施例中，所述式(i)化合物是选自于由所组成的群组。

在一些实施例中，所述一个或多个表现出psma的肿瘤或细胞是选自于由前列腺肿瘤或细胞、转移的前列腺肿瘤或细胞、肺肿瘤或细胞、肾肿瘤或细胞、胶质母细胞瘤、胰腺肿瘤或细胞、膀胱肿瘤或细胞、肉瘤、黑素瘤、乳腺肿瘤或细胞、结肠肿瘤或细胞、生殖细胞、嗜铬细胞瘤、食道肿瘤或细胞、胃肿瘤或细胞及其组合所组成的群组。

在某些实施例中，所述一个或多个表现出psma的肿瘤或细胞为前列腺肿瘤或细胞。在一些实施例中，所述一个或多个表现出psma的肿瘤或细胞为试管内的、体内的或体外的。在多个特定的实施例中，所述一个或多个表现出psma的肿瘤或细胞存在于一受试者体内。在多个更特定的实施例中，所述受试者为人类。

在一些实施例中，所述方法导致肿瘤生长的抑制。

在某些实施例中，所述方法进一步包括：将一阻断剂与所述式(i)化合物结合施用，其中所述阻断剂为一竞争型psma配体，所述竞争型psma配体降低所述式(i)化合物在一脱靶器官中的一个或多个表现出psma的细胞中的累积。在多个特定的实施例中，所述脱靶器官是选自于由血液、胃、脾脏、甲状腺、唾液腺、泪腺及肾脏所组成的群组。在多个更特定的实施例中，所述脱靶器官为肾脏或唾液腺。

在某些实施例中，所述阻断剂包括一基于psma的阻断剂，例如一竞争型psma配体。在更多的某些实施例中，所述基于psma的阻断剂为一未被放射性卤化过的式(i)化合物，其中使用作为一阻断剂的所述式(i)化合物与使用作为一治疗剂的所述式(i)化合物可为相同的或不同的。

在多个特定的实施例中，所述基于psma的阻断剂为：

并且2017年4月27日发布的pomper等人的国际pct专利申请公开第wo/2017/070482号公开了多个相关的化合物，其通过引用整体并入本文中，其中x为卤素，包括碘。

术语“组合(combination)”以其最广泛的含义来使用，并且是指对一受试者施用至少两种试剂，更特别的是指一式(i)的化合物，及可选择地，一种或多种其他试剂，例如一阻断剂。更特别地，术语“结合(incombination)”指的是同时施用两种(或多种)试剂，以治疗，例如一单一疾病状态。如本文所使用，所述多种试剂可以一单一剂型来被结合及施用，或者可同时作为个别的剂型来施用，或者可作为依序给药的个别的剂型来施用。在这样的实施例中，所述阻断剂可与所述放射性治疗的式(i)化合物同时施用，或是在所述放射性治疗的式(i)化合物之前施用。因此，在一些实施例中，在施用所述放射性治疗的式(i)化合物的同时，在一些实施例中，在施用所述式(i)化合物的30分钟之前，在一些实施例中，在施用所述式(i)化合物的29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1分钟之前，施用所述阻断剂。

如本文所使用，术语“治疗(“treat”，“treating”，“treatment”等)”意指减少、抑制、减弱、消除、制止一疾病、一病症或一病况的根本原因，或是稳定一疾病、一病症、一病况，及/或与它们相关的多个症状的发展或进展。本文所使用的术语“治疗(“treat”，“treating”，“treatment”等)”可意指治疗性疗法、预防性(prophylactic)疗法及预防性(preventative)疗法。所述治疗、给药或疗法可为连续的或间歇的。所述连续的治疗、给药或疗法指的是至少每天进行一次治疗而不会中断一天或多天的治疗。所述间歇的治疗或给药，或以一间歇方式进行的治疗或给药，指的是不连续但本质上是循环的治疗。根据本公开的多个方法的治疗可造成一疾病、一病症或一病况的完全缓解或治愈，或是所述疾病、所述疾病或所述病况的一种或多种症状的部分改善，并且可以是暂时的或永久的。术语“治疗”还旨在涵盖预防、治疗及治愈。

“接触”意指导致包括有本公开主题的治疗剂的至少一种化合物与至少一个或多个表现出psma的肿瘤或细胞进行物理性接触的任何行动。所述接触可包括使所述表现出psma的肿瘤或细胞暴露于足以导致至少一化合物与至少一表现出psma细胞或肿瘤接触的一定量的化合物。

“试剂”是指一式(i)化合物或另一种试剂，例如与式(i)化合物结合施用的一胜肽，一核酸分子或其他小分子化合物。

更特别地，术语“治疗剂”是指具有可能影响一生物体的功能的一物质。这种试剂可为，例如，天然存在的、半合成的或合成的试剂。例如，所述治疗剂可为靶向一生物体的一特定功能的一药物。所述治疗剂也为一抗生素或一营养物。一治疗剂可减少、抑制、减弱，消除，制止或稳定在一宿主生物体中的疾病、病症或病况的发展或进展。

一般而言，一活性试剂的所述“有效含量”是指引起所期望的生物反应的必需量。如本领域普通技术人员所理解，一试剂或装置的所述有效含量可取决于诸如期望的生物学终点、欲运送的试剂、药物组成物的组成、靶向的组织等的这些因子而变化。

在其他实施例中，所述一个或多个表现出psma的肿瘤或细胞是选自于由前列腺肿瘤或细胞、转移的前列腺肿瘤或细胞、肺肿瘤或细胞、肾肿瘤或细胞、胶质母细胞瘤、胰腺肿瘤或细胞、膀胱肿瘤或细胞、肉瘤、黑素瘤、乳腺肿瘤或细胞、结肠肿瘤或细胞、生殖细胞、嗜铬细胞瘤、食道肿瘤或细胞、胃肿瘤或细胞及其组合所组成的群组。在多个更具体的实施例中，所述一个或多个表现出psma的肿瘤或细胞为前列腺肿瘤或细胞。在一些实施例中，所述一个或多个表现出psma的肿瘤或细胞为试管内的、体内的或体外的。在多个特定的实施例中，所述一个或多个表现出psma的肿瘤或细胞存在于一受试者体内。

通过本公开的多个方法在其许多实施例中治疗的“受试者”期望地为一人类受试者，虽然应当理解的是，本文描述的多个方法对于所有的脊椎动物物种皆为有效的，所述所有的脊椎动物物种旨在被包括在术语“受试者”中。因此，一“受试者”可包括：出于多个医学目的，例如用于一现存病况或疾病的治疗，或用于防止一病况或疾病的发作的预防性治疗，的一人类受试者；或是出于多个医学目的、兽医目的或发育目的的一动物受试者。多个适合的动物受试者包括多种哺乳动物，所述哺乳动物包括但不限于，灵长类动物，例如人类、猴、猿等；牛科动物，例如家牛、公牛等；绵羊类(ovine)，例如绵羊等；山羊类(caprine)，例如山羊等；猪类(porcines)，例如猪、肉猪(hogs)等；马科动物，例如马、驴、斑马等；猫科动物，包括野生猫及家猫；犬科动物，包括狗；兔类动物(lagomorph)，包括家兔、野兔等；以及啮齿类动物，包括小鼠、大鼠等。一动物可为一基因转殖动物。在一些实施例中，所述受试者为一人类，其包括但不限于，胎儿、新生儿、婴儿、青少年及成年受试者。此外，“受试者”可包括患有或怀疑患有一病况或疾病的一患者。因此，术语“受试者”及“患者”在本文可互换地使用。术语“受试者”也指的是一生物体、一组织、一细胞或来自于一受试者的多种细胞的一集合物。

在一些实施例中，所述式(i)化合物在约24小时内从所述受试者的肾脏被清除。

在一些实施例中，本公开的多个方法使用多种化合物，所述多种化合物在体内为稳定的，因此，基本上所有的，例如大于约50％、60％、70％、80％或更优选的90％的欲注射的化合物在排泄前不会被身体代谢。在其他实施例中，所述化合物包括在体内为稳定的一成像剂。

在多个具体的实施例中，所述方法导致肿瘤生长的抑制。如本文所使用，术语“抑制”或“降低”及其语法衍生词是指一试剂阻断、部分阻断、干扰、减少、降低或去活化一生物分子、一作用途径或一作用机制的一能力。因此，本领域的普通技术人员将理解，术语“抑制”涵盖了一完全及/或部分丧失的活性，例如，活性丧失至少10％，在一些实施例中，活性丧失至少20％、30％、50％、75％、95％、98％，且高达并包括100％。

在其他具体的实施例中，所述式(i)化合物完全占据所述多个表现出psma的肿瘤及细胞的结合凹处。

c、多个成像表现出psma的肿瘤及细胞的方法

在一些方面中，本公开的主题提供一种用于成像一个或多个前列腺特异性膜抗原(psma)肿瘤或细胞的方法，所述方法包括：将所述一个或多个肿瘤或细胞与一有效含量的式(i)化合物接触，并产生一图像；其中所述式(i)化合物的x为¹²⁴i，且所述成像包括正电子发射断层扫描(pet)。

d、一锅多步合成方法

在一些实施例中，本公开的主题提供一种用于制备一放射性治疗的式(ia)化合物的一锅多步合成方法，所述放射性治疗的式(ia)化合物为：

其中x为一放射性卤化物，所述方法包括步骤：

(a)提供一式(ia’)前驱化合物：

(b)将所述式(ia’)前驱化合物与一溶液接触，所述溶液包括一放射性卤化物及n-氯代琥珀酰亚胺，接着添加冰醋酸，以形成一放射性卤化过的式(ia”)前驱化合物：

(c)将所述放射性卤化过的式(ia”)前驱化合物与三氟乙酸接触，以形成一放射性卤化过的式(ia”’)前驱化合物：

(d)将所述放射性卤化过的式(ia”’)前驱化合物与naoac及lu(no3)3接触，以形成一放射性治疗的式(ia)化合物。

在一些实施例中，所述一锅多步合成方法进一步包括：利用乙二胺四乙酸(edta)来终止步骤(d)。在其他实施例中，所述一锅多步合成方法进一步包括：通过放射性的高效液相色谱法(hplc)来纯化所述放射性治疗的式(ia)化合物。

在所述一锅多步合成方法的某些实施例中，所述放射性卤化物事选自于由¹²⁵i、¹²³i、¹³¹i、¹²⁴i、²¹¹at、⁷⁷br及^80mbr所组成的群组。在更多的某些实施例中，所述放射性卤化物为碘-125(¹²⁵i)或砹-211(²¹¹at)。

e、包括式(ia)化合物的药物组成物

在另一方面中，本公开提供一种药物化合物，所述药物化合物包括一单独的式(ia)化合物；或是与一种或多种额外的治疗剂结合的一式(ia)化合物，所述一种或多种额外的治疗剂与一药学上可接受的赋形剂混合。本领域技术人员将识得所述多种药物化合物包括上述的多种化合物在药学上可接受的盐类。多种药学上可接受的盐类通常是本领域的普通技术人员所熟知的，并且包括利用相对无毒的酸类或碱类制备出的多种活性化合物的盐类，这取决于在本文所描述的多种化合物上发现的多个特定的取代基部分。当本公开的多种化合物含有相对酸的官能度时，可通过将此类化合物的一中性形式与一足够量的所需碱类接触来获得多种碱加成盐，可以是纯的，或是在一合适的惰性溶剂中，或通过离子交换，藉此将在一离子复合物中的一碱性相反离子(碱)被取代为另一种。多种药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐，或是一类似的盐类。

当本公开的多种化合物含有相对碱的官能度时，可通过将此类化合物的一中性形式与一足够量的所需酸类接触来获得多种酸加成盐，可以是纯的，或是在一合适的惰性溶剂中，或通过离子交换，藉此将在一离子复合物中的一酸性相反离子(酸)被取代为另一种。多种药学上可接受的酸加成盐包括源自于如下的多种有机酸的那些：如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸(monohydrogencarbonic)、磷酸、一氢磷酸(monohydrogenphosphoric)、二氢磷酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、一氢硫酸(monohydrogensulfuric)、氢碘酸或亚磷酸等；以及源自于如下的多种相对无毒的有机酸的盐类：如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸(p-tolylsulfonic)、柠檬酸、酒石酸、甲基磺酸等。还包括了多种胺基酸，例如精氨酸等，的盐类，以及多种有机酸，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等，的盐类，(参见，例如，berge等人，“药学盐类”，journalofpharmaceuticalscience，1977，66，1-19)。本公开的某些具体的化合物含有碱性及酸性官能度两种，其允许所述多种化合物被转化为碱加成盐或酸加成盐。

因此，适合与本公开的主题一起使用的多种药学上可接受的盐类通过示例的方式包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐(carnsylate)、碳酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基胺基苯吡酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐或茶氯酸盐。其他药学上可接受的盐类可在，例如，雷明顿：药学科学与实践(第20版)，利平科特·威廉斯与威尔金斯(lippincott，williams&wilkins)(2000)中找到。

在多个治疗及/或诊断的应用上，本公开的多种化合物可被配制用于多种给药模式，包括全身性及局部性给药。多个技术及多个配方通常可在雷明顿：药学科学与实践(第20版)，利平科特·威廉斯与威尔金斯(2000)中找到。

取决于欲治疗的具体病况，这些试剂可被配制成液体或固体剂型，并且全身性或局部性给药。例如，所述多种试剂可以本领域技术人员已知的一定时的或持续的缓慢释放形式来运送。用于配制及给药的多个技术可在雷明顿：药学科学与实践(第20版)，利平科特·威廉斯与威尔金斯(2000)中找到。多个合适的途径可包括肠胃外运送，包括肌肉内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、关节内、胸骨内、滑膜内、肝脏内、病灶内、颅内、腹膜内、鼻内或眼内注射，或其他运送模式。

对于注射，可在多种水溶液中配制并稀释本公开的所述多种试剂，例如，在多种生理上相容的缓冲液中，像是汉克氏溶液，林格氏溶液或生理盐水缓冲液。对于这种经粘膜的给药，在所述配方中使用适于一欲渗透的屏障的多种渗透剂。这类渗透剂在本领欲中为公知的。

使用多种药学上可接受的惰性载体来将本文所公开的用于实践本公开的多种化合物配制成适用于全身性给药的剂量在本公开的范围内。在适当选择载体和合适的制造实践的情况下，本公开的多种组成物，特别是配制为溶液的那些，可为肠胃外施用，例如通过静脉内注射。

适用于本公开的多种药物组成物包括多种组成物，其中含有一有效含量的多种活性成分以实现其预期目的。所述有效含量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文所提供的详细公开内容。通常，根据本公开的多种化合物在一宽剂量范围内为有效的。例如，在成年人的治疗中，可使用的剂量的示例为每天0.01至1000毫克、0.5至100毫克、每天1至50毫克，及每天5至40毫克的剂量。一非限制性的剂量为每天10至30毫克。一确切的剂量将取决于给药的途径、施用所述化合物的形式、欲治疗的受试者、所述欲治疗的受试者的体重、所述(多种)化合物的生物利用度、所述(多种)化合物的吸收、分布、代谢与排泄(adem)的毒性，及主治医生的喜好与经验。

除了所述多种活性成分之外，这些药物组成物可含有多种合适的药学上可接受的载体，所述多种药学上可接受的载体包括多种赋形剂及多种辅助剂，其有助于将所述多种活性化合物加工成可在药学上使用的制剂。

在某些实施例中，本公开的主题提供一种用于治疗一个或多个表现出psma的肿瘤或细胞的套组，所述套组包括一式(i)化合物。在更多的某些实施例中，所述套组进一步包括一阻断剂。

ii、定义

虽然本文采用了多个特定的术语，但它们仅用于一般的及描述性的意义，而非用于限制性的目的。除非另有定义，否则本文所使用的所有技术术语及科学术语具有与当前描述的主题所属领域的普通技术人员所通常理解的相同的含义。

尽管关于式(i)化合物的以下的多个术语被认为是本领域普通技术人员所充分理解的，仍阐述了以下的多个定义，以便解释本公开的主题。这些定义旨在补充及说明，而非排除在阅读本公开之后，对于本领域普通技术人员而言显而易见的定义。

如本文所使用，无论是否在前面加上术语“可选择地”，术语经取代的(substituted)及取代基(substituent)是指如本领域技术人员所理解的，将在一分子上的一个官能基团改变为另一官能基团的能力，条件是维持所有原子的原子价。当在任何特定结构中的超过一个位置可被选自于一指定群组的超过一个取代基取代时，所述取代基在每个位置处可为相同的或不同的。所述多个取代基也可进一步被取代(例如，一芳基基团取代基可被另一个取代基，例如另一个芳基基团，取代，所述另一个芳基基团在一个或多个位置处进一步被取代)。

在多个取代基基团或连接基团受到它们从左至右书写的常规化学式的指定的情况下，它们同样包括由从右至左书写的结构所产生的化学上相同的取代基，例如，-ch2o-等同于-och2-；-c(＝o)o等同于-oc(＝o)-；-oc(＝o)nr-等同于-nrc(＝o)o-等。

当使用术语“独立地选择”时，所提及的多个取代基(例如，r基团，如基团r1、r2等，或变量，诸如“m”及“n”)可为相同的或不同的。例如，r1及r2两者皆可为经取代的烷基，或者r1可为氢，且r2可为一经取代的烷基等。

当使用本文所提及的一取代基群组时，术语“一(“a”，“an”或“a(n)”)”意指为至少一个。例如，在一化合物被“一个”烷基或芳基取代的情况下，所述化合物可选择地被至少一烷基及/或至少一芳基取代。并且，在以一r取代基取代一部分时，所述基团可被称为“r-取代的”。在一部分为r-取代的情况下，所述部分被至少一r取代基取代，且每个所述r取代基可选择地为不同的。

除非本文另有规定，否则一命名过的“r”或基团通常将具有在本领域中公认为对应于具有此名称的一基团的结构。出于多个说明的目的，下文定义了如上文所阐述的某些代表性的“r”基团。

本公开的多种化合物的描述受本领域技术人员已知的多个化学键结原理的限制。因此，在一基团可被多个取代基中的一个或多个取代的情况下，此类取代基被选择，以符合多个化学键结的原理并得到多种化合物，所述多种化合物并非固有为不稳定的及/或对于本领域普通技术人员将已知在多个环境条件下，例如水性、中性及多种已知的生理条件，可能为不稳定的。例如，遵照本领域技术人员已知的多个化学键结的原理，一杂环烷基或一杂芳基通过一环杂原子来附接至所述分子的一剩余部分，从而避免固有不稳定的化合物。

除非另有明确定义，否则本文所使用的一“取代基”包括选自于以下本文所定义的一个或多个部分的一官能基：

如本文所使用的术语“烃”是指包括氢及碳的任何化学基团。所述烃可为经取代的或未经取代的。如本领域技术人员将已知的，在进行任何取代时必须满足所有的原子价。所述烃可为不饱和的、饱和的、支链的、无支链的、环状的、多环的或杂环的。说明性的烃在本文的下文中进一步定义，并且包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、烯丙基、乙烯基、正丁基、叔丁基、乙炔基、环己基等。

除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指为一直链(即，无支链)或一支链、无环或环状烃基团，或其组合，其可为完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，并且可包括具有指定碳原子数(即，c1-c10是指1至10个碳，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9及10个碳)的二价基团及多价基团。在多个特定的实施例中，术语“烷基”指包括含有线性的(即，“直链”)、支链或环状的、饱和或至少部分不饱和的，及在一些情况下完全不饱和的(即，烯基及炔基)烃基的c1-20，其通过将含有介于1至20个之间的碳原子的烃基部分移除单个氢原子而取得，所述c1-20包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20个碳。

代表性的饱和烃基团包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、十二烷基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，及其同系物与异构物。

“支链的”是指一烷基基团，其中一低级烷基基团，例如甲基、乙基或丙基，被附接至一线性烷基链上。“低级烷基”是指具有1至约8个碳原子(即，c1-8的烷基)的一烷基，例如，1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。“高级烷基”是指具有约10至约20个碳原子的一烷基，例如，10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。在某些实施例中，“烷基”特别是指c1-8的直链烷基。在其他实施例中，“烷基”特别是指c1-8的支链烷基。

烷基基团可选择地被一个或多个烷基基团取代基取代(一“经取代的烷基”)，所述取代基可为相同的或不同的。术语“烷基基团取代基”包括但不限于烷基、经取代的烷基、卤代、芳基氨基、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷基硫代、芳基硫代、芳基烷基氧基、芳基烷基硫代、羧基、烷氧基羰基、氧代及环烷基。可选择地，可沿着所述烷基链插入一个或多个氧、硫、或是经取代的或未经取代的氮原子，其中所述氮取代基为氢、低级烷基(本文中也称为“烷基氨基烷基”)或芳基。

因此，如本文所使用，术语“经取代的烷基”包括如本文所定义的烷基基团，其中所述烷基基团的一个或多个原子或官能基被另一个原子或官能基团替代，所述另一个原子或官能基团包括例如，烷基、经取代的烷基、卤代、芳基、经取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸基及巯基。

除非另有说明，否则术语“杂烷基”本身或与另一术语的组合意指为由至少一碳原子及至少一杂原子所组成的一稳定的直链或支链或环状烃基团或其组合，所述至少一杂原子是选自于由氧、氮、磷、硅及硫所组成的群组，其中所述氮、磷及硫原子可选择地被氧化，且所述氮杂原子可以选择地被季铵化(quaternized)。所述(多个)杂原子氧、氮、磷及硫与硅可被放置在所述杂烷基基团的任何内部位置处或放置在所述烷基基团被附接至所述分子的所述剩余部分的所述位置处。多个示例包括，但不限于，-ch2-ch2-o-ch3、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-ch2-n(ch3)-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2s-s(o)-ch3、-ch2-ch2-s(o)2-ch3、-ch＝ch-o-ch3、-si(ch3)3、-ch2-ch＝n-och3、-ch＝ch-n(ch3)-ch3、o-ch3、-o-ch2-ch3及-cn。多达两个或三个杂原子可为连续的，诸如，例如，-ch2-nh-och3及-ch2-o-si(ch3)3。

如上所述，本文所使用的杂烷基基团包括通过一杂原子来附接至所述分子的所述剩余部分的那些基团，例如-c(o)nr’、-nr’r”、-or’、-sr、-s(o)r及/或-s(o2)r’。在叙述“杂烷基”，随后叙述多个具体的杂烷基基团，例如-nr’r等的情况下，应当理解的是，术语杂烷基及-nr’r”不是冗余的或相互排斥的。而是，叙述所述多个具体的杂烷基基团以增加清楚性。因此，术语“杂烷基”在本文中不应该被解释为排除多个具体的杂烷基基团，诸如-nr’r”等。

“环状的”及“环烷基”是指约3个至约10个碳原子，例如，3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子，的一非芳香族单环或多环系统。所述环烷基基团可选择地为部分不饱和的。所述环烷基基团还可选择地被本文所定义的一烷基基团、氧代及/或亚烷基取代。可选择地，可沿着所述环状烷基链插入一个或多个氧、硫、或是经取代或未经取代的氮原子，其中所述氮取代基为氢、未经取代的烷基、经取代的烷基、芳基或经取代芳基，由此提供一杂环基团。多个代表性的单环状环烷基环包括环戊基、环己基及环庚基。多环状环烷基环包括金刚烷基、八氢萘基(octahydronaphthyl)、十氢化萘、樟脑、莰烷与正金刚烷基(noradamantyl)、以及稠环体系，例如二氢萘及四氢萘(tetrahydronaphthalene)等。

如本文所使用，术语“环烷基烷基”是指如上文所定义的一环烷基基团，其通过也如上文所定义的一烷基基团来附接至一母体分子部分。多个环烷基烷基基团的示例包括环丙基甲基及环戊基乙基。

术语“环杂烷基”或“杂环烷基”是指包括一个或多个杂原子的一非芳香族环系统、不饱和或部分不饱和的环系统，例如，三元至十元经取代或未经取代的环烷基环系统，并且可选择地，可包括一个或多个双键，所述一个或多个杂原子可为相同的或不同的，且选自于由氮(n)、氧(o)、硫(s)、磷(p)及硅(si)所组成的群组。

所述环杂烷基环可选择地被稠合(fuse)至或以其他方式附接至其他环杂烷基环及/或非芳香族的烃环。多个杂环状环包括具有1至3个独立地选自于氧、硫及氮的杂原子的那些环，其中所述氮及硫杂原子可选择地被氧化，并且所述氮杂原子可选择地被季铵化。在某些实施例中，术语杂环是指一非芳香族的五元、六元或七元环或一多环状基团，其中至少一个环原子为选自于氧、硫及氮的杂原子(其中所述氮及硫杂原子可选择地被氧化)，其包括但不限于，一双环状或一三环状基团，包括具有介于1至3个之间的独立地选自于氧、硫及氮的杂原子的一稠合六元环，其中(i)每个五元环具有0至2个双键，每个六元环具有0至2个双键，且每个七元环具有0至3个双键；(ii)所述氮及硫杂原子可选择地被氧化；(iii)所述氮杂原子可选择地被季铵化；及(iv)上述杂环状环中的任何一个可与一芳基或一杂芳基环稠合。多个代表性的环杂烷基环系统包括，但不限于，吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吲哚啉基(indolinyl)、奎宁环基、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、噻二嗪基(thiadiazinanyl)、四氢呋喃基等。

除非另有说明，否则术语“环烷基”及“杂环烷基”本身或与其他术语的组合分别代表“烷基”及“杂烷基”的环状形式。另外，对于杂环烷基，一杂原子可占据杂环被附接至所述分子的所述剩余部分处的位置。环烷基的多个示例包括，但不限于，环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的多个示例包括，但不限于，1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。术语“环亚烷基”及“杂环亚烷基”分别是指环烷基及杂环烷基的二价衍生物。因此，“环亚烷基”可包括c3-c6的环亚烷基，包括c3、c4、c5及c6的环亚烷基，例如，环丙烯，环丁烯，环戊烯及环己烯，其中的每一个可为经取代的或未经取代的。

一不饱和烷基基团为具有一个或多个双键或三键的一烷基基团。多个不饱和烷基基团的示例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基与3-丙炔基、3-丁炔基(3-butynyl)、及更高级的同系物及异构物。限于烃基团的多个烷基基团被称为“同烷基(homoalkyl)”。

更特定地，本文所使用的术语“烯基”是指一单价基团，所述单价基团源自于包括有一直链或支链烃基部分的一c1-20，其包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11、c12、c13、c14、c15、c16、c17、c18、c19及c20，所述直链或支链烃基部分通过移除单个氢原子而具有至少一个碳-碳双键。多个烯基基团包括，例如，乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丙二烯基(allenyl)及丁二烯基。

本文所使用的术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的环状烃。多个环烯基基团的示例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯、环己烯基、1，3-环己二烯、环庚烯基、环庚三烯基及环辛烯基。

本文所使用的术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的一指定碳原子数量的源自于一直链或支链的c1-20烃基的一单价基团。“炔基”的多个示例包括乙炔基、2-丙炔基(2-propynyl)(炔丙基(propargyl))、1-丙炔基、戊炔基、己炔基及庚炔基基团等。

术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指源自于具有从1个至约20个碳原子的一烷基基团的一直链或支链的二价脂族烃基团，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。所述亚烷基基团可为直链、支链或环状的。所述亚烷基基团还可选择地为不饱和的及/或被一个或多个“烷基基团取代基”取代。可选择地，可沿着所述亚烷基基团插入一个或多个氧、硫，或是经取代或未经取代的氮原子(本文中也称为“烷基氨基烷基”)，其中所述氮取代基为如先前所描述的烷基。多个示例性的亚烷基基团包括亚甲基(-ch2-)；乙烯(-ch2-ch2-)；丙烯(-(ch2)3-)；环亚己基(-c6h10-)；-ch＝ch-ch＝ch-；-ch＝ch-ch2-；-ch2ch2ch2ch2-；-ch2ch＝chch2-；-ch2cscch2-；-ch2ch2ch(ch2ch2ch3)ch2-；-(ch2)q-n(r)-(ch2)r-，其中q及r的每一个独立地为从0至约20的一整数，例如，0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，且r为氢或低级烷基；亚甲基二氧基(methylenedioxyl)(-o-ch2-o-)；及亚乙基二氧基(ethylenedioxyl)(-o-(ch2)2-o-)。一亚烷基基团可具有约2个至约3个碳原子，并且还可具有6-20个碳。通常，一烷基(或亚烷基)基团将具有从1至24个碳原子，其中具有10个或更少碳原子的那些基团为本公开的一些实施例。一“低级烷基”或“低级亚烷基”为一较短链的烷基或亚烷基基团，通常具有8个或更少的碳原子。

术语“杂亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指为源自于一杂烷基的一种二价基团，作为例示，但不限于，-ch2-ch2-s-ch2-ch2-及-ch2-s-ch2-ch2-nh-ch2-。对于多个杂亚烷基，杂原子也可占据所述链末端的任一个或两个(例如，亚烷基氧代、亚烷基二氧代、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。更进一步地，对于多个亚烷基及杂亚烷基的连接基团，所述连接基团的定向不暗示在其连接基团的化学式被书写的方向。例如，式-c(o)or’-表示-c(o)or’-及-r’oc(o)-两者。

除非另有说明，否则术语“芳基”意指为一芳香族烃取代基，所述芳香族烃取代基可为一单一环，或稠合在一起或共价连接的多环(例如从1个至3个环)。术语“杂芳基”是指含有从1个至4个选自氮、氧及硫的杂原子(在多环的情况下，在每个单独的环中)的多个芳基基团(或环)，其中氮及硫原子可选择地被氧化，并且所述(多个)氮原子可选择地被季铵化。一杂芳基基团可通过一碳或杂原子来附接至所述分子的所述剩余部分。芳基及杂芳基的多个非限制性的示例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基及6-喹啉基。用于以上所提及的芳基及杂芳基环系统的每一个的取代基是选自于下文所描述的可接受的取代基的群组。术语“亚芳基”及“杂亚芳基”分别指芳基及杂芳基的二价形式。

为简洁起见，当与其他术语(例如，芳基氧代、芳基硫代、芳基烷基)组合使用时，术语“芳基”包括如上文所定义的芳基及杂芳基环二者。因此，术语“芳基烷基”及“杂芳基烷基”意指包括其中一芳基或一杂芳基基团被附接至一烷基基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基、呋喃基甲基等)的那些基团，包括其中一碳原子(例如，一亚甲基)已被，例如一氧原子(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)替代的那些烷基团。然而，本文所使用的术语“卤代芳基”意指为仅包括被一个或多个卤素取代的芳基。

在一杂烷基、一杂环烷基或一杂芳基包括一指定数量的成员(例如“三至七元的”)的情况下，术语“成员”是指一碳或杂原子。

进一步地，通常由以下的化学式来代表的一结构：

如本文所使用，是指一环结构，例如，但不限于一3-碳、4-碳、5-碳、6-碳、7-碳等的脂族及/或芳香族的环状化合物，其包括一饱和环结构、一部分饱和环结构及一不饱和环结构，包括有一取代基r基团，其中所述r基团可存在或不存在，并且当存在时，一个或多个r基团可各自在所述环结构的一个或多个可用的碳原子上被取代。所述r基团的存在或不存在及所述r基团的数量是通过一变量“n”的数值来决定，所述变量“n”通常为具有范围从0至所述环上可用于取代的碳原子数量值的一整数。假如r基团多于一个，则每个r基团是在所述环结构的一可用碳上被取代，而不是在另一个r基团上。例如，其中n为0至2的上述的结构将包括多个化合物基团，其包括但不限于：

等。

代表一环状环结构中的一键结的一虚线指示出，所述键结可存在或不存在于所述环中。意即，代表一环状环结构中的一键结的一虚线指示出，所述环结构是选自于由饱和环结构、部分饱和环结构及不饱和环结构所组成的群组。

一符号指示出一部分与所述分子的所述剩余部分的一附接点。

当一芳香族环或一杂环芳族环的一命名过的原子被定义成“不存在”时，所述命名过的原子被一直接键结替代。

以上术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”及“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“膦酸酯基”及“磺酸酯基”，以及其二价衍生物)的每一个意指包括一指示基团的经取代及未经取代的两种形式。下文提供用于每种基团类型的多个可选择的取代基。

用于烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基的单价及二价衍生基团(包括通常称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基及杂环烯基的那些基团)的多个取代基可为以一数量范围为从零至(2m’+1)来选自于，但不限于，以下的多种基团的一种或多种：-or’、＝o、＝nr’、＝n-or’、-nr’r”、-sr’、-卤素、-sir’r”r”’、-oc(o)r’、-c(o)r’、-co2r’、-c(o)nr’r”、-oc(o)nr’r”、-nr”c(o)r’、-nr’-c(o)nr”r”’、-nr”c(o)or’、-nr-c(nr’r”)＝nr”’、-s(o)r’、-s(o)2r’、-s(o)2nr’r”、-nrso2r’、-cn及-no2，其中m’为此类基团中的碳原子的总数。r’、r”、r”’及r””各自可独立地指的是氢、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、经取代的或未被取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基基团，或芳基烷基基团。如本文所使用，一“烷氧基”基团为通过一种二价氧来附接于所述分子的所述剩余部分的一烷基。当本公开的一化合物包括多于一个的r基团时，例如，当存在多于一个的这些基团时，所述多个r基团的每一个独立地选自于r’、r”、r””及r””基团。当r’及r”被附接至同一个氮原子时，它们可与所述氮原子组合形成四元、五元、六元或七元环。例如，-nr’r”意指为包括，但不限于，1-吡咯烷基及4-吗啉基。从上述取代基的讨论中，本领域技术人员将理解，术语“烷基”意指包括含有与除了氢基团以外的多个基团键结的多个碳原子的基团，例如卤代烷基(例如，-cf3及-ch2cf3)及酰基(例如，-c(o)ch3、-c(o)cf3、-c(o)ch2och3等)。

类似于上文对于烷基基团所描述的多个取代基，用于芳基及杂芳基基团(以及它们的二价衍生物)的多个示例性取代基是变化的，并且以一数量范围为从零至一芳香族环系统上的开放原子价的总数目来选自于，例如：卤素、-or’、-nr’r”、-sr’、-sir’r”r”’、-oc(o)r’、-c(o)r’、-co2r’、-c(o)nr’r”、-oc(o)nr’r”、-nr”c(o)r’、-nr’-c(o)nr”r”’、-nr”c(o)or’、-nr-c(nr’r”r”’)＝nr””、-nr-c(nr’r”)＝nr”’-s(o)r’、-s(o)2r’、-s(o)2nr’r”、-nrso2r’、-cn及no2、-r’、-n3、-ch(ph)2、氟代(c1-c4)烷氧代，以及氟代(c1-c4)烷基；且其中r’、r”、r”’及r””可独立地选自于氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基，及经取代的或未经取代的杂芳基。当本公开内容的一化合物包括多于一个r基团时，例如，当存在多于一个的这些基团时，所述多个r基团的每一个对每个r’、r”、r”’及r””基团独立地进行选择。

芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个所述取代基可选择地形成化学式-t-c(o)-(crr’)qu-的一环，其中t及u独立地为-nr-、-o-、-crr’-或一单键，且q为从0至3的一整数。可选择地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个所述取代基可选择地被化学式-a-(ch2)r-b-的一取代基替代，其中a及b独立地为-crr’-、-o-、-nr-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2nr’-或一单键，且r为从1至4的一整数。

如此形成的一新环的多个单键的其中之一可选择地被一双键替代。可替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个所述取代基可选择地被化学式-(crr’)s-x’-(c”r”’)d-的一取代基替代，其中s及d独立地为从0至3的一整数，且x’为-o-、-nr’-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-或-s(o)2nr’-。所述多个取代基r、r’、r”及r”’可独立地选自于氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基，及经取代的或未经取代的杂芳基。

如本文所使用，术语“酰基”是指一有机酸基团，其中所述羧基基团的-oh已经被另一个取代基替代，并且具有通式rc(＝o)-，其中r为如上文所定义的烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环或芳香族杂环基团)。因此，术语“酰基”具体地包括多个芳基酰基基团，例如2-(呋喃-2-基)乙酰基)-及2-苯基乙酰基基团。多个酰基基团的具体示例包括乙酰基及苯甲酰基。多个酰基还旨在包括酰胺类、-rc(＝o)nr’；酯类、-rc(＝o)or’；酮类、-rc(＝o)r’；及醛类，-rc(＝o)h。

术语“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”在本文中可互换使用，并且是指通过一氧原子来被附接至所述母体分子部分的一饱和(即，烷基-o-)或不饱和的(即，烯基-o-及炔基-o-)基团，其中术语“烷基”、“烯基”及“炔基”如先前所描述，并且可包括含有线性的、支链或环状的、饱和或不饱和的氧代烃链的c1-20，其包括例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基及正戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。

如本文所使用的术语“烷氧基烷基”是指烷基-o-烷基醚，例如，甲氧基乙基或乙氧基甲基基团。

“芳氧基”是指一芳基-o-基团，其中所述芳基基团如先前所描述，其包括一经取代的芳基。本文所使用的术语“芳氧基”可指苯基氧基或己基氧基，及烷基、经取代的烷基、卤代，或烷氧基取代的苯基氧基或己基氧基。

“芳烷基”是指一芳基-烷基-基团，其中所述芳基及烷基如先前描述，并且包括经取代的芳基及经取代的烷基。多个示例性的芳烷基包括苄基、苯基乙基及萘基甲基。

“芳烷基氧基”是指一芳烷基-o-基团，其中所述芳烷基如先前描述。一示例性的芳烷基氧基基团为苄氧基，意即c6h5-ch2-o-。一芳烷基氧基基团可选择地为经取代的。

“烷氧基羰基”是指一烷基-o-(c＝o)-基团。多个示例性的烷氧基羰基基团包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基及叔丁氧基羰基。

“芳氧基羰基”是指一芳基-o-(c＝o)-基团。多个示例性的芳氧基羰基基团包括苯氧基-及萘氧基-羰基。

“芳烷氧基羰基”是指一芳烷基-o-c(＝o)-基团。一示例性芳烷氧基羰基为苄氧基羰基。

“氨基甲酰基”是指化学式-c(＝o)nh2的一酰胺基团。

“烷基氨基甲酰基”是指一r’rn-c(＝o)-基团，其中r及r’的其中一个为氢，且r及r’的另一个为如先前描述的烷基及/或经取代的烷基。“二烷基氨基甲酰基”是指r’rn-c(＝o)-基团，其中r及r’中的每一个独立地为如先前描述的烷基及/或经取代的烷基。

本文所使用的术语羰基二氧基是指化学式-o-c(＝o)-or的一碳酸酯基团。

“酰基氧基”是指一酰基-o-基团，其中酰基如先前所描述。

术语“氨基”是指-nh2基团，并且还指通过用有机基替代一个或多个氢基的源自于氨的本领域已知的一含氮基团。例如，术语“酰基氨基”及“烷基氨基”分别是指具有酰基及烷基取代基基团的多个特定的n-取代的有机基。

本文所使用的“氨基烷基”是指与一亚烷基连接基共价键结的一氨基。更特定地，本文所使用的术语烷基氨基、二烷基氨基及三烷基氨基分别是指通过一氮原子附接至所述母体分子部分的一个、两个或三个如先前所定义的烷基基团。术语烷基氨基指具有结构-nhr’的一基团，其中r’为先前所定义的一烷基；而术语二烷基氨基是指具有结构-nr’r”的基团，其中r’及r”各自独立地选自于由多个烷基基团所组成的群组。术语三烷基氨基是指具有结构-nr’r”r”’的一基团，其中r’、r’及r”’各自独立地选自于由多个烷基基团所组成的群组。另外，r’、r”及/或r”’可选择地一起为-(ch2)k-，其中k为从2至6的一整数。多个示例包括，但不限于，甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、异丙基氨基、哌啶子基(piperidino)、三甲基氨基及丙基氨基。

所述氨基基团为-nr’r”，其中r’及r”通常选自于氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基，或者经取代的或未经取代的杂芳基。

术语烷基硫醚及硫代烷氧基是指通过一硫原子来附接至所述母体分子部分的一饱和(即，烷基-s-)或不饱和(即，烯基-s-及炔基-s-)基团。多个硫代烷氧基部分的示例包括，但不限于，甲基硫代、乙基硫代、丙基硫代、异丙基硫代、正丁基硫代等。

“酰基氨基”是指一酰基-nh-基团，其中酰基如先前所描述。“芳酰基氨基”是指一芳酰基-nh-基团，其中芳酰基如先前所描述。

术语“羰基”是指-(c＝o)-基团，并且可包括通式r-c(＝o)h所代表的一醛基团。

术语“羧基”是指-cooh基团。此类基团在本文也被称为一“羧酸”部分。

本文所使用的术语“卤代”、“卤化物”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代及碘代基团。另外，术语如“卤代烷基”意指包括单卤代烷基及多卤代烷基。例如，术语“卤代(c1-c4)烷基”意指包括，但不限于，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

术语“羟基”是指-oh基团。

术语“羟基烷基”是指被一-oh基团取代的一烷基基团。

术语“巯基”是指-sh基团。

本文所使用的术语“氧代”意指为与一碳原子或另一元素双键键结的一氧原子。

术语“硝基”是指-no2基团。

术语“硫代”是指本文先前所描述的一化合物，其中一碳或氧原子被一硫原子替代。

术语“硫酸基”指-so4基团。

本文所使用的术语硫代羟基或硫醇是指具有化学式-sh的一基团。

更特定地，术语“硫化物”是指具有一化学式-sr基团的一化合物。

术语“磺基”是指具有一磺酰基基团-s(o2)r的一化合物。

术语“亚砜”是指具有一亚磺酰基基团-s(o)r的一化合物。

术语脲基是指化学式-nh-co-nh2的一尿素基团。

在整个说明书及权利要求书中，一特定的化学式或名称应涵盖所有的互变异构体、同类物、光学异构体及立体异构体、以及其中存在有此类异构体及混合物的外消旋混合物。

本公开的某些化合物可拥有不对称的碳原子(光学或手性中心)或双键；可在绝对立体化学方面定义的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式，如(r)-异构体或(s)-异构体，如对于胺基酸的(d)-异构体或(l)-异构体，以及多个单独的异构体被包括在本公开的范围内。本公开的化合物不包括本领域已知的太不稳定以至于不能合成及/或分离的那些化合物。本公开意指包括呈外消旋形式、成比例(scalemic)形式，及光学纯形式的化合物。光学活性(r)-异构体及(s)-异构体或者(d)-异构体及(l)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。除非另外指明，否则当本文所描述的化合物包含烯键或其他几何不对称中心时，意旨为化合物包括e及z几何异构体两者。除非另有说明，本文所描述的结构也意指包括该结构的所有立体化学形式；即，对于每个不对称中心的r及s构型。因此，本发明的多个化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体及非对映异构体混合物在本公开的范围内。

对本领域技术人员将显而易见的是，本公开的某些化合物可以互变异构形式存在，所述化合物的所有的此类互变异构形式都在本公开的范围内。本文所使用的术语“互变异构体”是指两种或多种结构异构体的其中之一，其以平衡状态存在，并且容易从一种异构体形式转变成另一种异构体形式。

除非另有说明，否则本文所描述的结构也意指包括仅在存在有一个或多个同位素富集原子方面不同的化合物。例如，具有本发明结构的多种化合物，其中用氘或氚替代氢，或用¹³c-或¹⁴c-富集的碳替代碳，皆在本公开内容的范围内。

本公开的多种化合物也可在构成此类化合物的一个或更多个原子处包含非天然比例的原子同位素。例如，所述多种化合物可利用多种放射性同位素进行放射性标记，例如碘-125(¹²⁵i)或砹-211(²¹¹at)。本公开的所述多种化合物的所有同位素变体，无论是否为放射性的，都被包括在本公开的范围内。

本公开的多种化合物可作为盐类存在。本公开包括这类的盐类。可应用的盐类形式的多个示例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物、琥珀酸盐、苯甲酸盐，及具有胺基酸如谷氨酸的盐。这些盐类可通过本领域技术人员已知的方法进行制备。还包括碱加成盐，例如钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似的盐类。当本公开的多种化合物包含相对碱性的官能团时，酸加成盐可通过使此类化合物的中性形式与一足够量的期望的酸接触来获得，所述足够量的期望的酸为纯的，或在一合适的惰性溶剂中。多种可接受的酸加成盐的示例包括源自于如下无机酸的那些：如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸(monohydrogencarbonic)、磷酸、一氢磷酸(monohydrogenphosphoric)、二氢磷酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、一氢硫酸(monohydrogensulfuric)、氢碘酸或亚磷酸等，以及源自于如下有机酸的盐类：如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲基磺酸等。还包括了如精氨酸等的多种胺基酸盐类，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的多种有机酸盐类。本公开的某些特定的化合物包含碱性官能团及酸性官能团两者，其允许化合物被转变为碱加成盐或酸加成盐。

多种化合物的中性形式可通过使盐类与碱或酸接触，并以一常规方式分离所述母体化合物来再生。所述化合物的所述母体形式在某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度，方面不同于多种盐类形式。

本公开的某些化合物可以多个非溶剂化形式以及多个溶剂化形式存在包括水合形式。通常，溶剂化形式等价于非溶剂化形式，并且被包括在本公开的范围内。本公开的某些化合物可以多种结晶形式或无定形形式存在。通常，所有的物理形式对于本公开所考虑的用途是等同的，并且旨在在本公开内容的范围内。

除了多个盐类形式之外，本公开还提供了作为一原药形式的多种化合物。本文所描述的多种化合物的原药是指那些在生理条件下容易发生化学变化以提供本公开的化合物的化合物。此外，原药可在一体外环境中通过化学或生物化学方法转变成本公开的化合物。例如，当将原药与一合适的酶或化学试剂一起放置于一透皮贴片(patch)中时，原药可以缓慢地转变成本公开的化合物。

术语“保护基团”是指阻断一化合物的一些或全部反应性部分，并防止这些部分参与化学反应直到所述保护基团被移除为止的多个化学部分，例如，t.w.greene，p.g.m.wuts，在有机合成中的保护基团，第3版，约翰威立(johnwiley&sons)(1999)中列出及描述的那些基团。当采用不同的保护基团时，有利的是每个(不同的)保护基团可用不同的方式移除。在完全不同的反应条件下裂解的多种保护基团允许不同地移除这些保护基团。例如，保护基团可以通过酸、碱及氢解来移除。例如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙缩醛及叔丁基二甲基硅烷基等基团为酸敏的(acidlabile)，并且在存在用cbz基团保护的氨基基团时，可用于保护羧基及羟基活性基团，这些基团可通过氢解去除，而fmoc基团则是碱敏的(baselabile)。在用酸敏性基团，例如氨基甲酸叔丁酯，或用既酸又碱且稳定但可水解去除的氨基甲酸酯阻断的胺存在下，可用多种碱敏性基团，例如但不限于，甲基、乙基及乙酰基，来阻断羧酸及羟基反应性基团。

羧酸及羟基的多个活性部分也可用可水解移除的保护基团，如苄基，来阻断，而能够与酸发生氢键的胺基可用碱敏性基团，如fmoc，来阻断。羧酸活性部分可用可氧化去除的保护基团，如2，4-二甲氧基苄基，来阻断，而共存的氨基基团可用易氟化的硅基氨基甲酸酯来阻断。

多种烯丙基阻断基团在存在有酸及碱保护基团的情况下是有用的，因为前者是稳定的，且随后可被金属或π酸催化剂去除。例如，一烯丙基阻断的羧酸可在酸敏性的氨基甲酸叔丁酯或碱敏性的乙酸胺保护基团的存在下，用钯(o)-催化的反应进行脱保护。然而，另一种形式的保护基团是一种树脂，一化合物或中间体可附着在其上。只要残留物附着在所述树脂上，所述官能基就会被阻断而不能反应。一旦从所述树脂中释放出来，所述官能机就可进行反应。

多个典型的阻断/保护基团包括，但不限于，以下的多个部分：

根据长期以来的专利法惯例，在此申请，包括权利要求书，中当使用术语“一(“a”，“an”)”及“所述(the)”时，指“一个或多个”。因此，例如，提及“一受试者”包括多个受试者，除非上下文清楚地为意思相反的(例如，多个受试者)等。

贯穿此说明书及权利要求书，术语“包含(“comprise”，“comprises”，“comprising”)”被用于在非排他性含义，除非当上下文另有要求时。同样地，术语“包括(include)”及其语法变体旨在非限制，使得列表中项目的列举不排除可被取代或添加至所列项目的其他类似的项目。

为了此说明书以及所附的权利要求书的目的，除非另有说明，否则在所有的示例中，在说明书及权利要求书中使用的所有表示含量、尺寸、维度、比例、形状、制剂、参数、百分比、参数、数量、特征、及其他数值的数字要理解为由术语“约”修饰，即使术语“约”可能未明确地与该数值、含量或范围一起出现。因此，除非相反地指示，否则在以下说明书及所附的权利要求书中列出的数值参数不是精确的且不需要是精确的，但是如所期望的可以是接近的及/或更大或更小，反映了公差、转换因子、四舍五入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素，取决于旨在通过本公开的主题获得的期望特性。例如，当术语“约”是指一数值时，能够用意在于包括与特定的含量在一些实施例中±100％、在一些实施例中±50％、在一些实施例中±20％、在一些实施例中±10％、在一些实施例中±5％、在一些实施例中±1％、在一些实施例中±0.5％、以及在一些实施例中±0.1％的差异，因为此类差异对于进行所公开的方法或采用所公开的组合物是适当的。

此外，当与一个或多个数值或数值范围关联使用时，术语“约”应理解为指所有此类数值，包括一范围内的所有数值以及通过将边界延伸至高于及低于所列出的数值修改所述范围。通过端点引述的数值范围包括归入所述范围内的所有数值例如全部的整数，包括其分数(例如，1至5的引述包括1、2、3、4及5，以及其分数，例如1.5、2.25、3.75、4.1等)以及在所述范围内的任何范围。

在下面的多个示例中，以下的多个术语旨在具有以下含义：acn：乙腈、dcm：二氯甲烷、dipea：n，n-二异丙基乙胺、dmf：二甲基甲酰胺、hplc：高效液相色谱法、hrms：高分辨率质谱法、lrms：低分辨率质谱法、ncs：n-氯代琥珀酰亚胺、nhs：n-羟基琥珀酰亚胺、nmr：核磁共振、pmb：对甲氧基苄基、rt：室温、tea：三乙胺、tfa：三氟乙酸及tstu：o-(n-琥珀酰亚胺基)-n，n，n’，n’-四甲基脲四氟硼酸酯。

示例

以下的多个示例已经被包括以提供本领域普通技术人员用于实践本公开的主题的多个代表性实施例的指导。根据本公开及本领域技术人员的一般水平，本领域技术人员可理解，以下的多个示例仅意旨为示例性的，并且可采用许多变化、修改及变更而不偏离本公开主题的范围。以下合成的描述及多个具体示例仅旨在用于说明的目的，并且不会被解释为以任何方式限制通过其他方法制备本公开的多种化合物。

示例1

概论

在一代表性的示例中，标记碘-125及砹-211的dota尿素化合物vk-02-90证明在小鼠中的高特异性的psma阳性肿瘤摄取。肾脏在1小时内的摄取量很高，但清除较放射性卤素尿素快。另外，胃中的放射活性非常低，这表明[²¹¹at]vk-02-90在体内为稳定的，这与以前的标记砹-211的尿素及几乎所有的标记砹-211的小分子不同。[¹²⁵i/²¹¹at]vk-02-90的镥复合物与其非镥复合物的变体(version)相比，在肾脏及泪腺中呈现出很低的初始摄取量(1小时)。

相反地，在一连接部分内具有[¹²⁵i]碘苯基部分的[¹²⁵i]vk03-03也具有很高且延长的肿瘤摄取，但是不像[¹²⁵i/²¹¹at]vk-02-90，[¹²⁵i]vk03-03在肾脏中的活性无法在一段时间内清除。相较于[¹²⁵i/²¹¹at]vk-02-90，[¹²⁵i]vk03-03从泪腺的清除也很缓慢。[¹²⁵i]vk03-03的镥复合物呈现出很高且延长的肿瘤摄取，并且提供从肾脏及泪腺的一适度的清除，但无法达到所述[¹²⁵i/²¹¹at]vk-02-90的镥复合物所见的程度。

vk-02-90与vk03-03的这种比较说明了如何改变试剂的一非药效团部分的一结构，在所述dota与赖氨酸-谷氨酸尿素之间的一连接基的例子中，可影响多个正常组织中的一psma靶向示踪剂的摄取及保留。

一少量(0.25-0.5纳摩尔)的非放射性的-尿素或-dota尿素与[¹²⁵i/²¹¹at]vk-02-90-lu的共同注射进一步降低在肾脏及泪腺中的放射性的吸收，这些是对于放射性药物治疗会有问题的正常器官。综上所述，将标记碘-125及砹-211的dota尿素化合物vk-02-90-lu与一少量的非放射性psma抑制剂一起施用在小鼠中产生了一生物分布，这对于psma靶向的放射性药物治疗(rpt)非常有利，并且代表了开发用于前列腺癌的一rpt试剂的重要一步。当向患者解释时，它可为前列腺癌提供一有效的α放射性治疗法，所述有效的α放射性治疗法消除或大大降低rpt与多个α发射体的副作用，即肾脏毒性及口干。

示例2

合成非放射性的vk-02-90与vk-02-90-lu以及放射性卤化前驱物vk-02-85

下文立即提供用于多个代表性化合物vk-02-90、vk-02-90-lu及vk-02-85的一合成方案。

根据sessler，j.l.，wang，b.，harriman，a.，在有关联但非共价连接的光合作用模型系统中的光诱导能量转移，jacs，117，704-714(1995)的报导来制备4-(三丁基锡烷基)苯甲醛(1)。

二叔丁基(((s)-1(叔丁氧基)-1-氧代-6((4-三丁基锡烷基)苄基)氨基)己基-2-氨基)氨甲酰基)-l-谷氨酸(vk02-71)：在0-5℃的一惰性气体环境下，将4-(三丁基锡烷基)苯甲醛溶液(0.500克，1.26毫摩尔，在5毫升的meoh中)逐滴添加至一搅拌过的在meoh(5毫升)中的尿素(2)(0.614克，1.26毫摩尔)溶液中。将所述反应混合物在室温下搅拌1小时，接着以氰基硼氢化钠(0.318克，5.05毫摩尔)进行处理。所述混合物在室温搅拌过夜，并在真空中进行浓缩。通过利用40-50％etoac/己烷进行洗提的快速柱色谱法所进行的纯化来得到0.537克(49％)的油状物质。¹hnmr(500mhz，cdcl3)δppm7.48(d，j＝10.0hz，2h)、7.36(d，j＝5.0hz，2h)、5.92(m，1h)、5.73(m，1h)、4.26-4.23(m，1h)、4.07-4.00(m，2h)、2.87-2.84(m，2h)、2.29(t，j＝5.0hz，2h)、1.91-1.87(m，1h)、1.80-1.78(m，1h)、1.72-1.70(m，2h)、1.59-1.55(m，1h)、1.53-1.49(m，5h)、1.45-1.41(m，27h)、1.34-1.26(m，7h)、1.25-1.22(m，3h)、1.05-1.02(m，6h)、0.86(t，j＝5.0hz，9h)；¹³cnmr(125mhz，cdcl3)δppm173.4、172.5、172.4、172.2、157.8、143.9、137.2、137.0、129.2、82.6、81.8、80.6、53.8、53.5、53.1、51.9、46.9、31.7、31.6、29.7、29.0、28.1、28.0、27.3、26.9、26.1、22.9、13.7、9.6。负离于电子溅射质谱(esms)质子数/电荷数(m/z)：868.4(m+h)⁺。

三叔丁基(15s，19s)-1-(9h-芴-9-基)-3，9，17-三氧代-10-(4-(三丁基锡烷基)苄基)-2-氧杂-4，10，16，18-四氮杂二十一烷-15，19，21-三羧酸盐(vk02-73)：将5-(fmoc-氨基)戊酸(0.019克，0.06毫摩尔)、tstu(0.017克，0.06毫摩尔)及dipea(0.015克，0.11毫摩尔)的一混合物在室温下于dmf(1毫升)中搅拌1小时。在以dmf(1毫升)稀释过后，逐滴添加胺(vk02-71，0.05克，0.06毫摩尔)。将所述反应混合物搅拌4小时，并通过利用40-50％etoac/己烷进行洗提的快速柱色谱法所进行的浓缩及纯化来得到0.537克(47％)的油状物质。¹hnmr(500mhz，cdcl3)δppm7.76(d，j＝10.0hz，3h)、7.60(d，j＝5.0hz，3h)、7.40(m，4h)、7.31(m，4h)、4.99(bs，1h)、4.40(m，3h)、4.21(m，1h)、3.23(q，j＝5.0hz，3h)、2.83(m，5h)、2.66-2.63(m，2h)、2.36-2.29(m，1h)、1.89-1.81(m，1h)、1.80-1.75(m，4h)、1.65-1.62(m，4h)、1.55-1.52(m，4h)、1.45-1.42(m，14h)、1.36-1.23(m，20h)、1.11-1.01(m，4h)、0.97(d，j＝5.0hz，1h)、0.90-0.86(m，11h)；¹³cnmr(125mhz，cdcl3)δppm169.2、168.4、156.5、144.0、141.3、136.9、127.7、127.0、125.1、119.9、66.5、47.3、40.3、34.7、31.6、30.9、29.7、29.1、28.1、28.0、27.4、27.3、25.6、25.3、22.7、21.8、18.8、14.2、13.7、11.5、9.6。esmsm/z：1208(m-h+na)⁺。

二叔丁基(((s)-6-(5-氨基-n-(4-(三丁基锡烷基)苄基)戊酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧己基-2-基(氨基甲酰基)-谷氨酸(vk02-86)：将一20％哌啶/dmf(2.5毫升)溶液添加至vk02-73(0.317克，0.27毫摩尔)，并在室温下搅拌2.5小时。通过利用10％meoh/ch2cl2/nh4oh进行洗提的快速色谱法来浓缩并纯化所述反应混合物，并进行冷冻干燥，以得到0.190克(74％)的油状物质。¹hnmr(500mhz，cdcl3)δppm7.44(d，j＝5.0hz，1h)、7.38(d，j＝5.0hz，1h)、7.14(d，j＝5.0hz，1h)、7.08(d，j＝5.0hz，1h)、6.25(m，1h)、6.14-6.11(m，1h)、4.61-4.49(m，1h)、4.48-4.44(m，1h)、4.32-4.27(m，2h)、3.54-3.50(m，1h)、3.41(m，1h)、3.29-3.18(m，2h)、3.06-3.03(m，2h)、2.68(m，1h)、2.49-2.36(m，2h)、2.35-2.30(m，3h)、2.06-2.04(m，1h)、1.87-1.73(m，8h)、1.60-1.49(m，7h)、1.43-1.42(m，27h)、1.35-1.27(m，8h)、1.05-1.00(m，6h)、0.87(t，j＝10.0hz，9h)；¹³cnmr(125mhz，cdcl3)δppm173.9、173.0、172.8、172.7、157.5、157.3、141.3、140.7、137.0、136.7、136.2、127.5、125.8、81.9、81.8、81.4、80.6、53.6、52.9、50.6、47.8、46.6、45.1、40.5、32.7、31.8、29.7、29.2、29.1、28.1、27.4、27.2、26.9、22.5、21.9、13.7、9.6。esmsm/z：967.3(m+h)⁺。

三叔丁基(14s，18s)-2，8，16-三氧代-9-(4-(三丁基锡烷基)苄基)-1-(4，7，10-参(2-(叔丁氧基)-2)-氧代乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基)-3，9，15，17-四氮杂二十烷-14，18，20-三羧酸酯(vk02-85)：将dota-nhs-酯(0.028克，0.03毫摩尔)、vk02-86(0.030克，0.03毫摩尔)及dipea(0.040克，0.31毫摩尔)的一反应混合物在室温下于dmso(1毫升)中搅拌3小时。通过利用1.5％meoh/ch2cl2进行洗提的快速色谱法来浓缩并纯化所述反应混合物，以得到0.024克(51％)的油状物质。¹hnmr(500mhz，cdcl3)δppm7.40(d，j＝5.0hz，1h)、7.35(d，j＝10.0hz，1h)、7.11(d，j＝10.0hz，1h)、7.07(d，j＝10.0hz，1h)、6.56-6.52(m，1h)、6.15(bs，1h)、5.59(d，j＝10.0hz，1h)、5.42(d，j＝5.0hz，1h)、4.50(d，j＝10.0hz，2h)、4.30-4.21(m，2h)、3.72-3.64(m，1h)、3.35-3.30(m，3h)、3.22-3.12(m，5h)、2.84(m，6h)、2.39(m，2h)、2.33-2.25(m，6h)、2.04-2.01(m，3h)、1.85(m，1h)、1.69-1.58(m，4h)、1.57-1.47(m，10h)、1.44-1.38(m，59h)、1.34-1.26(m，9h)、1.03-0.98(m，6h)、0.85(t，j＝10.0hz，9h)；¹³cnmr(125mhz，cdcl3)δppm173.5、173.1、172.9、172.5、172.4、172.1、171.4、171.3、169.7、157.1、157.0、141.1、140.5、137.5、136.9、136.6、136.5、127.4、125.8、82.2、81.9、81.8、81.7、81.6、56.0、55.7、53.2、53.1、52.9、50.9、48.1、46.9、45.5、39.2、39.1、32.8、32.6、31.8、31.7、30.9、29.1、28.1、28.0、27.9、27.8、27.4、26.6、25.6、22.6、22.5、22.4、13.7、9.6。esmsm/z：1518.8(m-h)⁺。

三叔丁基(14s，18s)-9-(4-碘苄基)-2，8，16-三氧代-1-(4，7，10-叁(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基)-3，9，15，17-四氮杂二十烷-14，18，20-三羧酸盐(vk02-89)：

将碘(0.012克)添加至在ch2cl2(2毫升)中的一vk02-85(0.049克，0.032毫摩尔)溶液中，并在室温下搅拌2小时。利用10％na2s2o5水溶液洗涤所述反应混合物，并通过利用1.5％meoh/ch2cl2进行洗提的快速色谱法来干燥、浓缩及纯化所述反应混合物，以得到0.029克(66％)的淡黄色油状物质。¹hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm7.65(d，j＝10.0hz，1h)、7.60(d，j＝10.0hz，1h)、6.97(d，j＝10.0hz，1h)、6.92(d，j＝5.0hz，1h)、6.54(m，1h)、5.22(d，j＝5.0hz，1h)、4.50(m，2h)、4.32-4.25(m，2h)、3.47(m，1h)、3.33-3.30(m，3h)、3.22-3.15(m，4h)、2.86(m，6h)、2.65-2.52(m，3h)、2.42-2.40(m，2h)、2.33-2.24(m，5h)、2.07-2.04(m，3h)、1.86(m，3h)、1.70-1.56(m，10h)、1.46-1.42(m，48h)、1.37-1.20(m，8h)、0.92(t，j＝5.0hz，3h)；¹³cnmr(125mhz，dmso-d6)δppm173.6、173.1、172.6、172.5、172.4、172.3、171.9、171.4、157.1、137.9、137.6、131.0、130.0、128.3、92.5、81.9、81.8、81.7、81.6、56.0、55.7、53.5、53.1、52.9、50.6、47.9、47.3、45.8、39.1、32.8、32.5、32.3、31.6、30.9、28.8、28.6、28.2、28.11、28.0、27.9、26.8、22.5、22.4、13.6。esmsm/z：702.4(m/2+na)⁺。

(14s，18s)-9-(4-碘苄基)-2，8，16-三氧代-1-(4，7，10-叁(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基)-3，9，15，17-四氮杂二十烷-14，18，20-三羧酸(vk02-90)：将一冷的50％tfa/ch2cl2(2毫升)溶液添加至vk02-89(0.064克，0.05毫摩尔)中，并且在室温下搅拌2小时。通过利用40-50％乙腈/水进行洗提的c-18柱色谱法来浓缩并纯化所述反应混合物，并进行冷冻干燥，以得到0.030克(62％)的白色固体物质。¹hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm12.65(bs，1h)、8.46(s，1h)、7.69(d，j＝3.0hz，2h)、7.01(s，2h)、6.33(s，2h)、4.47(d，j＝4.0hz，2h)、4.08(s，5h)、3.88(s，3h)、3.09(m，15h)、2.37(s，2h)、2.24(s，3h)、1.91(s，1h)、1.71-1.62(m，2h)、1.44(m，9h)、1.23(s，2h)；¹³cnmr(125mhz，dmso-d6)δppm174.5、174.4、174.1、173.7、171.9、158.0、157.3、138.4、137.4、137.1、129.9、128.8、118.2、115.8、92.9、92.7、54.7、54.0、52.7、52.2、52.1、51.7、50.6、49.6、48.2、47.1、46.7、31.8、31.4、29.9、28.4、27.8、27.5、26.7、22.5、22.3、22.2。esmsm/z：1021.2(m+h)⁺。

¹⁷⁵镥(iii)(14s，18s)-9-(4-碘苄基)-2，8，16-三氧代-1-(4，7，10-叁(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基)-3，9，15，17-四氮杂二十烷-14，18，20-三羧酸([¹⁷⁵lu]vk02-90)：将7.92毫克(0.008微摩尔)的vk02-90溶解在25微升的dmso中，并以0.2mnh4oac(1毫升)进行稀释。添加2.7毫克(0.008微摩尔)的lu(no3)3.xh2o溶液(溶解在540微升的0.1mhcl中)，并在70-80℃下于水浴上加热1小时。通过hplc来纯化所述产物，所述hplc是使用飞诺美(phenomenex)的路纳(luna)10x250毫米，10微米，梯度20/80/0.1至90/10/0.1mecn/h2o/tfa，0-40分钟，流速15毫升/分钟。所述产物在4.8分钟洗提出。高分辨电喷雾电离质谱(hresi-ms)：对于c40h58ilun8o15的计算值(calcd.)为1193.547[m+h]⁺，实验值(found)：1193.2535。

示例3

放射性化学

3.1每步骤具有分离及纯化的多步骤合成

3.1.1[¹²⁵i]vk-02-90的合成

在一硼硅酸盐旋盖小瓶中，将200微克的vk-02-85溶解在100微升的甲醇中。向其中添加2微升的冰醋酸及7.2mci的一na¹²⁵i(珀金埃尔默(perkinelmer))溶液，然后添加25微升的由1毫克的n-氯代琥珀酰亚胺溶于1毫升甲醇中所组成的一溶液。将小瓶加盖、摇动，并在室温下静置20分钟。在一氮气流下，以温和加热的方式将所述反应物浓缩至几乎干燥。向其中添加200微升的三氟乙酸，并将所述小瓶在70℃加热45分钟，然后在氮气下进行浓缩，且重新溶解在2毫升的20％乙腈水中，并通过放射性的hplc进行纯化(250x10毫米，10微米，飞诺美的路纳c18管柱，水/乙腈(均含0.1％tfa)的梯度洗提，在30分钟内从15％的乙腈转成50％的乙腈，流速为4毫升/分钟。[¹²⁵i]vk-02-90(3.6mci)在17分钟洗提出。用水将在所述hplc的移动相中的[¹²⁵i]vk-02-90稀释至20毫升，且加载到一沃特斯(waters)的欧系斯(oasis)hlbsep-pak上，并以5毫升的水进行洗涤、以一氮气流吹干，以及用2毫升的乙醇进行洗提。将其在一氮气流下进行浓缩。

3.1.2[¹²⁵i]vk-02-90-lu的合成

在一氮气流下，将所述[¹²⁵i]vk-02-90的乙醇溶液浓缩至几乎干燥。向其中添加150微升的0.1mnaoac(ph4.5)及25微升的在0.1mhcl中的5mmlu(no3)3，并通过微量吸管进行混合。将此溶液在70℃下加热20分钟，用100微升的5mmedta终止反应，以600微升的水进行稀释，并通过放射性的hplc进行纯化(250x10毫米，10微米，飞诺美的路纳c18管柱，水/乙腈(均含0.1％tfa)的梯度洗提，在30分钟内从15％的乙腈转成40％的乙腈，流速为4毫升/分钟。[¹²⁵i]vk-02-90-lu(2.8mci)在21.5分钟洗提出。在这些条件下，[¹²⁵i]vk-02-90在20.5分钟洗提出。[¹²⁵i]vk-02-90-lu的一具体的活性为2000ci/毫摩尔。用水将在所述hplc的移动相中的[¹²⁵i]vk-02-90-lu稀释至20毫升，且加载到一沃特斯的欧系斯hlbsep-pak上，并以5毫升的水进行洗涤、以一氮气流吹干，以及用2毫升的乙醇进行洗提。将其在一氮气流下进行浓缩。

3.1.3[²¹¹at]vk-02-90的合成

在一硼硅酸盐旋盖小瓶中，将680微克的vk-02-85溶解在190微升的由0.2毫克的n-氯代琥珀酰亚胺/1毫升的甲醇及²¹¹at(12.0mci)组成的一溶液中。向其中添加2微升的冰醋酸。将小瓶加盖、摇动，并在室温下静置20分钟。在一氮气流下，以温和加热的方式将所述反应物浓缩至几乎干燥。向其中添加200微升的三氟乙酸，并将所述小瓶在70℃加热45分钟，然后在氮气下进行浓缩，且重新溶解在2毫升的20％乙腈水中，并通过放射性的hplc进行纯化(250x10毫米，10微米，飞诺美的路纳c18管柱，水/乙腈(均含0.1％tfa)的梯度洗提，在30分钟内从15％的乙腈转成40％的乙腈，流速为4毫升/分钟。[²¹¹at]vk-02-90(1.5mci)在20分钟洗提出。用水将在所述hplc的移动相中的[²¹¹at]vk-02-90稀释至20毫升，且加载到一沃特斯的欧系斯hlbsep-pak上，并以5毫升的水进行洗涤、以一氮气流吹干，以及用2毫升的乙醇进行洗提。将其在一氮气流下进行浓缩。

3.1.4[²¹¹at]vk-02-90-lu的合成

在一氮气流下，将所述[²¹¹at]vk-02-90的乙醇溶液浓缩至几乎干燥。向其中添加150微升的0.1mnaoac(ph4.5)及25微升的在0.1mhcl中的5mmlu(no3)3，并通过微量吸管进行混合。将此溶液在70℃下加热20分钟，用100微升的5mmedta终止反应，以600微升的水进行稀释，并通过放射性的hplc进行纯化(250x10毫米，10微米，飞诺美的路纳c18管柱，水/乙腈(均含0.1％tfa)的梯度洗提，在30分钟内从15％的乙腈转成40％的乙腈，流速为4毫升/分钟。[²¹¹at]vk-02-90-lu(0.6mci)在19分钟洗提出。用水将在所述hplc的移动相中的[²¹¹at]vk-02-90-lu稀释至20毫升，且加载到一沃特斯的欧系斯hlbsep-pak上，并以5毫升的水进行洗涤、以一氮气流吹干，以及用2毫升的乙醇进行洗提。将其在一氮气流下进行浓缩。

3.2多步一锅合成法

3.2.1[¹²⁵i]vk-02-90-lu的多步一锅合成法

将100-160微克的vk-02-85放置在一硼硅酸盐旋盖小瓶中。向其中添加200微升的由0.2毫克的n-氯代琥珀酰亚胺/1毫升的甲醇组成的一溶液中。向其中添加1.3-1.7mci的na¹²⁵i(珀金埃尔默)，所述na¹²⁵i溶解在20微升的水中。最后，添加8微升的冰醋酸，并将所述小瓶加盖、摇动，以及在室温下静置10分钟。在57-60℃的水浴上，于一氮气流中将所述反应物浓缩至几乎干燥。向其中添加200微升的95/5三氟乙酸/水，并将所述小瓶在60℃加热30分钟，然后在57-60℃的水浴上，于氮气下进行浓缩。向其中添加200微升的0.1mnaoac(ph4.5)及30微升的在0.1mhcl中的5mmlu(no3)3，并通过微量吸管进行混合。将此溶液在60℃下加热20分钟，用100微升的5mmedta终止反应，以600微升的水进行稀释，并通过放射性的hplc进行纯化(250x4.6毫米，10微米，飞诺美的路纳c18管柱，水/乙腈(均含0.1％tfa)的梯度洗提，在30分钟内从15％的乙腈转成40％的乙腈，流速为1毫升/分钟。[¹²⁵i]vk-02-90-lu在22.5分钟洗提出。用水将在所述hplc的移动相中的[¹²⁵i]vk-02-90-lu稀释至20毫升，且加载到一沃特斯的欧系斯hlbsep-pak上，并以5毫升的水进行洗涤、以一氮气流吹干，以及用0.5毫升的乙醇进行洗提。

3.2.2[²¹¹at]vk-02-90-lu的多步一锅合成法

将200微克的vk-02-85放置在一硼硅酸盐旋盖小瓶中。向其中添加²¹¹at，所述²¹¹at在200微升的由0.2毫克的n-氯代琥珀酰亚胺/1毫升的甲醇组成的一溶液中。向其中添加8微升的冰醋酸，并将所述小瓶加盖、摇动，以及在室温下静置10分钟。在60℃的水浴上，于一氮气流中将所述反应物浓缩至几乎干燥。向其中添加200微升的95/5三氟乙酸/水，并将所述小瓶在60℃加热30分钟，然后在60℃的水浴上，于氮气下进行浓缩。向其中添加200微升的0.1mnaoac(ph4.5)及30微升的在0.1mhcl中的5mmlu(no3)3，并通过微量吸管进行混合。将此溶液在60℃下加热20分钟，用100微升的5mmedta终止反应，以600微升的水进行稀释，并通过放射性的hplc进行纯化(250x4.6毫米，10微米，艾克斯特拉(xterra)c18管柱，水/乙腈(均含0.1％tfa)的梯度洗提，在30分钟内从15％的乙腈转成40％的乙腈，流速为1毫升/分钟。[²¹¹at]vk-02-90-lu在16.5-18分钟洗提出。用水将在所述hplc的移动相中的[²¹¹at]vk-02-90-lu稀释至20毫升，且加载到一沃特斯的欧系斯hlbsep-pak上，并以5毫升的水进行洗涤、以一氮气流吹干，以及用0.5毫升的乙醇进行洗提。

方法a：[¹²⁵i/²¹¹at]vk-02-90及[¹²⁵i/²¹¹at]vk-02-90-lu两者的hplc纯化及分离

方法b：多步一锅法，仅有[¹²⁵i/²¹¹at]vk-02-90-lu的hplc纯化

示例4

[¹²⁵i]vk-02-90-lu及[²¹¹at]vk-02-90-lu的生物分布研究

现在请参考表2，[¹²⁵i]vk-02-90及[¹²⁵i]vk-02-90-lu的比较生物分布证明[¹²⁵i]vk-02-90-lu从脾脏、唾液腺、腺及肾脏的清除更快。

nc-未收集

表3、4及5分别为针对[¹²⁵i]vk-02-90-lu在6至8周龄的无胸腺小鼠中的1小时、4小时及24小时的生物分布(％注射剂量/克)的冷阻断剂yc-i-27及vk-02-90在剂量0.5、1.0及5纳摩尔的比较，所述无胸腺小鼠受到psma+pc3-pip与psma-pc3-flu腹侧异种移植。

现在请参考表6、表7及表8，它们分别为多种标记砹-211的化合物的在1小时、2-4小时及21-24小时的生物分布，所述多个生物分布显示出相较于2017年4月27发布的pomper等人的pct专利申请公开第wo2017070482a2号所报导的其他标记砹-211的psma抑制剂，[²¹¹at]vk-02-90-lu的肾脏及胃的摄取较低。

a.4小时；b.2小时；nc-未收集

a.21小时；b.24小时；nc-未收集

示例4

非放射性的vk03-03及放射性卤化前驱物vk03-01的合成

三叔丁基2，2’，2”-(10-(2-((2-(3-(((2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)羰基)5-(三丁基锡烷基)苯甲酰氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)三乙酸酯(vk02-134)：将商用的2-氨基乙基-单酰胺-dota-三(叔丁基酯)dota-胺(0.051克，0.07毫摩尔)、双(2，5-二氧杂吡咯烷-1-基)5-(三丁基锡烷基)间苯二甲酸酯(vk02-118)(0.048克，0.07毫摩尔)(g.vaidyanathan等人biorg&med.chem.20(24)6929-6939，2012)与et3n(0.022克，0.22毫摩尔)的一反应混合物在室温下于dmso中搅拌2小时。通过利用2％meoh/ch2cl2进行洗提的快速柱色谱法来浓缩并纯化所述反应混合物，以得到0.032克(38％)的油状物质。¹hnmr(500mhz，cdcl3)δppm8.71(s，1h)、8.42(s，1h)、8.32(s，1h)、3.45(s，2h)、2.91(bs，4h)、2.61(s，47h，峰值与dmso合并)、1.63(m，1h)、1.54-1.44(m，7h)、1.33-1.23(m，12h)、1.11(t，j＝5.0hz，6h)、0.87(t，j＝5.0hz，9h)。esmsm/z：1150.8(m+h)⁺。

(13s，17s)-8-(4-溴苄基)-1，7，15-三氧代-1-(3-(三丁基锡烷基)-5-((2-(2-(4，7，10-叁(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2，8，14，16-四氮杂十九烷-13，17，19-三羧酸(vk03-01)：将vk02-134(0.270克，0.23毫摩尔)、vk02-135(0.138克，0.23毫摩尔)与et3n(0.071克，0.70毫摩尔)的一反应混合物在室温下于dmso中搅拌2小时。通过利用70-100％的乙腈/水进行洗提的c-18管柱色谱法来浓缩并纯化所述反应混合物，并进行冷冻干燥以得到0.095克(25％)的白色固体物质。¹hnmr(500mhz，cdcl3)δppm8.69-8.55(m，3h)、8.31(s，1h)、8.00-7.94(m，2h)、7.60-7.56(m，1h)、7.50-7.48(m，1h)、7.41(bs，2h)、7.17-7.14(m，1h)、6.36-6.29(m，1h)、4.46(s，1h)、4.19(bs，2h)、4.10(m，2h)、3.11(m，6h)、2.94(m，5h)、2.41(m，1h)、2.27(m，2h)、1.93(m，1h)、1.61-1.55(m，10h)、1.49(s，16h)、1.41(s，28h)、1.33-1.28(m，11h)、1.14(t，j＝5.0hz，8h)、0.87(t，j＝5.0hz，9h)。esmsm/z：809.9(m/2+h)⁺。

(13s，17s)-8-(4-溴苄基)-1-(3-碘-5-((2-(2-(4，7，10-叁(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-1，7，15-三氧代-2，8，14，16-四氮杂十九烷-13，17，19-三羧酸(vk03-02)：将碘(0.012克)添加至在ch2cl2(2毫升)中的一vk03-01(0.050克，0.031毫摩尔)溶液中，并在室温下搅拌2小时。通过利用40-60％的乙腈/水进行洗提的c-18管柱色谱法来浓缩并纯化所述反应混合物。将一棕色产物原样用于下一步骤。esmsm/z：1457.8(m-h)+。

(13s，17s)-8-(4-溴苄基)-1-(3-碘-5-((2-(2-(4，7，10-叁(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基-1-基)乙酰胺基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-1，7，15-三氧代-2，8，14，16-四氮杂十九烷-13，17，19-三羧酸(vk03-03)：将一冷的50％tfa/ch2cl2溶液(2毫升)添加至vk03-02(0.066克，0.04毫摩尔)中，并在室温下搅拌2小时。通过使用c-18管柱的hplc来浓缩并纯化所述反应混合物。1hnmr(500mhz，cd3cn+d2o)δppm8.24-8.22(m，1h)、8.13-8.11(m，1h)、7.89(m，1h)、7.53(m，1h)、7.46-7.40(m，2h)、7.08-7.05(m，2h)、4.48(s，1h)、4.43(s，1h)、4.16-4.13(m，2h)、3.64(bs，7h)、3.44(s，3h)、3.31(m，4h)、3.24-3.14(m，10h)、2.41(m，1h)、2.34-2.29(m，3h)、1.83-1.79(m，2h)、1.67-1.42(m，9h)、1.38-1.36(m，5h)、1.23(m，4h)。esmsm/z：1291.8(m+h)⁺。

示例5

放射性化学

每个步骤具有分离及纯化的多步合成法

[¹²⁵i]vk03-03的合成

在一硼硅酸盐旋盖小瓶中，将200微克的vk-02-85溶解在100微升的甲醇中。向其中添加8微升的冰醋酸及7.0mci的一na¹²⁵i(珀金埃尔默)溶液，然后添加25微升的由溶于1毫升的甲醇中的1毫克的n-氯代琥珀酰亚胺组成的一溶液。将所述小瓶加盖、摇动，以及在室温下静置20分钟。以温和加热的方式将所述反应物浓缩至几乎干燥。向其中添加200微升的浓缩甲酸，并将所述小瓶在60℃加热60分钟，接着冷却，并以1毫升的水进行稀释，以及通过放射性的hplc进行纯化(250x10毫米，10微米，飞诺美的路纳c18管柱，水/乙腈(均含0.1％tfa)的梯度洗提，在30分钟内从15％的乙腈转成50％的乙腈，流速为4毫升/分钟。[¹²⁵i]vk03-03(1.0mci)在21.5分钟洗提出。用水将在所述hplc的移动相中的[¹²⁵i]vk03-03稀释至20毫升，且加载到一沃特斯的欧系斯hlbsep-pak上，并以5毫升的水进行洗涤、以一氮气流吹干，以及用2毫升的乙醇进行洗提。将其在一氮气流下进行浓缩。

[¹²⁵i]vk03-03-lu的合成

在一氮气流下，将所述[¹²⁵i]vk-03-03(690uci)的乙醇溶液浓缩至几乎干燥。向其中添加150微升的0.1mnaoac(ph4.5)及25微升的在0.1mhcl中的5mmlu(no3)3，并通过微量吸管进行混合。将此溶液在60℃下加热20分钟，用100微升的5mmedta终止反应，以600微升的水进行稀释，并通过放射性的hplc进行纯化(250x10毫米，10微米，飞诺美的路纳c18管柱，水/乙腈(均含0.1％tfa)的梯度洗提，在30分钟内从15％的乙腈转成50％的乙腈，流速为4毫升/分钟。[¹²⁵i]vk03-03-lu(270μci)在22.5分钟洗提出。在这些条件下，[¹²⁵i]vk03-03在21.5分钟洗提出。基于针对[¹²⁵i]vk03-03的标准曲线，评估[¹²⁵i]vk03-03-lu的一具体的活性为645ci/毫摩尔。用水将在所述hplc的移动相中的[¹²⁵i]vk03-03-lu稀释至20毫升，且加载到一沃特斯的欧系斯hlbsep-pak上，并以5毫升的水进行洗涤、以一氮气流吹干，以及用2毫升的乙醇进行洗提。将其在一氮气流下进行浓缩。

示例6

结果

多种放射性标记的小分子psma抑制剂目前正作为前列腺癌(pc)的成像及放射性治疗剂在临床研究中。砹-211为一7.2小时的放射性卤素，其发射出短程、高线性能量转移的α粒子，而非常适合治疗pc的微转移。在本领域中已知的标记211^at的psma结合剂遭受高肾脏停留性，进而导致放射性肾病及体内的去乙酰化。本公开的主题通过使用一种含有dota的标记²¹¹at或¹²⁵i的psma试剂、其非放射性的镥复合物，及与一良好表征的竞争型psma配体，dcibzl(yc-i-27)，的共同注射来提供用于解决这些问题的多个策略。

通过使用一种一锅多步反应顺序来完成放射性合成，所述一锅多步反应顺序由以下步骤组成：a)在含有n-氯代琥珀酰亚胺及乙酸的甲醇中用¹²⁵i^-或²¹¹at放射性卤化1；b)浓缩；c)酸水解得到[¹²⁵i/²¹¹at]2；d)用非放射性的镥进行金属复合，以得到[¹²⁵i/²¹¹at]3。通过hplc纯化多个最终产物。在对无胸腺小鼠进行静脉推注37kbq(1μci)之后，执行生物分布，所述无胸腺小鼠在有或没有共同注射0.5纳摩尔的dcibzl(yc-i-27)的情况下，受到psma+pc3-pip与psma-pc3-flu的腹侧异种移植。在注射后的1、4及24小时收集多个器官(每个时间点n＝5)。

放射化学产率(未经衰减校正)对于[¹²⁵i]3为53-60％及对于[²¹¹at]3为12-26％。所有的试剂在pip肿瘤中均具有高摄取量(10-50％id/克)，而在flu肿瘤中的摄取量则最低。镥的复合([¹²⁵i]3相较于[¹²⁵i]2)降低在以下可能有问题的组织中的放射性活性的停留：a)肾脏(k)(4小时，162±36vs18.2±4.9％id/克；24小时，30.6±14.0vs3.3±1.1％id/克)；b)唾液腺(sg)在1小时(5.1±3.4vs1.0±0.3％id/克)；及c)泪腺(lg)在1小时(17.4±6.0vs4.1±1.3％id/克)。dcibzl与[¹²⁵i]3或[²¹¹at]3的共同注射进一步降低在k、sg及lg的停留：在1小时的[¹²⁵i]3，k4.2±1.3、sg3.2±0.7、lg0.5±0.1％id/克；在1小时的[²¹¹at]3，k2.2±0.6、sg0.4±0.15％id/克、lg低于侦测值，从而导致在1、4及24小时的11、27及44的一t/k比率，以及在一小时的对于[²¹¹at]3的一t/sg比率64。[¹²⁵i]3及[²¹¹at]3的胃摄取很低且为可比较的(在1、4及24小时分别为：[¹²⁵i]3，1.8±0.2、0.8±0.5及0.1±0.04％id/克；[²¹¹at]3，0.4±0.2、0.4±0.05、0.4±0.7％id/克)，这说明体内发生的去砹化(deastatination)可忽略。

通过结合一加载有镥的放射性卤化试剂与一合适的竞争型psma配体([²¹¹at]3与dcibzl)，可能得到在psma+pc3-pip异种移植中的一很高(25.4±4.4％id/克)且延长的²¹¹at摄取量，所述psma+pc3-pip异种移植具有在多个正常组织中，包括肾脏、唾液腺及泪腺，的一低活性水平，而在体内没有去砹化的证据。这些结果表示相对于先前描述的多种标记²¹¹at的psma抑制剂的一相当大的改善，并且有必要进一步评估这种有前途的结合策略的治疗潜力。

示例7

具有快速肾脏清除的psma靶向的α治疗剂

7.1概论：[²¹¹at]dcibzl在人类前列腺癌(pc)的多个临床前模型中作为一psma靶向的放射性药物治疗(rpt)试剂表现出一高功效，但由于其在肾脏中的高摄取及延长保留造成了肾功能衰竭。参见kiess等人，2016。为了提高基于²¹¹at的psma靶向试剂的治疗指数，开发了[²¹¹at]vk-02-90-lu，且所述[²¹¹at]vk-02-90-lu先前显示出具有快速的肾脏清除，同时在psma+肿瘤中呈现出持续的保留。mease等人，2018。此示例分别证明了在pc实验模型中及在健康的免疫活性小鼠中的[²¹¹at]vk-02-90-lu的功效及毒性。

7.2方法：产生两种人类pc的小鼠模型，在nod/scid/il-2rγ-/-(nsg)小鼠中的一种psma+pc3-pip与psma-pc3-flu细胞的皮下(sc)模型，及一种psma+pc3ml/psma/fluc的转移模型。对每只动物进行不同剂量的单次静脉内注射(图3)，并通过测量所述sc的肿瘤体积或通过对所述转移模型进行生物发光成像来监控肿瘤的进展。对cd-1小鼠注射1.48mbq(40μci)、0.74mbq(20μci)及0.244mbq(6.6μci)的多个单独剂量，并且所述多只动物被监控长期的毒性。

7.3结果：根据肿瘤/肾脏比率、肿瘤/唾液腺比率及肿瘤/泪腺比率在注射后4小时分别为2.9、14.8及62.1，[²¹¹at]vk-02-90-lu显示出一良好的sc肿瘤特异性摄取。这些比率进一步在24小时改善变成14.1、85.7及360.0。在所述psma+pc3-pip的sc模型中观察到一剂量依赖性反应，而对所述psma-pc3-flu模型没有影响(图3a)。在所述转移模型中也观察到[²¹¹at]vk-02-90-lu的一剂量依赖性的治疗作用(图3b)。由于细胞内psma的水平高于所述转移模型，因此所述sc模型需要较低的剂量。通过整体的健康状况及尿液分析的量测，在治疗后直至4个月内，没有cd-1动物显示出与治疗相关的毒性。

7.4总结：[²¹¹at]vk-02-90-lu为具有一良好治疗指数的一有前途的候选psma靶向rpt。

参考文献

在说明书中提及的所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献表示本公开的主题所属领域的技术人员的水平。所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献在本文中通过引用被并入，其程度如同每个单独的出版物、专利申请、专利及其他参考文献被具体且单独地指明通过引用并入的相同程度。应当理解的是，虽然许多专利申请、专利及其他参考文献在本文中被提及，但此类参考文献并不构成任何这些文件形成本领域公知常识的一部分的承认。假如说明书与任何被并入的参考文献之间发生冲突，则以本说明书(包括可能基于一被并入的参考文献的所述说明书的任何修改)为准。除非另有说明，否则本文使用了多个术语的标准本领域可接受的意义。本文使用了各种术语的标准缩写。

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虽然为了清楚理解的目的，通过说明及示例的方式来相当详细地描述了前述的主题，但本领域技术人员将理解，可在所附权利要求的范围内实践某些改变及修改。