作为17-HSD1抑制剂的在位置16(17)具有缩合的吡唑环的雌甾-1,3,5(10)-三烯化合物的制作方法

作为17
‑
hsd1抑制剂的在位置16(17)具有缩合的吡唑环的雌甾
‑
1,3,5(10)
‑
三烯化合物
技术领域
1.本发明涉及新的甾族c
‑
15衍生物、它们的药学上可接受的盐以及它们在治疗中的用途。本发明进一步涉及包含这些化合物作为活性成分的药物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.17β
‑
羟基类固醇脱氢酶(17β
‑
hsd)，也称为17
‑
酮类固醇还原酶(17
‑
ksr)，是nad(h)
‑
和/或napd(h)
‑
依赖性乙醇氧化还原酶，其催化所有雌激素和雄激素的形成中的最终关键性步骤。更具体地说，17β
‑
hsd催化17
‑
羟基类固醇脱氢(氧化)为相应的17
‑
酮类固醇或催化非活性的17
‑
酮类固醇氢化(还原)为相应的活性17
‑
羟基类固醇。
3.由于雌激素和雄激素二者对其17β
‑
羟基的形式的受体具有最高的亲和力，因此17β
‑
hsd/ksr将调节性激素的生物活性。目前，已经描述了17β
‑
hsd的15个人类成员(1
‑
15型)。不同类型的17β
‑
hsd/ksr的底物和辅因子特异性不同。17ksr活性将低活性的前体转化为更有效的形式，而17β
‑
hsd活性降低雌激素和雄激素的效力，因此可以保护组织免受过度的激素作用。
4.每种类型的17β
‑
hsd都具有选择性的底物亲和力和独特的组织分布，尽管在某些情况下会重叠。
5.1型17β
‑
羟基类固醇脱氢酶(17β
‑
hsd1)在卵巢和人胎盘中发育成卵泡的卵巢颗粒细胞中表达最丰富，两者都是雌激素生物合成组织。此外，17β
‑
hsd1在雌激素靶组织中表达，包括乳腺、子宫内膜和骨骼。人17β
‑
hsd1对雌激素底物具有特异性，并在体内催化雌酮还原为雌二醇。
6.另一方面，2型17β
‑
羟基类固醇脱氢酶(17β
‑
hsd2)将雌二醇、睾酮和5α
‑
二氢睾酮分别转化为它们的活性较低的形式：雌酮、雄烯二酮和5α
‑
雄甾烷二酮。由于其在诸如子宫、胎盘、肝脏以及胃肠道和泌尿道等的多种不同的雌激素和雄激素靶组织中广泛而丰富的表达，已表明2型酶保护了组织免受过度的类固醇作用。
7.雌二醇(e2)的雌激素作用的效力约为雌酮(e1)的10倍，并且约为雌三醇(e3)的80倍。与某些其他雌激素相比，雌二醇与雌激素受体erα和erβ均结合良好，从而调节多种基因的表达。
8.尽管17β
‑
hsd1和17β
‑
hsd2都存在于健康的绝经前人类中，但若干项研究表明，绝经后激素依赖性乳腺癌患者的肿瘤中17β
‑
hsd1与17
‑
hsd2的比例增高。17hsd1基因扩增和17hsd2等位基因杂合性丢失是与乳腺肿瘤中还原性雌激素合成途径增加有关的潜在机制。1型酶与2型酶之比增高导致雌二醇水平增高，然后通过雌激素受体(er)促进了癌组织的增殖。因此，高水平的雌激素支持了某些癌症，诸如乳腺癌和子宫内层的癌症(即，子宫内膜癌和子宫癌)。
9.类似地，已提出与正常子宫内膜相比，17β
‑
hsd2在子宫内膜异位症中下调，而芳香酶和17β
‑
hsd1均被表达或上调。这再次导致出现高浓度雌二醇(e2)，从而致使组织增殖。在
子宫平滑肌瘤(子宫肌瘤)和子宫内膜增生中也阐明了类似的机制。
10.受影响组织中内源性雌二醇浓度的降低将导致所述组织中17β
‑
雌二醇细胞的增殖的减少或削弱，因此可以用于预防和治疗恶性和良性的雌二醇依赖性病理。由于提议的17β
‑
雌二醇涉及许多恶性和良性病理，因此17β
‑
羟基类固醇脱氢酶抑制剂，其可以用于削弱从雌酮内源性产生雌二醇，可以在预防或治疗此类病症或疾病方面具有治疗价值，所以有着很大的需求。
11.poirier d.(2003)curr med chem 10:453
‑
77和poirier d.(2010)expert opin.ther.patents 20(9)：1123
‑
1145中已审核并综述了17β
‑
hsd1酶的一些小分子抑制剂。此外，17β
‑
hsd的小分子抑制剂已公开在wo 2001/42181、wo 2003/022835、wo 2003/033487、wo 2004/046111、wo 2004/060488、wo 2004/110459、wo 2005/032527和wo 2005/084295中。
12.wo2004/085457公开了能够抑制17β
‑
羟基类固醇脱氢酶的类固醇化合物。wo2006/003012公开了2
‑
取代的d
‑
类
‑
雌三烯(d
‑
homo
‑
estriene)衍生物，其适用于治疗可受17β
‑
羟基类固醇脱氢酶1型抑制的影响的雌激素依赖性疾病。类似地，wo2006/003013提供了2
‑
取代的雌三烯酮(estratrienones)，其可用于预防和治疗受抑制17β
‑
羟基类固醇脱氢酶1型影响的雌激素依赖性疾病。
13.wo2004/085345中提供了作为局部活性雌激素起作用的15
‑
取代的雌二醇类似物。wo2006/027347公开了具有选择性雌激素活性的15β
‑
取代的雌二醇衍生物，用于治疗或预防雌激素受体相关疾病和生理状况。此外，wo2005/047303公开了能够抑制17β
‑
羟基类固醇脱氢酶1型的3,15取代的雌酮衍生物。
14.国际申请wo2008/034796涉及雌三烯三唑(estratrien triazoles)，其适用于治疗和预防需要抑制17β
‑
羟基类固醇脱氢酶诸如17β
‑
hsd1型、2型或3型酶的类固醇激素依赖性疾病或病症。wo99/46279中已经公开了17β
‑
hsd 3型酶的抑制剂。
15.国际申请wo2014/207309、wo2014/207310和wo2014/207311分别涉及雌酮c
‑
15噻唑衍生物、雌酮c
‑
17酮胺c
‑
15噻唑衍生物和雌二醇c
‑
15噻唑衍生物以及它们在治疗中的用途。


技术实现要素：

16.本发明的一个目的是提供可用于治疗与雌二醇水平升高相关的和/或可通过抑制17β
‑
hsd1酶治疗的病症和疾病的化合物。本发明的另一个目的是提供对17β
‑
hsd2酶显示很少或没有抑制作用的化合物。
17.与已知的17β
‑
hsd1抑制剂相关的问题之一是化合物的处置(disposition)，特别是代谢稳定性。因此，本发明的又一个目的是提供具有改善的代谢稳定性的化合物。
18.与已知的17β
‑
hsd1抑制剂相关的一些其他问题是结合性代谢物的形成和化合物的物种选择性。因此，本发明的又一个目的是提供在这些参数方面具有改进特性的化合物。
19.与已知的17β
‑
hsd1抑制剂相关的另一个问题是，虽然一些抑制剂可以显示17β
‑
hsd1抑制，但所述抑制剂可能不表现出低的17β
‑
hsd2抑制、代谢稳定性和/或其他物种的抑制特性。因此，本发明的又一目的是提供具有改进的一种或更多种所述特性(包括对17β
‑
hsd1的抑制)的化合物。
20.本发明提供了式(i)的新化合物
[0021][0022]
其中
[0023]
r1和r2各自独立地选自h和卤素；
[0024]
(i)r3选自h和c1
‑4‑
烷基，并且
[0025]
r4选自
[0026]
‑
可选地被oh取代的c1
‑6‑
烷基；
[0027]
‑‑
(ch2)
n
‑
r5，其中n是1至3并且r5为3元至7元的脂环；
[0028]
‑
4元至7元的未取代饱和脂环或包含一个选自氮、硫和氧的杂原子的4元至7元未取代杂环；
[0029]
‑
5元部分不饱和杂环或芳族杂环和6元饱和杂环，所述5元部分不饱和杂环或芳族杂环包含1至3个选自由氮、硫和氧的杂原子，并且可选地被一个或两个选自卤素、cn、c1
‑4‑
烷基、c1
‑3‑
(全)卤代烷基、oh、c1
‑3‑
烷氧基、c(o)n(c1
‑3‑
烷基)2的取代基取代，所述6元饱和杂环包含1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且可选地被一个或两个独立地选自卤素、cn、c1
‑4‑
烷基、c1
‑3‑
(全)卤代烷基、oh和c1
‑3‑
烷氧基的取代基取代；
[0030]
‑
5元未取代的不饱和或芳族杂环，其包含1至3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；
[0031]
‑
5元不饱和或芳族杂环和6元饱和杂环，所述5元不饱和或芳族杂环包含1至3个独立地选自氮和氧的杂原子，并且可选地被一个或两个独立地选自卤素、cn、c1
‑4‑
烷基、c1
‑3‑
(全)卤代烷基、oh、c1
‑3‑
烷氧基、c(o)n(c1
‑3‑
烷基)2的取代基取代，所述6元饱和杂环含有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且可选地被一个或两个独立地选自卤素、cn、c1
‑
4烷基、c1
‑3‑
(全)卤代烷基、oh和c1
‑3‑
烷氧基的取代基取代；
[0032]
‑
苯基，6元不饱和或芳族杂环和6元饱和杂环，所述6元不饱和或芳族杂环包含1至3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子，并且可选地被1至5个独立地选自卤素、cn、c1
‑
4烷基、c1
‑3‑
(全)卤代烷基、oh、氧代、c1
‑3‑
烷氧基、吗啉代、c(o)n(c1
‑3‑
烷基)2的取代基取代，所述6元饱和杂环具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子，可选地被c1
‑
4烷基取代；和
[0033]
‑
6元饱和杂环，其包含1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且可选地被1至3个独立地选自卤素、cn、c1
‑4‑
烷基、c1
‑3‑
(全)卤代烷基、oh、氧代和c1
‑3‑
烷氧基的取代基取代，或两个相邻的取代基可以形成5元或6元饱和稠环；
[0034]
或者
[0035]
(ii)r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成基团，所述基团选自：4元至7元饱和杂环，其包含所述氮原子和可选的一个选自氮、氧和硫包括磺酰基的附加杂原子，并且可选地被选自以下的取代基取代：卤素、cn、甲基、c1
‑3‑
(全)卤代烷基、oh、氧代、c1
‑3‑
烷氧基的，和4元至7元的脂环或具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和杂环，其可选
地被c1
‑4‑
烷基取代；
[0036]
或者
[0037]
(iii)r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成基团，所述基团选自包含所述氮原子的4元至7元饱和杂环，并且所述饱和杂环与饱和或不饱和的4元至7元脂环或具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元杂环形成稠环或螺环；
[0038]
如果同时仅存在氢h1和h2中的一个，氢h1和h2所连接的吡唑环中双键的位置基于氢h1和h2中哪一个存在而确定
[0039]
或其药学上可接受的盐。
[0040]
本发明还涉及包含有效量的一种或更多种式(i)的化合物的药物组合物。
[0041]
本发明还涉及用作药物的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0042]
本发明还涉及用于治疗雌二醇依赖性恶性或良性疾病或病症的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0043]
最后，本发明提供了制备根据式(i)的化合物及其根据式(ii)的中间体化合物的方法。
具体实施方式
[0044]
本公开的化合物含有甾体核心结构，其具有确定的立体化学，呈雌激素的天然构型。
[0045]
本公开的化合物在c15处带有侧链，其与a环和c16
‑
c17稠合吡唑环的特定取代模式一起提供了本公开的化合物的创造性特性。对天然甾体的这三种修饰增强了本公开的化合物的代谢和/或抑制特性。此外，针对其他物种(如兔)的代谢和/或抑制特性得到增强。兔子是迄今为止用于评价小分子生殖毒性的最常见的非啮齿动物物种。因此，兔中的靶标抑制可以被认为是新化合物的重要和/或理想特征。
[0046]
本公开的化合物在17β
‑
hsd1和17β
‑
hsd2之间显示出抑制选择性。应当理解，本公开的化合物显示出对17β
‑
hsd1的抑制作用比对17β
‑
hsd2更高。
[0047]
本公开的化合物显示至少40％、优选至少60％、更优选至少70％、甚至更优选至少80％、最优选至少90％的17β
‑
hsd1抑制。本文和下文中使用的术语“17β
‑
hsd1抑制”是指利用本公开“药理学试验”一章中公开的方法测定的本公开的化合物(浓度为100nm)对17β
‑
hsd1的抑制。
[0048]
此外或可选地，本公开的化合物显示出等于或小于40％、优选地等于或小于20％、更优选地等于或小于10％的17β
‑
hsd2抑制。本文和下文中使用的术语“17β
‑
hsd2抑制”是指利用本公开的“药理学试验”一章中公开的方法测定的本公开的化合物(浓度为1μm)对17β
‑
hsd2的抑制.
[0049]
此外或可选地，本公开的化合物显示出的代谢稳定性所对应的t1/2为至少5分钟，优选至少10分钟，更优选至少20分钟，甚至更优选至少40分钟，甚至更优选至少80分钟，甚至更优选至少100分钟，最优选至少140分钟。本文和下文中使用的术语“代谢稳定性”是指本公开的化合物对生物转化的敏感性。代谢稳定性的示例包括但不限于通过利用具有本公开的化合物(浓度为1μm)的人肝细胞孵育测定的并由利用本公开的“药理学试验”一章中公开的方法测定的半衰期(t1/2，min)表示的体外代谢稳定性。
[0050]
此外或可选地，本公开的化合物显示在其他物种中的抑制，其中所述抑制为至少10％，更优选至少20％，甚至更优选至少40％，最优选至少50％。本文和下文中使用的术语“在其他物种中的抑制”是指本公开的化合物在除了人之外的其他物种中的17β
‑
hsd1抑制。其他物种的示例包括但不限于兔、大鼠、小鼠、猪和狗。在其他物种中的抑制的示例包括但不限于利用本公开的“药理学试验”一章中公开的方法测定的本公开的化合物(浓度为100nm)在兔胎盘组织中对e1向e2转化的抑制。
[0051]
应当理解，特征17β
‑
hsd1抑制、17β
‑
hsd2抑制、代谢稳定性和/或在其他物种中的抑制的组合可能是合乎需要的。因此，本公开的新颖的和创造性的化合物可以表现出所述特征的优良组合。
[0052]
本文和下文中单独使用或作为其他基团的一部分使用的术语“卤素”是指第viia族元素并且包括f、cl、br和i基团。
[0053]
本文和下文中使用的术语“烷基”是脂族直链、支链或环状烃基，尤其是具有指定碳原子数的直链或支链的烃基，例如c1‑6‑
烷基在烷基部分中具有1至6个碳原子，并且因此，例如，c1‑4‑
烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基并且c1‑6‑
烷基另外包括支链和直链的戊基和己基。
[0054]
本文和下文中使用的术语“脂环”是指环状脂族烃，其是具有环状结构的烃基，形成环结构的仅为碳原子。脂环可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的。
[0055]
本文和下文中使用的术语“(全)卤代烷基”是指其中一个或更多个氢原子被卤素：特别是i、br、f或cl取代的任意上述烷基。卤代烷基的实例包括但不限于氯甲基、氟甲基和
‑
ch2cf3。术语“全卤代烷基”被理解为是指其中所有氢原子都被卤素原子取代的烷基。优选的实例包括三氟甲基(
‑
cf3)和三氯甲基(
‑
ccl3)。
[0056]
本文和下文中使用的术语“c1‑3‑
烷氧基”是指
‑
o
‑
(c1‑3‑
烷基)基团，其中“c1‑3‑
烷基”具有上述定义的含义。优选的烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
[0057]
本文和下文中使用的术语“磺酰基”是指具有通式结构
‑
s(＝o)2‑
或
‑
so2‑
的磺酰基，其中硫(s)连接到两个单独的碳原子并且硫被两个氧代基团取代。磺酰基也可以与其所连接的碳原子成为环结构的一部分。除了磺酰基或其他杂原子诸如但不限于氮、氧和硫之外，环结构可以仅包括碳原子。
[0058]
术语“含有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元饱和杂环”指的是单环，其是饱和的且具有4至6个环原子，并且包含1个选自n、s和o的杂原子，而其余环原子是碳原子。它可以在任何合适的环原子(包括n)处被一个或两个如所指出的取代基(特别是一个取代基)所取代。优选的取代基包括但不限于卤素、特别是氟，cn，甲氧基和甲基。
[0059]
术语“含有1个选自氮、硫和氧的杂原子的4元至6元未取代的饱和杂环”指的是单环，其是饱和的且具有4至6个环原子，并且包含1个选自n、s和o的杂原子，而其余的环原子是碳原子。代表基团包括氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和四氢吡喃基，特别是氧杂环丁烷基和四氢吡喃基。
[0060]
术语“包含1至3个选自氮、硫和氧的杂原子的5元部分不饱和杂环”是指部分不饱和的具有5个环原子的单环，其包含至少一个在环原子之间的双键并含有1至3个选自n、s和o的杂原子，而其余的环原子是碳原子。它可以在任何合适的环原子(包括n)处被一个或两个如所指出的取代基(特别是一个取代基)所取代。优选的取代基包括但不限于卤素、特别
是氟，cn，甲氧基和甲基。
[0061]
术语“含有1至3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的5元未取代的不饱和或芳族杂环”是指具有5个环原子的单环，并且其可以是芳环或不饱和环并且含有1至3个独立地选自n、s和o的杂原子，而其余环原子是碳原子。
[0062]
术语“5元不饱和或芳族杂环”是指具有5个环原子的单环，并且其可以是芳环或不饱和环并且包含1至3个独立地选自n和o的杂原子，而其余的环原子是碳原子。它可以在任何合适的环原子(包括n)处被一个或两个如所指出的取代基取代，特别是一个取代基。优选的取代基包括但不限于卤素、特别是氟，cn，甲氧基和甲基。代表基团包括噁唑基和甲基噁唑基。
[0063]
术语“包含1至3个独立地选自氮和氧的附加杂原子的6元不饱和或芳族杂环”是指具有6个环原子的单环，并且其可以是芳环或不饱和环，含有1至3个独立地选自n、s和o的杂原子，而其余环原子是碳原子。它可以在任何合适的环原子(包括n)处被一个或两个、优选一个如所指出的取代基(特别是一个取代基)所取代。优选的取代基包括但不限于卤素、特别是氟，cn，甲氧基和甲基。有利地，取代基位于环的对位和间位。代表基团包括吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、异丙基吡啶基、羟基吡啶基、甲氧基吡啶基、吗啉吡啶基、甲基哌嗪基吡啶基、吡嗪基、甲基哒嗪基、以及甲氧基哒嗪基；特别是氟吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基哒嗪基和甲氧基哒嗪基。
[0064]
术语“包含氮原子的5元至6元饱和杂环”是指具有6个环原子并含有1个氮原子而其余的环原子是碳原子的饱和单环。它可以在任何合适的环原子(包括n)处被一个或两个如所指出的取代基(特别是一个取代基)所取代。优选的取代基包括但不限于卤素、特别是氟，cn，甲氧基和甲基。代表基团包括吡咯烷基和甲氧基甲基吡咯烷基。
[0065]
术语“包含所述氮原子和可选的1或2个选自氮、氧和硫的附加杂原子的未取代的双环螺环或稠合杂环”是指双环体系，其中环可以作为螺环体系或作为稠合体系、优选作为螺环体系连接在一起，并且如所指出地包含氮原子和可选的1或2个选自n、o和s的附加杂原子，而其余环原子是碳原子。代表基团包括氧杂氮杂螺[4.5]癸基(oxaazaspiro[4.5]decanyl)。
[0066]
术语“5元或6元饱和稠环”是指饱和或部分不饱和的稠环，并因此向所稠合的原始环添加3至4个附加的环原子，并且可选地包含1至3个各自独立地选自n、s和o的杂原子，而其余环原子是碳原子。
[0067]
如本文和下文针对苯基所使用的术语“可选地被取代的”表示未被取代的或独立地被一个或更多个特别是1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基连接在任何可用的原子处以产生稳定的化合物，例如吡啶基可以被连接到吡啶基环的任何合适位置的指定取代基取代一次。一般而言，“取代的”是指如本文所定义的取代基，其中，一个或更多个与其中所包含的氢原子的键被与非氢原子的键所替代，除非另有说明。特别地，取代基各自独立地选自卤素，特别是f；c1‑4‑
烷基，特别是甲基；oh；c1‑4‑
烷氧基，特别是甲氧基；和cn。
[0068]“可选的”或“可选地”表示随后描述的事件或情况可以但不是必须发生，并且该描述包括事件或情况发生的情况和不发生的情况。“包括”或“包含”表示随后描述的集合可以但不是必须包括其他的要素。
[0069]
表述“药学上可接受的”表示可用于制备通常安全、无毒且在生物学上或其他方面
均无害的药物组合物，并且包括可用于兽医用途以及人体药剂学用途。
[0070]
表述“酸加成盐”包括式(i)的化合物可以形成的任意无毒的有机和无机的酸加成盐。形成合适的盐的示例性无机酸包括但不限于氯化氢、溴化氢、硫酸和磷酸。形成合适的盐的示例性有机酸包括但不限于乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、甲磺酸和水杨酸等。如本文所用，术语“酸加成盐”还包括化合物及其盐能够形成的溶剂化物，例如水合物和醇化物等。这些盐还包括对于外消旋体的手性拆分有用的盐。
[0071]
表述“碱加成盐”包括式(i)的化合物可以形成的任意无毒的碱加成盐。合适的碱盐包括但不限于那些衍生自无机碱诸如铝、铵、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠和锌的盐，特别是钠盐和铵盐。有机碱加成盐的其他实例包括三烷基胺的盐，诸如三乙胺和三甲胺，以及胆碱盐。
[0072]
本发明涉及式(i)的新化合物
[0073][0074]
其中
[0075]
r1和r2各自独立地选自h和卤素；
[0076]
(i)r3选自h和c1
‑
4烷基，并且
[0077]
r4选自
[0078]
‑
可选地被oh取代的c1
‑6‑
烷基；
[0079]
‑‑
(ch2)
n
‑
r5，其中n是1至3并且r5为3元至7元的脂环；
[0080]
‑
4至7元的未取代饱和脂环或包含一个选自氮、硫和氧的杂原子的未取代杂环；
[0081]
‑
5元部分不饱和杂环或芳族杂环和6元饱和杂环，所述5元部分不饱和杂环或芳族杂环包含1至3个选自氮、硫和氧的杂原子，并且可选地被一个或两个选自卤素、cn、c1
‑4‑
烷基、c1
‑3‑
(全)卤代烷基、oh、c1
‑3‑
烷氧基、c(o)n(c1
‑3‑
烷基)2的取代基取代，所述6元饱和杂环包含1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且可选地被一个或两个独立地选自卤素、cn、c1
‑4‑
烷基、c1
‑3‑
(全)卤代烷基、oh和c1
‑3‑
烷氧基的取代基取代；
[0082]
‑
5元未取代的不饱和或芳族杂环，其包含1至3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；
[0083]
‑
5元不饱和或芳族杂环和6元饱和杂环，所述5元不饱和或芳族杂环包含1至3个独立地选自氮和氧的杂原子，并且可选地被一个或两个独立地选自卤素、cn、c1
‑4‑
烷基、c1
‑3‑
(全)卤代烷基、oh、c1
‑3‑
烷氧基、c(o)n(c1
‑3‑
烷基)2的取代基取代，所述6元饱和杂环含有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且可选地被一个或两个独立地选自卤素、cn、c1
‑
4烷基、c1
‑3‑
(全)卤代烷基、oh和c1
‑3‑
烷氧基的取代基取代；
[0084]
‑
苯基，6元不饱和或芳族杂环和6元饱和杂环，所述6元不饱和或芳族杂环包含1至3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子，并且可选地被1至5个独立地选自卤素、cn、c1
‑
4烷基、c1
‑3‑
(全)卤代烷基、oh、氧代、c1
‑3‑
烷氧基、吗啉代、c(o)n(c1
‑3‑
烷基)2的取代基取代，所述6元饱和杂环，其具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子，可选地被c1
‑
4烷基取代；和
[0085]
‑
6元饱和杂环，其包含1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且可选地被1至3个独立地选自卤素、cn、c1
‑4‑
烷基、c1
‑3‑
(全)卤代烷基、oh、氧代和c1
‑3‑
烷氧基的取代基取代，或两个相邻的取代基可以形成5元或6元的饱和稠环；
[0086]
或者
[0087]
(ii)r3和r4与它们连接的氮原子一起形成基团，所述基团选自：4元至7元饱和杂环，其包含所述氮原子和可选的一个选自氮、氧和硫包括so2的附加杂原子，并且可选地被选自以下的取代基取代：卤素、cn、甲基、c1
‑3‑
(全)卤代烷基、oh、氧代、c1
‑3‑
烷氧基，和4元至7元的脂环或具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元饱和杂环，其可选地被c1
‑4‑
烷基取代；
[0088]
或者
[0089]
(iii)r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成基团，所述基团选自包含所述氮原子的4元至7元饱和杂环，并且所述饱和杂环与4元至7元的饱和或不饱和的脂环或具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的4元至7元杂环形成稠环或螺环；
[0090]
如果同时仅存在氢h1和h2中的一个，氢h1和h2所连接的吡唑环中双键的位置基于氢h1和h2中哪一个存在而确定
[0091]
或其药学上可接受的盐。
[0092]
在本发明的一个实施方案中，化合物的吡唑环为式(ia)所示的形式，
[0093][0094]
其中式(ia)的r1、r2、r3、r4和r5如上所定义。
[0095]
在本发明的一个实施方案中，取代基r1选自h、f和cl，取代基r2选自h、f和cl，并且取代基r3、r4和r5如上所定义。
[0096]
在本发明的一个实施方案中，取代基r1选自h、f和cl，取代基r2是h或f，并且取代基r3、r4和r5如上所定义。
[0097]
在本发明的一个实施方案中，取代基r1是h，取代基r2是f并且取代基r3、r4和r5如上所定义。
[0098]
在本发明的一个实施方案中，取代基r3是h并且取代基r4是具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的6元不饱和或芳族杂环，其可选地被一个或两个选自cn、c1
‑
4烷基、c1
‑3‑
烷氧基、卤素和c(o)n(c1
‑3‑
烷基)2的取代基取代，或者可替代地r4是具有下式的取代基：
[0099]
[0100]
在本发明的一个实施方案中，取代基r3是h并且取代基r4是具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元不饱和或芳族杂环，其可选地被一个或两个选自cn、c1
‑4‑
烷基、c1
‑3‑
烷氧基、卤素和c(o)n(c1
‑3‑
烷基)2的取代基取代。
[0101]
在本发明的一个实施方案中，取代基r4是包含1至3个杂原子的5元未取代的不饱和或芳族杂环，其中5元未取代的不饱和或芳族杂环的1至3个杂原子独立地选自氮和氧，5元未取代的不饱和或芳族杂环的1至3个杂原子独立地选自2个氮和1个硫，或5元未取代的不饱和或芳族杂环的1至3个杂原子独立地选自2个氮和1个氧，并且取代基r1、r2和r3如上所定义，或其药学上可接受的盐。
[0102]
在本发明的一个实施方案中，取代基r1选自h、cl或f，取代基r2选自h、cl或f，取代基r3为h，且取代基r4为具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的6元芳族杂环，其可选地被一个或两个选自cn、c1
‑
4烷基、c1
‑3‑
烷氧基、卤素和c(o)n(c1
‑3‑
烷基)2的取代基取代，或者可替代地，取代基r4是具有下式的取代基：
[0103][0104]
或其药学上可接受的盐。
[0105]
在本发明的一个实施方案中，取代基r1是h或f，取代基r2是h或f，取代基r3是h，并且取代基r4是具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的6元芳族杂环，其可选地被一个或两个选自cn、c1
‑
4烷基、c1
‑3‑
烷氧基、卤素和c(o)n(c1
‑3‑
烷基)2的取代基取代，或可替代地，取代基r4是具有下式的取代基：
[0106][0107]
或其药学上可接受的盐。
[0108]
在本发明的一个实施方案中，取代基r1是h，取代基r2是h或f，取代基r3是h，取代基r4是具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的6元芳族杂环，其可选地被一个或两个选自cn、c1
‑4‑
烷基、c1
‑3‑
烷氧基、卤素和c(o)n(c1
‑3‑
烷基)2的取代基取代，或其药学上可接受的盐。
[0109]
在本发明的一个实施方案中，取代基r1是h，取代基r2是f，取代基r3是h，取代基r4是具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的6元芳族杂环，其可选地被一个或两个选自cn、甲基、甲氧基、f和c(o)n(甲基)2的取代基取代，或者可替代地，取代基r4是具有下式的取代基：
[0110][0111]
或其药学上可接受的盐。
[0112]
在本发明的一个实施方案中，式(i)的化合物是选自以下列表的化合物：
[0113]
‑3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
甲氧基哒嗪
‑3‑
基)
‑
丙酰胺，
[0114]
‑
n
‑
(5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺，
[0115]
‑3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺，
[0116]
‑3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺，
[0117]
‑3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺，
[0118]
‑3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(2
‑
氧代
‑
1,2,5,6,7,8
‑
六氢喹啉
‑3‑
基)丙酰胺，
[0119]
‑6‑
(3
‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺基)
‑
n,n
‑
二甲基烟酰胺，
[0120]
‑
n
‑
(6
‑
甲氧基哒嗪
‑3‑
基)
‑3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺，
[0121]
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
(3
‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺基)烟酰胺，
[0122]
‑3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
丙酰胺，
[0123]
‑3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
丙酰胺，
[0124]
‑
n
‑
(5
‑
(叔丁基)异噁唑
‑3‑
基)
‑3‑
((8as,12s)
‑4‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺，
[0125]
‑
n
‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺，
[0126]
‑
n
‑
(4
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺，和
[0127]
‑3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)丙酰胺，
[0128]
或其药学上可接受的盐。
[0129]
本发明还涉及一种制备根据式(i)的化合物的方法，在该方法中，式(ii)的化合物与水合肼反应而形成根据式(i)的化合物。
[0130][0131]
制备根据本发明的具有式(i)的化合物的方法更具体地包括将式(ii)的化合物溶解在甲醇(1.5ml)中的方法。添加水合肼(200mol％)并在氮气下于+50℃搅拌30分钟。蒸发溶剂。使蒸发残余物溶于乙酸乙酯，用1n盐酸洗涤三次。合并水层，然后用乙酸乙酯洗涤，最后中和水层(ph～8)，产物用乙酸乙酯萃取。产物通过色谱法或结晶法纯化。可以在实施例中找到制备根据本发明的化合物的各种方法的更多细节。
[0132]
本发明还涉及根据式(ii)的中间体。
[0133]
此外，本发明涉及用作药物的式(i)的化合物。具体地，所述药物可以用于治疗或预防选自以下的疾病：乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位症、子宫肌瘤(uterine fibroids)、子宫腺肌症、多囊卵巢综合征、痛经、月经过多、子宫出血、不孕(contraception)、前列腺痛(prostadynia)、良性前列腺增生、泌尿功能障碍、下尿路症状、慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(cp/cpps)、系统性红斑狼疮(sle)、多发性硬化症、肥胖症、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(copd)、肺癌、结肠癌、组织伤口、皮肤皱纹和白内障。
[0134]
本发明更进一步涉及包含有效量的一种或更多种式(i)的化合物以及一种或更多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。所述药物组合物还可以包含一种或更多种其他活性成分。
[0135]
式(i)的化合物的代表性实例示于表1中。
[0136]
[0137]
[0138]
[0139]
[0140]
[0141][0142]
本发明的实施例
[0143]
合成起始物料和前体的制备
[0144]
起始物料酸ix的制备
[0145]
化合物sm
‑
ix由雌酮合成(方案1.)。horwitz等人的方法(j.med.chem.,1986,29(5),692
–
698)产生了胺sm
‑
iii，其使用labrie等人的wo2008124922的条件氟化。通过kobayashi等人的硅烷化/氧化方法将氟化物sm
‑
iv转化为烯酮sm
‑
vi(tetrahedron,71(35),5918
‑
5924；2015)。如专利wo2005/047303和wo2006/125800中所述进行sm
‑
vi到sm
‑
ix的烯丙基化、硼氢化和氧化。
[0146][0147]
化合物sm
‑
iv：
[0148][0149]
化合物sm
‑
iii(11.00g,40.8mmol,100mol
‑
％)在二氯甲烷(430ml)中的溶液加入纯净的三氟化硼乙醚合物(7.9ml,64.20mmol,157mol
‑
％)，同时在
‑
15℃在氮气下搅拌(约10
‑
15分钟的添加时间)。在
‑
15℃将反应混合物搅拌15分钟，然后在10分钟的时段内将亚硝酸叔丁酯(5.9ml，49.80mmol，122mol
‑
％)在二氯甲烷(50ml)中的溶液逐滴加入其中。将反应混合物在
‑
15℃再搅拌15分钟，然后在0
‑
5℃保持30分钟。
[0150]
将该溶液加入到正戊烷(2.25l)中以得到米色沉淀。倾析液体并用更多的正戊烷
(400ml)洗涤残余物。米色固体(12.00g)在室温下真空干燥过夜。
[0151]
通过使用正己烷和乙酸乙酯(10
‑
30％)作为溶剂系统的快速柱色谱法来纯化粗物质。为奶油色固体的化合物sm
‑
iv的产率为70％(7.82g)。
[0152]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 0.91(s,3h,
‑
ch3),1.34
‑
1.70(m,6h),1.93
‑
1.99(m,1h),2.04
‑
2.21(m,3h),2.27
‑
2.46(m,2h),2.48
‑
2.56(m,1h),2.66
‑
2.77(m,1h),2.95
‑
3.03(m,1h),6.84
‑
6.90(m,1h,
‑
arh),7.06
‑
7.16(m,2h,2x
‑
arh)。
[0153]
化合物sm
‑
v：
[0154][0155]
在氮气下的室温，在20分钟的时段内，将叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(7.1ml,31.10mmol,110mol
‑
％)滴加到化合物sm
‑
iv(7.70g,28.27mmol,100mol
‑
％)和三乙胺(6.0ml,42.72mmol,151mol
‑
％)在二氯甲烷(75ml)中的搅拌溶液中，并搅拌2小时(h)。
[0156]
反应混合物用二氯甲烷(95ml)稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液(2x70ml)和盐水(70ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。为奶油色固体的化合物sm
‑
v的产量是定量的(11.42g)并且无需进一步纯化即可用于下一步反应。
[0157]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 0.14
‑
0.19(m,6h,2x
‑
ch3),0.86(s,3h,
‑
ch3),0.94(s,9h,3x
‑
ch3),1.21
‑
1.62(m,5h),1.78
‑
2.06(m,3h),2.08
‑
2.16(m,1h),2.25
‑
2.38(m,2h),2.64
‑
2.88(m,1h),2.90
‑
2.99(m,1h),4.48(dd,1h,j＝3.1,1.5hz),6.82
‑
6.88(m,1h,
‑
arh),7.05
‑
7.13(m,2h,2x
‑
arh)。
[0158]
化合物sm
‑
vi：
[0159][0160]
将化合物sm
‑
v(11.42g,28.27mmol,100mol
‑
％)和乙酸钯(0.63g,2.83mmol,10mol
‑
％)在二甲亚砜(75ml)和二氯甲烷(50ml)中的混合物在35℃在氧气氛(气球)下搅拌16小时，将乙酸钯(126毫克，0.56毫摩尔，2摩尔％)加入混合物中，并在35℃再搅拌7小时。
[0161]
将反应混合物冷却至室温并将其倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(300ml)中。混合物用乙酸乙酯(400ml)萃取。有机层用水(300ml)和盐水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到橙色/棕色固体。
[0162]
通过使用正己烷和乙酸乙酯(0
‑
30％)作为溶剂系统的快速柱色谱法来纯化粗物质。为粉红色/白色固体的化合物sm
‑
vi的产率为72％(5.50g)。
[0163]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 1.11(s,3h,
‑
ch3),1.46
‑
1.58(m,1h),1.66
‑
1.88(m,3h),1.97
‑
2.07(m,1h),2.23
‑
2.31(m,1h),2.35
‑
2.54(m,3h),2.72
‑
2.84(m,1h),3.03(dd,1h,j＝17.9,6.4hz),6.11(dd,1h,j＝6.0,3.2hz),6.83
‑
6.92(m,1h,
‑
arh),7.05
‑
7.18(m,2h,2x
‑
arh),7.63
‑
7.66(m,1h)。
[0164]
ms m/z(es
+
)：271(m+h)。
[0165]
化合物sm
‑
vii：
[0166][0167]
在氮气氛下将碘化铜(7.90g,41.48mmol,350mol
‑
％)、氯化锂(1.76g,41.48mmol,350mol
‑
％)和无水四氢呋喃(60ml)装入干燥的三颈烧瓶。将混合物在室温搅拌20分钟并冷却至
‑
70℃。然后滴加烯丙基溴化镁(41.5ml，41.48mmol，350mol％)，保持温度低于
‑
70℃。将三甲基氯硅烷(5.3ml,41.48mmol,350mol
‑
％)滴加到反应混合物中，保持温度在
‑
70℃，然后加入化合物sm
‑
vi(3.20g,11.85mmol,350mol
‑
％)的无水四氢呋喃(60ml)的溶液，逐滴加入，保持温度低于
‑
65℃。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。
[0168]
将混合物倒入饱和的氯化铵水溶液(75ml)中并用乙酸乙酯(3
×
70ml)萃取。合并的萃取液用1m hcl(2
×
50ml)、水(2
×
50ml)和稀氨水溶液(5
×
25ml)洗涤(直至溶液无色)。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过使用正己烷和乙酸乙酯(10％)作为溶剂系统的快速柱色谱法纯化粗物质。化合物sm
‑
vii的产率为77％(2.85g)。
[0169]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 1.05(s,3h,
‑
ch3),1.40
‑
1.57(m,3h),1.71
‑
1.82(m,2h),1.89
‑
1.96(m,1h),2.04
‑
2.20(m,2h),2.31
‑
2.50(m,6h),2.72
‑
2.84(m,1h),2.94
‑
3.03(m,1h),5.02
‑
5.08(m,2h,ch＝ch2),5.69
‑
5.81(m,1h,ch＝ch2),6.88(t,1h,arh,j＝8.7hz),7.05
‑
7.16(m,2h,2xarh)。
[0170]
化合物sm
‑
viii：
[0171][0172]
将化合物sm
‑
vii(2.85g,9.13mmol,100mol
‑
％)和无水四氢呋喃(70ml)装入干燥的、氮气吹扫的烧瓶中。将1m的硼烷thf络合物(18.3ml,18.30mmol,200mol
‑
％)的溶液逐滴加入先前的溶液中。将所得反应混合物回流1小时，在冰浴中冷却至
‑
5℃，非常小心地向其中加入3m氢氧化钠水溶液(28ml)。添加完成且泡腾停止后，添加30％过氧化氢(28ml)并将混合物温和地回流2小时。
[0173]
将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(3
×
70ml)萃取。用水(2
×
50ml)和盐水(50ml)洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。化合物sm
‑
viii的产量是定量的(3.09g)。
[0174]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 0.82(s,3h,
‑
ch3),1.13
‑
1.64(m,9h),1.81
‑
1.88(m,1h),1.91
‑
2.06(m,2h),2.16
‑
2.27(m,2h),2.30
‑
2.39(m,1h),2.63
‑
2.74(m,1h),2.81
‑
2.89(m,1h),3.54
‑
3.69(m,3h),6.76
‑
6.82(m,1h,
‑
arh),6.98
‑
7.08(m,2h,2x
‑
arh)。
[0175]
酸sm
‑
ix:[3
‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酸]
[0176]
[0177]
将高碘酸(5.15g，22.60mmol，500mol％)和三氧化铬(23mg，0.23mmol，5.0mol％)溶解在乙腈(36毫升)和水(12毫升)的混合物中。在冰/盐浴中将溶液冷却至0℃。将化合物sm
‑
viii(1.5g,4.52mmol,100mol
‑
％)在乙腈(30ml)中的浆液在40分钟的时段内加入到先前的溶液中。将温度保持在0℃或以下。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后将混合物缓慢升温至室温并搅拌3.5小时。
[0178]
将反应混合物倒入磷酸氢二钠水溶液(100ml中约5g)中并用乙酸乙酯(3
×
60ml)萃取。合并有机萃取液，并用5％的亚硫酸氢钠水溶液(2
×
40ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过使用正己烷、乙酸乙酯(10
‑
30％)和乙酸(1％)作为溶剂系统的快速柱色谱法纯化粗物质。将产物溶解在甲苯(50ml)中并搅拌15分钟。真空除去溶剂并将固体在50℃真空干燥。为白色固体的酸sm
‑
ix的粗品收率为71％(1.11g)。
[0179]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 0.99(s,3h,
‑
ch3),1.31
‑
1.53(m,3h),1.55
‑
1.78(m,3h),1.83
‑
2.00(m,2h),2.09
‑
2.17(m,1h),2.23
‑
2.47(m,7h),2.68
‑
2.80(m,1h),2.88
‑
2.97(m,1h),6.81(t,1h,
‑
arh,j＝8.6hz),6.98
‑
7.10(m,2h,2x
‑
arh)。
[0180]
ms m/z(es
‑
):343(m
‑
h)。
[0181]
起始物料酸sm
‑
xv的制备
[0182]
c
‑
3氟sm
‑
xv是由雌酮经由化合物sm
‑
x合成的(方案2.)，sm
‑
x可以如messinger等人在mol cell endocrinol 2009(301)216
‑
224中所公开的那样合成。wo2008065100、wo2005/047303和wo2006/125800中描述了由雌酮合成化合物x的详细过程。通过在甲醇中在存在硫酸的情况下加热，然后进行三氟甲磺酸化(triflation)，使酸sm
‑
x得以甲基化。由相应的三氟甲磺酸酯sm
‑
xii制备双三丁基锡衍生物sm
‑
xiii，然后氟化为xiv，收率为75％(参考wo 2010059943和furuya等人，jacs 2009,13(15),1662)。有几种雌酮脱氧氟化方法可用(labrie,fernand等人pct int.appl.,9946279,1999年9月16日；labrie,fernand等人pct int.appl.,2004089971,2004年10月21日)。
[0183][0184]
化合物xiii：
[0185][0186]
向螺旋盖密封管中加入化合物sm
‑
xii(10.0g,20.47mmol,100mol
‑
％)和1,4
‑
二噁烷(120ml)。将双三丁基锡(230.7ml，40.99mmol，200mol
‑
％)和licl(4.2g，102.3mmol，500mol
‑
％)加入到反应混合物中。将反应混合物用氩气脱气10分钟，然后向其中加入pd(pph3)4(1.41g，1.22mmol，6mol
‑
％)。将管在氮气下密封并将混合物在预热的油浴中在100℃加热并搅拌4小时。将混合物冷却至室温并用水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯(2
×
200ml)萃取，然后通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯充分洗涤。将溶剂浓缩成棕色粘性油。粗产物通过使用己烷中0至10％的乙酸乙酯梯度洗脱的快速色谱法纯化，得到化合物sm
‑
xiii。
[0187]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm:7.29
‑
7.19(m,3h),3.69(s,3h),2.95(bs,2h),2.42
‑
0.87(m,46h)。ms m/z(es+)：电离不佳。
[0188]
化合物sm
‑
xiv：
[0189][0190]
在室温向化合物sm
‑
xiii(14.0g，22.2mmol，1.0eq(当量))在丙酮(140ml)中的搅拌溶液中加入agotf(11.41g，44.4mmol，2.0eq)。将反应混合物冷却至0℃并加入1
‑
氯甲基
‑4‑
氟
‑
1,4
‑
重氮化二环[2.2.2]辛烷双(六氟磷酸盐)(12.53g，26.6mmol，1.2eq)并搅拌反应混合物40分钟。用水(100ml)淬灭反应并用乙酸乙酯(2
×
150ml)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗化合物通过使用己烷中0
‑
20％乙酸乙酯洗脱的快速色谱法纯化。得到化合物sm
‑
xiv(6.0g，75.9％)，为白色固体。
[0191]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δppm:7.30
‑
7.27(m,1h),7.10
‑
7.08(d,1h,j＝8hz),6.94
‑
6.89(m,1h),3.59(s,3h),2.87(bs,2h),2.45
‑
2.07(m,8h),1.86
‑
1.32(m,8h),0.95(s,3h)。ms m/z(es+)：电离不佳。
[0192]
酸sm
‑
xv：
[0193][0194]
向化合物sm
‑
xiv(6.0g,16.7mmol,1.0eq)在thf(60ml)、水(10.5ml)中的搅拌溶液中加入lioh.h2o(1.41g,33.5,2.0eq)并在rt(室温)搅拌4小时。将反应混合物冷却至10℃，并用1n hcl(ph＝6)中和并用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗化合物与正戊烷(2
×
10ml)一起研磨，然后进行制备型hplc纯化，得到为白色固体的酸sm
‑
xv(2.2g，38.19％)。
[0195]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δppm:12.06(s,1h),7.29
‑
7.27(d,1h,j＝8hz),7.16
‑
7.14(d,2h,j＝8hz),2.87(bs,2h),2.37
‑
2.12(m,8h),1.82
‑
1.67(m,4h),1.55
‑
1.38(m,
4h),0.84(s,3h)。ms m/z(es+)：343.23(m
‑
h)。
[0196]
酸sm
‑
xvii
[0197]
方案3中的三氟甲磺酸盐sm
‑
xii是按照messinger等人的wo2008065100的方法制备的。在存在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的情况下，通过使用t
‑
bubrettphos(二叔丁基(2’,4’,6
’‑
三异丙基
‑
3,6
‑
二甲氧基
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
基)膦)将sm
‑
xii转化为氯代衍生物sm
‑
xvi(pan等人，organic letters,13(18),4974
‑
4976；2011)然后在thf:水中用lioh处理，得到所需的酸sm
‑
xvii。
[0198][0199]
化合物sm
‑
xvi:
[0200][0201]
向螺旋盖密封管中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.084g,0.092mmol,3mol
‑
％)和t
‑
bubrettphos(0.133g,0.27mmol,9mol
‑
％)和1,4
‑
二噁烷(10ml)并将管在氮气下密封。将混合物在预热的油浴中在130℃搅拌并加热3分钟。将催化剂混合物冷却至室温并将该混合物加入化合物sm
‑
xii(1.5g,3.04mmol,100mol
‑
％)在1,4
‑
二噁烷(11ml)、氯化钾(0.908g,12.28mmol,400mol
‑
％)和氟化钾(0.178g,3.0mmol,100mol
‑
％)中的溶液中。将混合物在预热的油浴中在130℃搅拌和加热3小时。将混合物冷却至室温，然后通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。将溶剂浓缩而留下棕色粘性油。粗产物通过使用0至20％sm
‑
化合物xvi的梯度洗脱的快速色谱法纯化。
[0202]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δppm:7.29
‑
7.27(d,1h,j＝8hz),7.16
‑
7.14(d,2h,j＝8hz),3.59(s,3h),2.87(bs,2h),2.41
‑
2.07(m,8h),1.85
‑
1.38(m,8h),0.95(s,3h)。ms m/z(es+)：电离不佳。
[0203]
酸sm
‑
xvii：
[0204][0205]
在室温下，向化合物sm
‑
xvi(1.7g,4.54mmol,1.0eq)在thf:meoh:水(12.5ml,2:2:1)中的搅拌溶液中加入lioh.h2o(0.572g,13.6,3.0eq)。将反应混合物在80℃加热1.5小时。通过tlc和lc
‑
ms监测反应进程。将反应混合物冷却至室温，用水10ml稀释并用乙酸乙酯洗涤3
×
3ml。水层用1n hcl(ph＝6)中和并用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物与正戊烷(2
×
10ml)一起研磨，得到酸sm
‑
xvii(1.3g，79％)，为白色固体。
[0206]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δppm:12.06(s,1h),7.29
‑
7.27(d,1h,j＝8hz),7.16
‑
7.14(d,2h,j＝8hz),2.87(bs,2h),2.37
‑
2.12(m,8h),1.82
‑
1.67(m,4h),1.55
‑
1.38(m,4h),0.84(s,3h)。ms m/z(es+)：358.9(m
‑
h)。
[0207]
起始物料酸sm
‑
xxvi的制备：
[0208]
化合物sm
‑
xxvi由雌酮经由三氟甲磺酸酯sm
‑
xviii而合成，sm
‑
xviii通过messinger等人的wo2008065100的方法制备。c15
‑
c16 sm
‑
xxiii根据wo2008065100中描述的方法制备。如专利wo2005/047303和wo2006/125800中所述进行sm
‑
xxiii到sm
‑
xxvi的烯丙基化、硼氢化和氧化。
[0209][0210]
酸sm
‑
xxvi:
[0211][0212]
将(8r,9s,13s,14s,15r)
‑
15
‑
(3
‑
羟丙基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
醇(44.0g 0.140mol)在丙酮(875ml)中的搅拌溶液冷却至0℃。在另一个rbf中，通过将铬酸(35g，0.350mol)溶解在水(350ml)和浓硫酸(41.14g，0.420mol)中来制备琼斯试剂。将制备的琼斯试剂在45分钟内加入到起始物料的溶液中，保持温度在0
‑
2℃2
‑
3小时。使用冰冷的水(875ml)淬灭反应物质，过滤粘性物质并将其溶解在3n naoh溶液(200ml)中。混合物用乙酸乙酯(3
×
200ml)萃取。水层用2n hcl水溶液(ph＝6)中并用乙酸乙酯(3
×
200ml)萃取。合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到固体酸sm
‑
xxvi3
‑
((8r,9s,13s,14s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酸(24g,52％)，为白色固体。
[0213]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δppm:12.0(s,1h),7.27
‑
7.25(d,1h,j＝8hz),7.13
‑
7.05(m,3h,),2.87(bs,2h),2.41
‑
2.10(m,8h),1.87
‑
1.36(m,8h),0.95(s,3h)。
[0214]
ms m/z(es+)：325.23(m
‑
h)。
[0215]
一般信息
[0216]
使用商业级试剂和溶剂而无需进一步纯化。薄层色谱(tlc)在默克平板；预涂铝板上进行。板的可视化通过以下技术进行：1)紫外线照射(254nm)，2)将板浸入茴香醛或香草
醛溶液中，然后加热。利用bruker dpx(200mhz)或avance iii 400(400mhz)光谱仪用指定的溶剂来测量1h
‑
nmr光谱。
[0217][0218]
步骤a的合成方法：
[0219]
方法a1：通过t3p方法制备酰胺的一般流程
[0220]
将酸(100mg，100mol％)溶解在干燥的thf(3ml)中。加入相应的酰胺(200mol％)和吡啶(300mol％)。将t3p(200mol％)滴加到反应混合物中。在室温或+50℃搅拌直至反应完成。将蒸发残余物溶解在etoac中并小心加入10％nahco3。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用稀盐酸、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物通常通过色谱法纯化。
[0221]
方法a2：通过edci方法制备酰胺的一般过程
[0222]
将酸(150mg，100mol％)溶解在干燥的dmf或dcm(4ml)中。向反应混合物中加入hobt(220mol％)和edci(220mol％)和胺(200mol％)，并在+50℃继续搅拌直至反应完成。当产物通过加水沉淀时，向反应混合物中加入水(4ml)，然后用水洗涤数次。
[0223]
方法a3：通过edci方法制备酰胺的改进过程
[0224]
将酸(200mg，100mol％)溶解在干燥的二氯甲烷(4ml)中。将胺(150mol％)、n
‑
甲基吗啉(300mol％)和1
‑
羟基
‑
1h
‑
苯并三唑(220mol％)加入到反应混合物中。搅拌5分钟后，将反应混合物冷却至0
‑
5℃。将edcl(220mol％)加入到反应混合物中。在室温下搅拌直至反应完成。反应混合物用dcm(约5ml)稀释，用0.5n hcl溶液(2
×
10ml)、水(3
×
10ml)和盐水(2
×
10ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥。如果需要，将纯化粗产物。
[0225]
步骤b的合成方法：
[0226]
方法b：通过甲酸乙酯/nah
‑
方法制备羟亚甲基的一般流程
[0227]
将在c
‑
15位含有合适酰胺单元的甾体c
‑
17羰基中间体(95mg,100mol％)与甲苯(3
×
10ml)共蒸发，然后溶解在干燥的thf(400μl)中。在氮气下向反应混合物中加入干燥的甲苯(1000μl)、甲酸乙酯(600mol％)和nah(450mol％)，然后在室温下搅拌直至反应完成。蒸发溶剂，将残余物溶于etoac，并用稀盐酸、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。
[0228]
步骤c的合成方法：
[0229]
方法c：通过水合肼法制备吡唑的一般流程
[0230]
将羟亚甲基衍生物(90
‑
100mg，100mol％)溶解在甲醇(1.5ml)中。加入水合肼(200mol％)并在+50℃和氮气下搅拌30分钟。蒸发溶剂。将蒸发残余物溶解在乙酸乙酯中，用1n盐酸洗涤三次。合并水层，然后用乙酸乙酯洗涤，最后中和水层(ph～8)，产物用乙酸乙酯萃取。产物通过色谱法或结晶或研磨法纯化。
[0231]
化合物1
[0232]
n
‑
(5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[0233][0234]
按照方法a1由酸sm
‑
ix和5
‑
氰基
‑2‑
氨基吡啶，通过在室温搅拌过夜，制备化合物1。收率为83％。
[0235]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.33
‑
2.48(m,15h),2.57(m,1h),2.68
‑
2.90(m,2h),6.97(dd,1h),7.14(m,2h),8.25(s,2h),8.78(s,1h),11.04(s,1h)。
[0236]
化合物2
[0237]
n
‑
(5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[0238][0239]
通过方法b由化合物1，通过在室温搅拌过夜来制备化合物2，收率为51％。
[0240]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.38
‑
2.37(m,12h),2.64(m,2h),2.74
‑
2.96(m,3h),6.96(dd,1h),7.14(m,2h),7.57(s,1h),8.23(m,2h),8.76(s,1h),11.03(s,1h)。
[0241]
化合物3
[0242]
n
‑
(5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺
[0243][0244]
由化合物2，通过方法c并通过色谱法纯化制备化合物3，收率为80％。
[0245]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.43
‑
2.45(m,11h),2.56(m,2h),2.76
‑
2.93(m,3h),6.97(dd,1h),7.16(m,2h),7.39(s,1h),8.25(m,2h),8.79(d,1h),11.08(s,1h),12.13(br s,1h)。
[0246]
化合物4
[0247]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
甲氧基哒嗪
‑3‑
基)
‑
丙酰胺
[0248][0249]
通过方法a2由酸sm
‑
ix和3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪，通过在室温搅拌4小时制备化合物4。收率为95％。
[0250]1h
‑
nmr(200mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.20
‑
2.47(m,16h),2.60
‑
2.97(m,2h),3.98(s,3h),6.89
‑
7.06(m,1h),7.08
‑
7.21(m,2h),7.25(d,1h),8.26(d,1h),10.94(br s,1h)。
[0251]
化合物5
[0252]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
甲氧基哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[0253][0254]
化合物5由化合物4通过方法b制备，收率为89％。
[0255]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.38
‑
2.37(m,11h),2.68
‑
2.98(m,5h),3.98(s,3h),6.97(dd,1h),7.14(m,2h),7.23(d,1h),7.55(s,1h),8.24(d,2h),10.87(s,1h)。
[0256]
化合物6
[0257]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
甲氧基哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[0258][0259]
通过方法c，通过用庚烷
‑
乙醇1:1混合物研磨来纯化粗产物，由化合物5制备化合物6，收率为55％。
[0260]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.41
‑
2.44(m,11h),2.53
‑
2.92(m,5h),3.99(s,3h),6.97(dd,1h),7.15(m,2h),7.24(d,1h),7.42(s,1h),8.26(d,1h),10.97(s,1h),12.13(br s,1h)。
[0261]
化合物7
[0262]
n
‑
(3,5
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[0263][0264]
通过方法a1，使用2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二氟吡啶作为胺，通过在室温下搅拌2小时，由酸sm
‑
ix制备化合物7。收率为91％。
[0265]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.34
‑
2.55(m,16h),2.69
‑
2.90(m,2h),6.97(dd,1h),7.14(m,2h),8.01(dd,1h),8.34(d,1h),10.31(s,1h)。
[0266]
化合物8
[0267]
n
‑
(3,5
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[0268][0269]
通过方法b由化合物7通过在室温下搅拌三小时，制备化合物8，收率为96％。
[0270]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.39
‑
2.45(m,12h),2.67
‑
2.96(m,5h),6.97(dd,1h),7.14(m,2h),7.57(s,1h),8.00(m,1h),8.33(d,1h),10.31(s,1h)。
[0271]
化合物9
[0272]
n
‑
(3,5
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺
[0273][0274]
通过方法c由化合物8制备化合物9，收率为84％。
[0275]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.37
‑
2.48(m,13h),2.71
‑
2.92(m,3h),6.97(dd,1h),7.16(m,2h),7.44(s,1h),8.00(m,1h),8.34(d,1h),10.36(s,1h),12.14(br s,1h)。
[0276]
化合物10
[0277]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0278][0279]
通过方法a1，使用2
‑
氨基
‑5‑
氟吡啶作为胺，在室温搅拌3小时，由酸sm
‑
ix制备化合物10，收率为99％。
[0280]1h nmr(200mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.24
‑
2.46(m,16h),2.59
‑
3.03(m,2h),6.90
‑
7.05(m,1h),7.06
‑
7.22(m,2h),7.73(td,1h),8.15(dd,1h),8.32(d,1h),10.63(s,1h)。ms m/z(tof es
+
)：439(m+1)
[0281]
化合物11
[0282]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0283][0284]
化合物11由化合物10通过方法b制备，收率为99％。
[0285]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.39
‑
2.37(m,11h),2.58(m,2h),2.70
‑
2.97(m,3h),6.96(dd,1h),7.14(m,2h),7.54(s,1h),7.71(m,1h),8.14(dd,1h),8.30(d,1h),10.55(s,1h),10.99(br s,1h)。
[0286]
化合物12
[0287]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0288][0289]
化合物12由化合物11通过方法c制备，收率为90％。
[0290]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.48
‑
2.42(m,13h),2.72
‑
2.93(m,3h),6.97(dd,1h),7.16(m,2h),7.40(s,1h),7.72(m,1h),8.15(m,1h),8.31(d,1h),10.66(s,1h),12.15(br s,1h)。
[0291]
化合物13
[0292]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0293][0294]
通过方法a1，使用酸sm
‑
ix和2
‑
氨基
‑4‑
氟吡啶作为起始原料，在过夜反应时间内，在thf中合成化合物13，收率为83％。
[0295]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.36
‑
1.46(m,3h),1.58
‑
1.74(m,4h),1.89
‑
1.94(m,1h),2.16
‑
2.43(m,7h),2.68
‑
2.91(m,3h),6.95
‑
7.04(m,2h),7.05
‑
7.20(m,2h),7.93(dd,1h),8.34(dd,1h),10.83(s,1h)。
[0296]
化合物14
[0297]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0298][0299]
化合物14由化合物13通过方法b制备，收率为44％。
[0300]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.32
‑
2.30(m,12h),2.55
‑
2.96(m,5h),6.96(dd,1h),7.02(m,1h),7.14(m,2h),7.56(s,1h),7.92(dd,1h),8.34(m,1h),10.80(s,1h)。
[0301]
化合物15
[0302]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0303][0304]
化合物15由化合物14通过方法c制备，收率为57％。
[0305]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.40
‑
2.42(m,13h),2.76
‑
2.93(m,3h),6.97(dd,1h),7.03(m,1h),7.16(m,2h),7.40(s,1h),7.93(dd,1h),8.36(dd,1h),10.87(s,1h),12.16(br s,1h)。
[0306]
化合物16
[0307]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0308][0309]
通过方法a2使用酸sm
‑
ix和2
‑
氨基吡啶作为起始原料，在过夜反应时间内，在dmf中合成化合物16，收率为51％。
[0310]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.34
‑
1.47(m,3h),1.59
‑
1.68(m,4h),1.78
‑
1.90(m,1h),2.17
‑
2.46(m,8h),2.68
‑
2.82(m,2h),6.95
‑
6.99(m,1h),7.07
‑
7.13(m,1h),7.14
‑
7.20(m,2h),7.76(dd,1h),8.10(d,1h),8.30(dd,1h),10.50(s,1h)。
[0311]
化合物17
[0312]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0313][0314]
化合物17由化合物16通过方法b制备，收率为97％。
[0315]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.35
‑
2.23(m,12h),2.68
‑
2.98(m,5h),6.96(dd,1h),7.05(m,1h),7.14(m,2h),7.70(s,1h),7.75(dd,1h),8.09(d,1h),8.30(m,1h),10.70(s,1h)。
[0316]
化合物18
[0317]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0318][0319]
化合物18由化合物17通过方法c制备，收率为91％。
[0320]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.40
‑
2.45(m,13h),2.67
‑
2.99(m,3h),6.97(dd,1h),7.07(m,1h),7.16(m,2h),7.41(s,1h),7.76(dd,1h),8.10(d,1h),8.30(d,1h),10.54(s,1h),12.13(br s,1h)。
[0321]
化合物19
[0322]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环丙并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0323][0324]
通过方法a2，使用酸sm
‑
ix和5
‑
甲氧基
‑2‑
氨基吡啶作为起始原料，在过夜反应时间内，在+50℃下搅拌2小时，在dmf中合成化合物19，收率为80％。
[0325]1h
‑
nmr(200mhz,cdcl3):1.07(s,3h),1.35
‑
2.53(m,16h),2.72
‑
3.03(m,2h),3.85(s,3h),6.83
‑
6.92(m,1h),7.05
‑
7.18(m,2h),7.24
‑
7.30(m,1h),7.92
‑
8.01(m,2h),8.15(d,1h)。
[0326]
化合物20
[0327]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0328]
[0329]
化合物20由化合物19通过方法b以定量收率制备。
[0330]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.41
‑
2.35(m,12h),2.68
‑
2.96(m,4h),3.80(s,3h),6.96(m,1h),7.14(m,2h),7.40(d,1h),7.55(s,1h),8.01(s,2h),10.32(s,1h),11.04(br s,1h)。
[0331]
化合物21
[0332]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0333][0334]
化合物21由化合物20通过方法c以57％的产率制备。
[0335]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.40
‑
2.47(m,13h),2.70
‑
2.99(m,3h),3.80(s,3h),6.97(m,1h),7.16(m,2h),7.41(s,2h),8.03(m,2h),10.41(s,1h),12.12(br s,1h)。
[0336]
化合物22
[0337]4‑
(3
‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰基)哌嗪
‑2‑
酮
[0338][0339]
通过方法a1使用酸sm
‑
ix和哌嗪
‑2‑
酮作为起始原料，在三小时反应时间内，在thf中合成化合物22，收率为81％。
[0340]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.37
‑
2.45(m,17h),2.68
‑
2.90(m,2h),3.57
‑
3.64(m,4h),3.93(dd,1h),6.97(m,1h),7.13
‑
7.20(m,2h),8.09(d,1h)。
[0341]
化合物23
[0342]4‑
(3
‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰基)哌嗪
‑2‑
酮
[0343][0344]
化合物23由化合物22通过方法b制备，收率为71％。
[0345]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.35
‑
2.37(m,14h),2.67
‑
2.92(m,3h),3.16
‑
3.25(m,3h),3.58
‑
3.67(m,2h),3.93(d,1h),6.97(dd,1h),7.14(m,2h),7.53(s,1h),8.11(d,1h)。
[0346]
化合物24
[0347]4‑
(3
‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰基)哌嗪
‑2‑
酮
[0348][0349]
化合物24由化合物23通过方法c制备，收率为36％。
[0350]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.09(s,3h),1.30
‑
2.47(m,13h),2.67
‑
2.92(m,3h),3.15
‑
3.25(m,2h),3.51
‑
3.68(m,2h),3.92(d,1h),4.02
‑
4.08(dd,1h),6.98(m,1h),7.16(m,2h),7.45(d,1h),8.10(d,1h),12.12(br s,1h)。
[0351]
化合物25
[0352]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0353][0354]
通过方法a2，以酸sm
‑
ix和2
‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶为起始原料，采用200mol
‑
％的edci和hobt，在thf中合成化合物25，反应时间4.5小时，经色谱纯化后收率为37％。
[0355]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.48(m,16h),2.30(s,3h),2.65
‑
2.78(m,1h),2.80
‑
2.92(m,1h),6.90
‑
6.93(m,1h),6.94
‑
7.00(m,1h),7.10
‑
7.21(m,2h),7.95(s,1h),8.13
‑
8.17(m,1h),10.42(s,1h)。
[0356]
化合物26
[0357]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0358][0359]
通过方法b，使用500mol
‑
％甲酸乙酯和300mol
‑
％nah，在5小时反应时间内，以定量收率由化合物25合成化合物26。
[0360]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.33
‑
2.60(m,13h),2.30(s,3h),2.65
‑
3.00(m,3h),6.92(d,1h),6.94
‑
7.00(m,1h),7.10
‑
7.21(m,2h),7.55(s,1h),7.94(s,1h),8.14(d,1h),10.35(s,1h),11.00(br s,1h)。
[0361]
化合物27
[0362]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0363][0364]
通过方法c在0.5小时的反应时间内，由化合物26合成化合物27，收率为51％。
[0365]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.33
‑
2.60(m,13h),2.30(s,3h),2.69
‑
2.95(m,3h),6.92(d,1h),6.94
‑
7.00(m,1h),7.10
‑
7.21(m,2h),7.42(s,1h),7.96(s,1h),8.16(d,1h),10.47(s,1h),12.16(br s,1h)。
[0366]
化合物28
[0367]3‑
((13s，15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(2
‑
氧代
‑
1,2,5,6,7,8
‑
六氢喹啉
‑3‑
基)丙酰胺
[0368][0369]
使用酸sm
‑
ix和3
‑
氨基
‑
1,2,5,6,7,8
‑
六氢喹啉
‑2‑
酮为起始原料，通过方法a1在过夜反应时间内在thf中合成化合物28，收率86％。
[0370]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.30
‑
2.47(m,24h),2.65
‑
2.93(m,2h),6.94
‑
7.00(m,1h),7.12
‑
7.21(m,2h),8.01(s,1h),9.15(s,1h),11.68(br s,1h)。
[0371]
化合物29
[0372]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(2
‑
氧代
‑
1,2,5,6,7,8
‑
六氢喹啉
‑3‑
基)丙酰胺
[0373][0374]
通过方法b由化合物28在过夜反应时间内合成化合物29，收率73％。
[0375]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.65(m,21h),2.65
‑
2.97(m,3h),6.94
‑
7.00(m,1h),7.11
‑
7.21(m,2h),7.55(s,1h),8.00(s,1h),9.00(s,1h),11.20(br s,1h),11.68(s,1h)。
[0376]
化合物30
[0377]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(2
‑
氧代
‑
1,2,5,6,7,8
‑
六氢喹啉
‑3‑
基)丙酰胺
[0378]
[0379]
通过方法c由化合物29在2小时的反应时间内合成化合物30，收率72％。
[0380]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.30
‑
2.65(m,21h),2.69
‑
2.97(m,3h),6.94
‑
7.00(m,1h),7.11
‑
7.21(m,2h),7.42(s,1h),8.00(s,1h),9.15(s,1h),11.68(s,1h),12.12(br s,1h)。
[0381]
化合物31
[0382]6‑
(3
‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺基)
‑
n,n
‑
二甲基烟酰胺
[0383][0384]
通过方法a1通过使用酸sm
‑
ix和6
‑
氨基
‑
n,n
‑
二甲基吡啶
‑3‑
甲酰胺作为起始原料，在过夜反应时间内，在thf中以定量收率合成化合物31。
[0385]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.47(m,16h),2.66
‑
2.94(m,2h),2.98(s,6h),6.94
‑
7.00(m,1h),7.12
‑
7.21(m,2h),7.85(dd,1h),8.14(d,1h),8.38(d,1h),10.72(s,1h)。
[0386]
化合物32
[0387]6‑
(3
‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺基)
‑
n,n
‑
二甲基烟酰胺
[0388][0389]
通过方法b在过夜反应时间内由化合物31合成化合物32，收率33％。
[0390]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.30
‑
2.65(m,13h),2.66
‑
2.94(m,3h),2.97(s,6h),6.93
‑
7.00(m,1h),7.11
‑
7.21(m,2h),7.55(s,1h),7.84(dd,1h),8.14(d,1h),8.37(d,1h),10.66(s,1h),10.98(br s,1h)。
[0391]
化合物33
[0392]6‑
(3
‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺基)
‑
n,n
‑
二甲基烟酰胺
[0393][0394]
通过方法c由化合物32在1小时的反应时间内合成化合物33，收率59％。
[0395]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.35
‑
2.60(m,13h),2.69
‑
2.94(m,3h),2.98(s,6h),6.93
‑
7.02(m,1h),7.11
‑
7.21(m,2h),7.41(s,1h),7.85(dd,1h),8.15(d,1h),8.39(d,1h),10.76(s,1h),12.14(br s,1h)。
[0396]
化合物34
[0397]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
异丙基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0398][0399]
通过方法a1，使用酸sm
‑
ix和2
‑
氨基
‑5‑
异丙基吡啶为起始原料，在thf中合成化合物34，反应时间4小时，经色谱纯化后收率20％。
[0400]1h
‑
nmr(200mhz,cdcl3):1.07(s,3h),1.25(s,3h),1.28(s,3h),1.34
‑
2.60(m,17h),2.72
‑
3.05(m,2h),6.83
‑
6.92(m,1h),7.05
‑
7.18(m,2h),7.57
‑
7.63(m,1h),8.09
‑
8.17(m,2h),8.49(br s,1h)。
[0401]
化合物35
[0402]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
异丙基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0403][0404]
通过方法b，使用1000mol
‑
％甲酸乙酯和600mol
‑
％nah，在过夜反应时间内，由化合物34合成化合物35，经色谱纯化后收率51％。
[0405]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.21(s,6h),1.30
‑
2.63(m,14h),2.64
‑
3.05(m,3h),6.93
‑
7.00(m,1h),7.11
‑
7.21(m,2h),7.56(s,1h),7.63
‑
7.67(m,1h),7.99
‑
8.02(m,1h),8.18(s,1h),10.41(s,1h),11.03(br s,1h)。
[0406]
化合物36
[0407]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
异丙基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0408][0409]
通过方法c，在60℃和1小时反应时间内，由化合物35合成化合物36，收率88％。
[0410]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.20(s,3h),1.21(s,3h),1.35
‑
2.49(m,14h),2.64
‑
2.95(m,3h),6.93
‑
7.00(m,1h),7.11
‑
7.21(m,2h),7.41(s,1h),7.66(dd,1h),8.03(d,1h),8.19(d,1h),10.48(s,1h),12.13(br s,1h)。
[0411]
化合物37
[0412]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
yl)
‑
n
‑
(5
‑
吗啉代吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0413][0414]
通过方法a1使用酸sm
‑
ix和5
‑
吗啉代吡啶
‑2‑
胺为原料，以三乙胺为碱，反应时间2小时，在dcm中合成化合物37，经色谱纯化后收率82％。
[0415]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.46(m,16h),2.63
‑
2.80(m,1h),2.81
‑
2.96(m,1h),3.03
‑
3.15(m,4h),3.68
‑
3.80(m,4h),6.90
‑
7.03(m,1h),7.10
‑
7.22(m,2h),7.40(dd,1h),7.95
‑
8.01(m,2h),10.29(s,1h)。
[0416]
化合物38
[0417]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
吗啉代吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0418][0419]
通过方法b，使用1500mol
‑
％甲酸乙酯和1050mol
‑
％nah，在2天反应时间内，由化合物37合成化合物38，经色谱纯化后收率57％。
[0420]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.60(m,13h),2.63
‑
2.99(m,3h),3.03
‑
3.15(m,4h),3.68
‑
3.80(m,4h),6.90
‑
7.03(m,1h),7.10
‑
7.22(m,2h),7.39(dd,1h),7.56(s,1h),7.95(d,1h),7.99(d,1h),10.28(s,1h),11.04(br s,1h)。
[0421]
化合物39
[0422]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
吗啉代吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0423][0424]
通过方法c由化合物38在1小时的反应时间内合成化合物39，经色谱纯化后收率71％。
[0425]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.35
‑
2.49(m,13h),2.67
‑
2.95(m,3h),3.05
‑
3.14(m,4h),3.69
‑
3.78(m,4h),6.92
‑
7.03(m,1h),7.12
‑
7.22(m,2h),7.39(dd,1h),7.41(s,1h),7.97(d,1h),8.00(d,1h),10.32(s,1h),12.11(br s,1h)。
[0426]
化合物40
[0427]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0428]
[0429]
通过方法a1，使用酸sm
‑
ix和1
‑
甲基
‑4‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌嗪为起始原料，三乙胺为碱，反应时间2小时，在dcm中合成化合物40，经色谱纯化后收率83％。
[0430]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.42(m,16h),2.21(s,3h),2.43
‑
2.48(m,4h),2.63
‑
2.80(m,1h),2.81
‑
2.96(m,1h),3.05
‑
3.15(m,4h),6.93
‑
7.03(m,1h),7.10
‑
7.22(m,2h),7.39(dd,1h),7.92
‑
8(m,2h),10.27(s,1h)。
[0431]
化合物41
[0432]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0433][0434]
通过方法b由化合物40在过夜反应时间内合成化合物41，收率57％。
[0435]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.49(m,13h),2.28(s,3h),2.51
‑
2.60(m,4h),2.63
‑
2.96(m,3h),3.10
‑
3.20(m,4h),6.93
‑
7.03(m,1h),7.09
‑
7.22(m,2h),7.39(dd,1h),7.57(s,1h),7.93(d,1h),7.99(d,1h),10.28(s,1h)。
[0436]
化合物42
[0437]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0438][0439]
通过方法c由化合物41在2.5小时的反应时间内合成化合物42，收率53％。
[0440]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.30
‑
2.49(m,13h),2.21(s,3h),2.42
‑
2.59(m,4h),2.65
‑
2.96(m,3h),3.05
‑
3.20(m,4h),6.93
‑
7.03(m,1h),7.09
‑
7.22(m,2h),7.36
‑
7.39(m,1h),7.40(s,1h),7.95(d,1h),7.99(d,1h),10.31(s,1h),12.12(br s,1h)。
[0441]
化合物43
[0442]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)丙酰胺
[0443][0444]
通过方法a3，使用酸sm
‑
ix和4
‑
氨基四氢吡喃为起始原料，在5小时的反应时间内，在dcm中合成化合物43，经色谱纯化后收率56％。
[0445]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.96(s,3h),1.30
‑
2.41(m,20h),2.67
‑
2.76(m,1h),2.85
‑
2.90(m,1h),3.29
‑
3.30(m,2h),3.70
‑
3.77(m,1h),3.80
‑
3.83(m,2h),6.94
‑
7.00(m,1h),7.10
‑
7.22(m,2h),7.84(d,1h)。
[0446]
化合物44
[0447]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)丙酰胺
[0448][0449]
通过方法b，通过使用1000mol
‑
％甲酸乙酯和600mol
‑
％nah，在6小时反应时间内，以定量收率由化合物43合成化合物44。
[0450]1h
‑
mr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.30
‑
2.45(m,17h),2.65
‑
2.95(m,3h),3.25
‑
3.45(m,2h),3.70
‑
3.95(m,3h),6.94
‑
7.00(m,1h),7.10
‑
7.22(m,2h),7.49(s,1h),8.14(d,1h),11.59(br s,1h)。
[0451]
化合物45
[0452]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)丙酰胺
[0453][0454]
通过方法c由化合物44在1.5小时的反应时间内合成化合物45，收率76％。
[0455]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.09(s,3h),1.30
‑
2.49(m,17h),2.65
‑
2.95(m,3h),3.25
‑
3.45(m,2h),3.70
‑
3.90(m,3h),6.94
‑
7.01(m,1h),7.10
‑
7.22(m,2h),7.40(s,1h),7.86(d,1h),12.12(br s,1h)。
[0456]
化合物46
[0457]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0458][0459]
通过方法a2，使用酸sm
‑
ix和2
‑
氨基
‑4‑
甲氧基吡啶为起始原料，在室温下10小时和过夜，在thf中合成化合物46，经色谱纯化后收率47％。反应需要250mol
‑
％的胺、edci和hobt。
[0460]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.48(m,16h),2.65
‑
2.78(m,1h),2.80
‑
2.92(m,1h),3.81(s,3h),6.68
‑
6.72(m,1h),6.94
‑
7.00(m,1h),7.10
‑
7.21(m,2h),7.73(s,1h),8.10
‑
8.13(m,1h),10.47(s,1h)。
[0461]
化合物47
[0462]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0463][0464]
通过方法b由化合物46在2.5小时的反应时间内合成化合物47，收率86％。
[0465]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.65(m,13h),2.62
‑
2.97(m,3h),3.80(s,3h),6.65
‑
6.70(dd,1h),6.93
‑
7.00(m,1h),7.10
‑
7.21(m,2h),7.58(s,1h),7.73(d,1h),8.10
‑
8.13(d,1h),10.46(s,1h),11.04(br s)。
[0466]
化合物48
[0467]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0468][0469]
通过方法c由化合物47在3小时的反应时间内合成化合物48，收率47％。
[0470]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.30
‑
2.49(m,13h),2.70
‑
2.97(m,3h),3.80(s,3h),6.68
‑
6.72(dd,1h),6.93
‑
7.01(m,1h),7.10
‑
7.21(m,2h),7.39(s,1h),7.73(d,1h),8.10
‑
8.14(d,1h),10.50(s,1h),12.12(br s)。
[0471]
化合物49
[0472]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(吡嗪
‑2‑
基)丙酰胺
[0473][0474]
通过方法a1，使用酸sm
‑
ix和氨基吡嗪为起始原料，在5小时的反应时间内，在dcm中合成化合物49，经色谱纯化后收率53％。
[0475]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.60(m,16h),2.69
‑
2.78(m,1h),2.84
‑
2.92(m,1h),6.94
‑
7.00(m,1h),7.12
‑
7.20(m,2h),8.33
‑
8.40(m,2h),9.35(s,1h),10.81(s,1h)。
[0476]
化合物50
[0477]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(吡嗪
‑2‑
基)丙酰胺
[0478][0479]
通过方法b，通过使用750mol
‑
％的甲酸乙酯和450mol
‑
％的nah，在过夜反应时间
内，以定量收率由化合物49合成化合物50。
[0480]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.30
‑
2.49(m,13h),2.55
‑
2.99(m,3h),6.94
‑
7.00(m,1h),7.11
‑
7.20(m,2h),7.54(s,1h),8.33
‑
8.40(m,2h),9.34(s,1h),10.75(s,1h),10.98(br s,1h)。
[0481]
化合物51
[0482]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(吡嗪
‑2‑
基)丙酰胺
[0483][0484]
通过方法c由化合物50在1小时反应时间内合成化合物51，经色谱纯化后收率为30％。
[0485]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.35
‑
2.60(m,13h),2.65
‑
2.99(m,3h),6.94
‑
7.01(m,1h),7.11
‑
7.20(m,2h),7.40(s,1h),8.33
‑
8.41(m,2h),9.35(s,1h),10.85(s,1h),12.16(br s,1h)。
[0486]
化合物52
[0487]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)丙酰胺
[0488][0489]
通过方法a1，通过使用酸sm
‑
ix和1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
胺作为起始原料和300mol
‑
％的t3p，在过夜反应时间内，在thf中合成化合物52，收率80％。
[0490]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.30
‑
2.49(m,16h),2.65
‑
2.92(m,2h),3.72(s,3h),6.43(d,1h),6.94
‑
7.00(m,1h),7.12
‑
7.20(m,2h),7.52(d,1h),10.36(s,1h)。
[0491]
化合物53
[0492]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)丙酰胺
[0493][0494]
通过方法b由化合物52在4小时反应时间内以定量收率合成化合物53。
[0495]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.49(m,13h),2.65
‑
2.96(m,3h),3.72(s,3h),6.42(d,1h),6.93
‑
7.02(m,1h),7.11
‑
7.23(m,2h),7.51(d,1h),7.54(s,1h),10.35(s,1h),11.02(br s,1h)。
[0496]
化合物54
[0497]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)丙酰胺
[0498][0499]
通过方法c由化合物53在1小时的反应时间内合成化合物54，收率69％。
[0500]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.30
‑
2.49(m,13h),2.65
‑
2.96(m,3h),3.73(s,3h),6.44(d,1h),6.93
‑
7.02(m,1h),7.11
‑
7.23(m,2h),7.40(s,1h),7.52(d,1h),10.41(s,1h),12.12(br s,1h)。
[0501]
化合物55
[0502]
(13s,15r)
‑4‑
氟
‑
15
‑
(3
‑
(异吲哚啉
‑2‑
基)
‑3‑
氧代丙基)
‑
13
‑
甲基
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
十氢
‑
17h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
酮
[0503][0504]
通过方法a1，通过使用酸sm
‑
ix和异二氢吲哚作为起始原料，在过夜反应时间内，在thf中以定量收率合成化合物55。
[0505]1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):1.09(s,3h),1.34
‑
2.60(m,16h),2.72
‑
3.05(m,2h),4.82(s,4h),6.83
‑
6.92(m,1h),7.05
‑
7.18(m,2h),7.25
‑
7.34(m,4h)。
[0506]
化合物56
[0507]
(13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
15
‑
(3
‑
(异吲哚啉
‑2‑
基)
‑3‑
氧代丙基)
‑
13
‑
甲基
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
十氢
‑
17h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
酮
[0508][0509]
通过方法b由化合物55在过夜反应时间内合成化合物56，收率34％。
[0510]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.30
‑
2.62(m,13h),2.63
‑
3.05(m,3h),4.65(s,2h),4.75
‑
4.88(m,2h),6.93
‑
7.02(m,1h),7.11
‑
7.23(m,2h),7.25
‑
7.40(m,4h),7.55(s,1h),11.09(br s,1h)。
[0511]
化合物57
[0512]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑1‑
(异吲哚啉
‑2‑
基)丙
‑1‑
酮
[0513][0514]
通过方法c由化合物56在1小时的反应时间内合成化合物57，收率93％。
[0515]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.12(s,3h),1.30
‑
2.49(m,13h),2.63
‑
3.00(m,3h),4.64(s,2h),4.80
‑
4.99(m,2h),6.91
‑
7.05(m,1h),7.11
‑
7.23(m,2h),7.25
‑
7.40(m,4h),7.48(s,1h),12.13(br s,1h)。
[0516]
化合物58
[0517]
n
‑
(环丙基甲基)
‑3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
甲基丙酰胺
[0518][0519]
通过方法a1，通过使用酸sm
‑
ix和400mol
‑
％(环丙基甲基)(甲基)胺、600mol
‑
％吡啶和400mol
‑
％的t3p，在过夜反应时间中，在thf中合成化合物58，收率34％。
[0520]1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):0.21
‑
0.27(m,2h),0.45
‑
0.55(m,1h),0.55
‑
0.65(m,1h),0.87
‑
1.02(m,1h),1.08(s,3h),1.30
‑
2.65(m,16h),2.75
‑
3.00(m,2h),3.01/3.07(2x s,3h,异构体),3.13
‑
3.36(m,2h),6.83
‑
6.12)(m,2h),7.04
‑
7.18(m,2h)。
[0521]
化合物59
[0522]
n
‑
(环丙基甲基)
‑3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
甲基丙酰胺
[0523][0524]
通过方法b，通过使用1200mol
‑
％的甲酸乙酯和800mol
‑
％的nah，在过夜反应时间内以定量收率由化合物58合成化合物59。
[0525]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.15
‑
0.27(m,2h),0.35
‑
0.55(m,2h),0.90
‑
1.02(m,1h),1.17(s,3h),1.30
‑
2.49(m,13h),2.59
‑
3.00(m,3h),2.88/3.04(2x s,3h,异构体),3.05
‑
3.30(m,2h),6.93
‑
7.02(m,1h),7.11
‑
7.23(m,2h),7.48
‑
7.51(br s,1h),11.33/11.50(2x br s,1h,异构体)。
[0526]
化合物60
[0527]
n
‑
(环丙基甲基)
‑3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
甲基丙酰胺
[0528][0529]
通过方法c由化合物59在1小时反应时间内合成化合物60，经色谱纯化后收率为30％。
[0530]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.15
‑
0.27(m,2h),0.35
‑
0.55(m,2h),0.90
‑
1.02(m,1h),1.10(s,3h),1.30
‑
2.49(m,13h),2.68
‑
3.00(m,3h),2.86/3.04(2x s,3h,异构体),3.05
‑
3.30(m,2h),6.93
‑
7.02(m,1h),7.11
‑
7.23(m,2h),7.38
‑
7.45(2x br s,1h,异构体),12.12(br s,1h)。
[0531]
化合物61
[0532]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
丙酰胺
[0533][0534]
通过方法a2，使用酸sm
‑
ix和1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
胺为原料，在dmf中合成化合物61，收率70％。
[0535]1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):1.07(s,3h),1.39
‑
2.48(m,16h),2.76
‑
3.02(m,2h),3.49(s,3h),6.88(dd,1h),7.06
‑
7.15(m,2h),7.36(m,2h),7.91(s,1h)。
[0536]
化合物62
[0537]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)丙酰胺
[0538][0539]
通过方法b由化合物61在过夜反应时间内合成化合物62，收率76％。
[0540]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.36
‑
2.45(m,13h),2.69
‑
2.93(m,3h),3.77(s,3h),6.97(m,1h),7.09
‑
7.22(m,2h),7.36(s,1h),7.55(s,1h),7.84(s,1h),9.98(s,1h),11.10(br s,1h)。
[0541]
化合物63
[0542]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)丙酰胺
[0543][0544]
通过方法c由化合物62在1小时的反应时间内合成化合物63，收率84％。
[0545]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.47
‑
2.29(m,13h),2.67
‑
2.92(m,3h),3.77(s,3h),6.98(m,1h),7.16(m,2h),7.37(d,2h),7.87(s,1h),9.95(s,1h),12.15(br s,1h)。
[0546]
化合物64
[0547]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
甲基
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)丙酰胺
[0548][0549]
通过方法a2，使用酸sm
‑
ix和5
‑
甲基
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基胺为起始原料，在5小时的反应时间内，在dmf中合成了化合物64，收率45％。
[0550]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.30
‑
2.43(m,16h),2.44(s,3h),2.66
‑
2.98(m,2h),6.92
‑
7.03(m,1h),7.10
‑
7.22(m,2h),11.50(br s,1h)。
[0551]
化合物65
[0552]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
甲基
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)丙酰胺
[0553][0554]
通过方法b，通过使用900mol
‑
％甲酸乙酯和600mol
‑
％的nah，在过夜反应时间内由化合物64合成化合物65，收率97％。
[0555]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.65(m,13h),2.43(s,3h),2.66
‑
2.99(m,3h),6.92
‑
7.03(m,1h),7.10
‑
7.22(m,2h),7.56(s,1h),10.96(br s,1h),11.52(br s,1h)。
[0556]
化合物66
[0557]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
甲基
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)丙酰胺
[0558]
[0559]
通过方法c由化合物65在2.5小时的反应时间内合成化合物66，收率3％。
[0560]1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):1.18(s,3h),1.40
‑
2.50(m,13h),2.57(s,3h),2.65
‑
3.05(m,3h),6.84
‑
6.95(m,1h),7.03
‑
7.17(m,2h)。
[0561]
化合物67
[0562]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙酰胺
[0563][0564]
通过方法a3，使用酸sm
‑
ix和哌啶
‑1‑
胺为起始原料，在4小时的反应时间内，在dcm中合成化合物67，经色谱纯化后收率45％。
[0565]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.95/0.96(2x s,3h,异构体),1.30
‑
2.45(m,23h),2.60
‑
2.98(m,5h),6.92
‑
7.03(m,1h),7.10
‑
7.22(m,2h),8.33/8.75(2x s,1h,异构体)。
[0566]
化合物68
[0567]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙酰胺
[0568][0569]
通过方法b，通过使用1200mol
‑
％的甲酸乙酯和800mol
‑
％的nah，在过夜反应时间内由化合物67合成化合物68，收率77％。
[0570]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.30
‑
2.45(m,20h),2.56
‑
2.95(m,6h),6.92
‑
7.03(m,1h),7.10
‑
7.22m,2h),7.50/7.53(2x s,1h,异构体),8.49/9.05(2x s,1h,异构体),11.37(br s,1h)。
[0571]
化合物69
[0572]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙酰胺
[0573][0574]
通过方法c由化合物68在1小时的反应时间内合成化合物69，收率72％。
[0575]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.08/1.09(2x s,3h,异构体),1.29
‑
2.49(m,20h),2.59
‑
2.95(m,6h),6.92
‑
7.03(m,1h),7.10
‑
7.22(m,2h),7.32/7.41(2x s,1h,异构体),8.31/8.79(2x s,1h,异构体),12.11(br s,1h)。
[0576]
化合物70
[0577]
n
‑
(叔丁基)
‑3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,
17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[0578][0579]
通过方法a1，使用酸sm
‑
ix、300mol
‑
％叔丁胺、450mol
‑
％吡啶和300mol
‑
％的t3p，反应时间过夜，然后在40℃加热5小时，从而在dcm中合成化合物70，收率81％。
[0580]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.95(s,3h),1.25(s,9h),1.30
‑
2.43(m,16h),2.66
‑
2.95(m,2h),6.92
‑
7.02(m,1h),7.10
‑
7.22(m,2h),7.46(s,1h)。
[0581]
化合物71
[0582]
n
‑
(叔丁基)
‑3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[0583][0584]
通过方法b由化合物70在2.5小时的反应时间内合成化合物71，收率77％。
[0585]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.28(s,9h),1.30
‑
2.43(m,13h),2.66
‑
2.95(m,3h),6.92
‑
7.02(m,1h),7.10
‑
7.22(m,2h),7.50(s,1h),7.93(s,1h),11.91(br s,1h)。
[0586]
化合物72
[0587]
n
‑
(叔丁基)
‑3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺
[0588][0589]
通过方法c由化合物71在30分钟的反应时间内合成化合物72，收率89％。
[0590]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.09(s,3h),1.25(s,9h),1.30
‑
2.45(m,13h),2.66
‑
2.95(m,3h),6.92
‑
7.02(m,1h),7.10
‑
7.22(m,2h),7.38(s,1h),7.45(s,1h),12.12(br s,1h)。
[0591]
化合物73
[0592]
(13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
15
‑
(3
‑
(4
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氧代丙基)
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
十氢
‑
17h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
酮
[0593][0594]
通过方法a3，使用酸sm
‑
ix和1
‑
(1
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)哌嗪作为起始原料，反应时间5小时，在dcm中合成化合物73，经色谱纯化后收率70％。
[0595]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.96(s,3h),1.30
‑
2.49(m,28h),2.12(s,3h),2.65
‑
2.95(m,3h),3.35
‑
3.50(m,4h),6.92
‑
7.02(m,1h),7.10
‑
7.22(m,2h)。
[0596]
化合物74
[0597]
(13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
15
‑
(3
‑
(4
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氧代丙基)
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
十氢
‑
17h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
酮
[0598][0599]
通过方法b由化合物73在6小时的反应时间内合成化合物74，收率89％。
[0600]1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):1.08(s,3h),1.35
‑
3.10(m,29h),2.29(s,3h),3.40
‑
3.70(m,4h),6.83
‑
6.92(m,1h),7.02
‑
7.22(m,2h),7.66(s,1h)。
[0601]
化合物75
[0602]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑1‑
(4
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)哌嗪
‑1‑
基)丙
‑1‑
酮
[0603][0604]
通过方法c由化合物74在1小时反应时间内合成化合物75，收率85％。
[0605]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.09(s,3h),1.30
‑
2.49(m,24h),2.12(s,3h),2.65
‑
2.95(m,5h),3.35
‑
3.50(m,4h),6.92
‑
7.02(m,1h),7.10
‑
7.22(m,2h),7.41(s,1h),12.11(br s,1h)。
[0606]
化合物76
[0607]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑3‑
基)丙酰胺
[0608][0609]
通过方法a1，使用酸sm
‑
ix和3
‑
氨基
‑5‑
甲基异噁唑作为起始原料，在4小时的反应时间内，在dcm中合成化合物76，收率95％。
[0610]1h
‑
nmr(200mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.24
‑
2.46(m,16h),2.37(s,3h),2.58
‑
3.01(m,2h),6.64(s,1h),6.88
‑
7.06(m,1h),7.07
‑
7.25(m,2h),10.88(s,1h)。
[0611]
化合物77
[0612]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑3‑
基)丙酰胺
[0613][0614]
通过方法b由化合物76在1小时反应时间内以定量收率合成化合物77。
[0615]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.60(m,13h),2.36(s,3h),2.65
‑
3.10(m,3h),6.63(s,1h),6.91
‑
7.06(m,1h),7.07
‑
7.25(m,2h),7.53(s,1h),10.82(s,1h),11.00(br s,1h)。
[0616]
化合物78
[0617]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑3‑
基)丙酰胺
[0618][0619]
通过方法c由化合物77在0.5小时的反应时间内合成化合物78，收率59％。
[0620]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.32
‑
2.49(m,13h),2.36(s,3h),2.65
‑
3.10(m,3h),6.65(s,1h),6.93
‑
7.04(m,1h),7.09
‑
7.25(m,2h),7.38(s,1h),10.92(s,1h),12.14(br s,1h)。
[0621]
化合物79
[0622]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)丙酰胺
[0623][0624]
通过方法a3，使用酸sm
‑
ix和2
‑
氨基
‑
1,3,4
‑
噻二唑作为起始原料，在5.5小时的反应时间内，在dcm中合成化合物79，经色谱纯化后收率61％。
[0625]1h
‑
nmr(200mhz,cdcl3):1.03(s,3h),1.20
‑
3.05(m,18h),6.80
‑
6.95(m,1h),7.03
‑
7.18(m,2h),8.82(s,1h),13.67(br s,1h)。
[0626]
化合物80
[0627]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)丙酰胺
[0628][0629]
通过方法b由化合物81在过夜反应时间内合成化合物80，收率98％。
[0630]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.30
‑
2.49(m,13h),2.65
‑
3.05(m,3h),6.91
‑
7.04(m,1h),7.10
‑
7.25(m,2h)、7.57(s,1h)、9.13(s,1h)、10.98(br s,1h)、12.63(br s,1h)。
[0631]
化合物81
[0632]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)丙酰胺
[0633][0634]
通过方法c由化合物80在30分钟的反应时间内合成化合物81，收率98％。
[0635]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.35
‑
2.49(m,11h),2.51
‑
3.01(m,5h),6.91
‑
7.04(m,1h),7.10
‑
7.25(m,2h)、7.37(s,1h)、9.15(s,1h)、12.15(br s,1h)、12.61(br s,1h)。
[0636]
化合物82
[0637]3‑
((13s,15r)
‑3‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0638][0639]
通过方法a2，使用酸sm
‑
ix和5
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
胺作为起始原料，在2小时的反应时间内，在dmf中合成化合物82，收率62％。
[0640]1h
‑
nmr(200mhz,cdcl3):1.07(s,3h),1.39
‑
2.50(m,16h),2.94(m,2h),3.85(s,3h),6.79
‑
6.88(m,2h),7.19
‑
7.30(m,2h),7.90(br s,1h),7.95(d,1h),8.14(d,1h)。
[0641]
化合物83
[0642]3‑
((13s,15s,z)
‑3‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0643][0644]
通过方法b由化合物82以定量收率制备化合物83。
[0645]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.48
‑
2.46(m,12h),2.83
‑
2.97(m,3h),
3.79(s,3h),6.89
‑
6.95(m,2h)),7.27(m,1h),7.40(dd,1h),7.54(s,1h),8.01(dd,2h),10.31(s,1h),11.05(br s,1h)。
[0646]
化合物84
[0647]3‑
((8as,12s)
‑4‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0648][0649]
通过方法c由化合物83制备化合物84，收率71％。
[0650]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.40
‑
1.74(m,5h),2.02
‑
2.48(m,8h),2.78
‑
2.98(m,3h),3.80(s,3h)),6.90
‑
7.09(m,2h),7.30(m,1h),7.41(dd,2h),8.02(d,1h),8.05(d,1h),10.41(s,1h),12.13(br s,1h)。
[0651]
化合物85
[0652]3‑
((13s,15r)
‑3‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
异丙基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0653][0654]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xv和2
‑
氨基
‑5‑
异丙基吡啶作为起始物料，在过夜反应时间内合成化合物85，收率60％。
[0655]1h nmr(200mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.20(d,6h),1.28
‑
2.49(m,16h),2.74
–
3.02(m,3h),6.79
‑
7.03(m,2h),7.19
‑
7.39(m,1h),7.66(d,1h),8.02(d,1h),8.19(s,1h),10.43(s,1h)。
[0656]
化合物86
[0657]3‑
((13s,15s,z)
‑3‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
异丙基吡啶
‑2‑
基)
‑
丙酰胺
[0658][0659]
通过方法b由化合物85制备化合物86，收率98％。
[0660]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.19&1.21(2x s,6h),1.38
‑
2.35(m,12h),2.55(m,2h),2.84
‑
2.97(m,4h),6.89
‑
6.95(m,2h),7.28(m,1h),7.55(s,1h),7.65(dd,1h),8.00(d,1h),8.17(d,1h),10.37(s,1h)。
[0661]
化合物87
[0662]3‑
((8as,12s)
‑4‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
异丙基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0663][0664]
通过方法c由化合物86制备化合物87，收率71％。
[0665]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.18(s,3h),1.21&1.23(2x s,6h),1.46
‑
2.31(m,11h),2.58
‑
2.63(m,3h),2.91
‑
3.02(m,4h),6.91
‑
6.96(m,2h),7.31(m,1h),7.91(dd,2h),8.05(d,1h),8.22(s,1h),11.67(s,1h)。
[0666]
化合物88
[0667]3‑
((13s,15r)
‑3‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0668][0669]
通过方法a2，首先在+50℃搅拌5小时然后室温过夜，由酸sm
‑
xv和4
‑
甲氧基
‑2‑
氨基吡啶制备化合物88，收率84％。
[0670]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.37
‑
2.45(m,16h),2.94(m,2h),3.80(s,3h),6.69(dd,1h),6.92(m,2h),7.29(dd,1h),7.73(d,1h),8.11(d,1h),10.46(s,1h)。
[0671]
化合物89
[0672]3‑
((13s,15s,z)
‑3‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑
丙酰胺
[0673][0674]
通过方法b以定量收率由化合物88制备化合物89。
[0675]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.45
‑
2.32(m,12h),2.55(m,1h),2.83
‑
2.97(m,3h),3.80(s,3h),6.68(dd,1h),6.92(m,2h),7.28(dd,1h),7.53(s,1h),7.72(s,1h),8.10(d,1h),10.38(s,1h),10.98(br s，1h)。
[0676]
化合物90
[0677]3‑
((8as,12s)
‑4‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0678][0679]
通过方法c由化合物89制备化合物90，收率71％。
[0680]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.39
‑
2.46(m,13h),2.81(m,1h),2.92(m,
2h),3.80(s,3h),6.70(dd,1h),6.93(m,2h),7.30(dd,1h),7.39(s,1h),7.74(d,1h),8.12(d,1h),10.50(s,1h),12.13(br s，1h)。质谱m/z 475(m+1)
[0681]
化合物91
[0682]3‑
((13s,15r)
‑3‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0683][0684]
通过方法a2，在+50℃搅拌7小时然后室温过夜，由酸sm
‑
xv和4
‑
甲基
‑2‑
氨基吡啶制备化合物91，收率41％。
[0685]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.33
‑
2.48(m,18h),2.89(m,2h),6.92(m,3h),7.29(dd,2h),7.95(s,1h),8.15(d,1h),10.41(s,1h)。
[0686]
化合物92
[0687]3‑
((13s,15s,z)
‑3‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)
‑
丙酰胺
[0688][0689]
通过方法b以定量收率由化合物91制备化合物92。
[0690]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.35
‑
2.45(m,12h),2.55(m,1h),2.88(m,3h),3.80(s,3h),6.92(m,3h),7.28(m,1h),7.54(s,1h),7.94(s,1h),8.14(s,1h),10.33(s,1h),11.00(br s,1h)。
[0691]
化合物93
[0692]3‑
((8as,12s)
‑4‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)
‑
丙酰胺
[0693][0694]
通过方法c由化合物92制备化合物93，收率55％。
[0695]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.41
‑
2.38(m,16h),2.81(m,1h),2.92(m,2h),6.93(m,3h),7.30(m,1h),7.40(s,1h),7.96(s,1h),8.16(d,1h),10.45(s,1h),12.12(br s,1h)。质谱m/z 459(m+1)
[0696]
化合物94
[0697]3‑
((13s,15r)
‑3‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
吗啉代吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0698][0699]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xv和5
‑
吗啉代吡啶
‑2‑
胺作为原料，以三乙胺为碱，反应2小时，在dcm中合成化合物94，经色谱纯化后收率63％。
[0700]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.47(m,16h),2.81
‑
2.96(m,2h),3.06
‑
3.12(m,4h),3.70
‑
3.78(m,4h),6.90
‑
6.95(m,2h),7.25
‑
7.32(t,1h),7.40(dd,1h),7.95
‑
8.01(m,2h),10.28(s,1h)。
[0701]
化合物95
[0702]3‑
((13s,15s,z)
‑3‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
吗啉代吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0703][0704]
通过方法b由化合物94在过夜反应时间内合成化合物95，收率94％。
[0705]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.60(m,13h),2.81
‑
3.00(m,3h),3.06
‑
3.12(m,4h),3.70
‑
3.78(m,4h),6.88
‑
6.95(m,2h),7.25
‑
7.32(t,1h),7.40(dd,1h),7.54(s,1h),7.92
‑
8.01(m,2h),10.24(s,1h)1h),11.02(br s,1h)。
[0706]
化合物96
[0707]3‑
((8as,12s)
‑4‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
吗啉代吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0708][0709]
通过方法c由化合物95在1小时反应时间内合成化合物96，收率73％。
[0710]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.30
‑
2.50(m,13h),2.75
‑
2.95(m,3h),3.06
‑
3.12(m,4h),3.70
‑
3.78m,4h),6.88
‑
6.96(m,2h),7.26
‑
7.33(t,1h),7.38
‑
7.43(m,2h),7.94
‑
8.01(m,2h),10.32(s,1h),12.11(br s,1h)。
[0711]
化合物97
[0712]3‑
((13s,15r)
‑3‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0713][0714]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xv和2
‑
氨基
‑5‑
氟吡啶作为原料，在2小时的反应时间内，在dcm中合成化合物97，收率93％。
[0715]1h
‑
nmr(200mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.22
‑
2.45(m,16h),2.80
‑
2.95(m,2h),6.83
‑
7.03(m,2h),7.20
‑
7.39(m,1h),7.73(td,1h),8.14(dd,1h),8.31(d,1h),10.62(s,1h)。
[0716]
化合物98
[0717]3‑
((13s,15s,z)
‑3‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0718][0719]
通过方法b，通过使用500mol
‑
％甲酸乙酯和300mol
‑
％的nah，在过夜反应时间内由化合物97合成化合物98，收率81％。
[0720]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.60(m,13h),2.80
‑
2.99(m,3h),6.85
‑
7.03(m,2h),7.20
‑
7.39(m,1h),7.58(s,1h),7.71(td,1h),8.13(dd,1h),8.30(d,1h),10.62(s,1h)。
[0721]
化合物99
[0722]3‑
((8as,12s)
‑4‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0723][0724]
通过方法c由化合物98在1小时的反应时间内合成化合物99，收率45％。
[0725]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.35
‑
2.49(m,13h),2.79
‑
2.99(m,3h),6.85
‑
7.00(m,2h),7.25
‑
7.35(m,1h),7.40(s,1h),7.73(td,1h),8.14(dd,1h),8.31(d,1h),10.66(s,1h),12.12(s,1h)。
[0726]
化合物100
[0727]
n
‑
(5
‑
(叔丁基)异噁唑
‑3‑
基)
‑3‑
((13s,15r)
‑3‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[0728][0729]
通过方法a1，在室温下搅拌5小时，由酸sm
‑
xv和3
‑
氨基
‑5‑
叔丁基异噁唑制备化合物100，收率39％。产物直接用于下一步。
[0730]
化合物101
[0731]
n
‑
(5
‑
(叔丁基)异噁唑
‑3‑
基)
‑3‑
((13s,15s,z)
‑3‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[0732][0733]
通过方法b以定量收率由化合物100制备化合物101。
[0734]1h nmr(400mhz,cdcl3):1.16(s,3h),1.26(s,9h),1.32
‑
2.84(m,17h),6.68
‑
6.85(m,3h),7.19
‑
7.23(m,1h),7.31(s,1h),9.47(s,1h)
[0735]
化合物102
[0736]
n
‑
(5
‑
(叔丁基)异噁唑
‑3‑
基)
‑3‑
((8as,12s)
‑4‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺
[0737][0738]
通过方法c由化合物101制备化合物102，收率46％。
[0739]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.29(s,9h),1.41
‑
2.43(m,13h),2.80
‑
2.92(m,3h),6.61(m,1h),6.93(m,2h),7.30(m,1h),7.39(s,1h),10.97(s,1h),12.13(s,1h)。
[0740]
化合物103
[0741]3‑
((13s,15r)
‑3‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0742][0743]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xv和2
‑
氨基
‑6‑
氟吡啶作为起始原料，在3小时的反应时间内，在dcm中合成化合物103，收率82％。
[0744]1h
‑
nmr(200mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.33
‑
2.47(m,16h),2.89(m,2h),6.84(dd,1h),6.92(m,2h),7.29(m,1h),7.94(dd,1h),8.01(m,1h),10.67(s,1h)。
[0745]
化合物104
[0746]3‑
((13s,15s,z)
‑3‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0747][0748]
通过方法b由化合物103在两小时的反应时间内合成化合物104，收率92％。
[0749]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.36
‑
2.33(m,12h),2.57(m,2h),2.89(m,
3h),6.81(dd,1h),6.92(m,2h),7.28(m,1h),7.57(s,1h),7.93(dd,1h),8.00(m,1h),10.66(s,1h)。
[0750]
化合物105
[0751]3‑
((8as,12s)
‑4‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0752][0753]
通过方法c由化合物104在30分钟的反应时间内合成化合物105，收率50％。
[0754]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.42
‑
2.38(m,14h),2.78
‑
2.95(m,3h),6.83(m,1h),6.93(m,2h),7.30(m,1h),7.39(s,1h),7.94(m,1h),8.00(m,1h),10.72(s,1h)。
[0755]
化合物106
[0756]3‑
((13s,15r)
‑3‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
甲氧基哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[0757][0758]
通过方法a2，使用酸sm
‑
xv和3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪作为起始原料，在3小时的反应时间内，在thf中合成化合物106，收率79％。
[0759]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.47(m,16h),2.79
‑
3.02(m,2h),3.98(s,3h),6.85
‑
7.03(m,2h),7.24(d,1h),7.26
‑
7.35(m,1h),8.25(d,1h),10.93(br s,1h)。
[0760]
化合物107
[0761]3‑
((13s,15s,z)
‑3‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
甲氧基哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[0762][0763]
通过方法b由化合物106在过夜反应时间内以定量收率合成化合物107。
[0764]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.47(m,13h),2.55
‑
3.00(m,3h),3.98(s,3h),6.85
‑
7.03(m,2h),7.23(d,1h),7.25
‑
7.33(m,1h),7.55(s,1h),8.23(d,1h),10.88(s,1h),10.96(br s,1h)。
[0765]
化合物108
[0766]3‑
((8as,12s)
‑4‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
甲氧基哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[0767][0768]
通过方法c由化合物107在1小时的反应时间内合成化合物108，收率92％。
[0769]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.30
‑
2.47(m,13h),2.75
‑
3.00(m,3h),3.98(s,3h),6.85
‑
7.03(m,2h),7.23(d,1h),7.25
‑
7.33(m,1h),7.41(s,1h),8.25(d,1h),10.96(s,1h),12.12(br s,1h)。
[0770]
化合物109
[0771]3‑
((13s,15r)
‑3‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
甲基哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[0772][0773]
通过方法a2，使用酸sm
‑
xv和3
‑
氨基
‑6‑
甲基哒嗪作为原料，在3小时的反应时间内，在thf中合成化合物109，收率79％。
[0774]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.46(m,16h),2.55(s,3h),2.80
‑
3.00(m,2h),6.85
‑
7.02(m,2h),7.23
‑
7.35(m,1h),7.54(d,1h),8.22(d,1h),11.03(br s,1h)。
[0775]
化合物110
[0776]3‑
((13s,15s,z)
‑3‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
甲基哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[0777][0778]
通过方法b由化合物109在过夜反应时间内以定量收率合成化合物110。
[0779]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.70(m,13h),2.55(s,3h),2.80
‑
3.00(m,3h),6.85
‑
7.02(m,2h),7.21
‑
7.33(m,1h),7.52(d,1h),7.53(s,1h),8.21(d,1h),10.96(br s,2x 1h)。
[0780]
化合物111
[0781]3‑
((8as,12s)
‑4‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
甲基哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[0782][0783]
通过方法c，反应时间1小时，由化合物110合成化合物111，经色谱纯化后收率为
24％。
[0784]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.30
‑
2.59(m,13h),2.55(s,3h),2.77
‑
3.00(m,3h),6.85
‑
7.02(m,2h),7.23
‑
7.33(m,1h),7.41(s,1h),7.53(d,1h),8.22(d,1h),11.07(s,1h),12.13(br s,1h)。
[0785]
化合物112
[0786]3‑
((13s,15r)
‑3‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[0787][0788]
通过方法a2，使用酸sm
‑
xv和3
‑
氨基哒嗪作为起始原料，在3.5小时的反应时间内，在thf中合成化合物112，收率79％。
[0789]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.62(m,16h),2.80
‑
2.95(m,2h),6.85
‑
7.03(m,2h),7.20
‑
7.31(m,1h),7.67(dd,1h),8.32(d,1h),8.95(d,1h),11.13(s,1h)。
[0790]
化合物113
[0791]3‑
((13s,15s,z)
‑3‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[0792][0793]
通过方法b由化合物112在过夜反应时间内以定量收率合成化合物113。
[0794]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.30
‑
2.70(m,13h),2.80
‑
2.99(m,3h),6.85
‑
7.03(m,2h),7.20
‑
7.33(m,1h),7.55(s,1h),7.65(dd,1h),8.31(d,1h),8.93(d,1h),11.06(s,1h),11.07(br s,1h)。
[0795]
化合物114
[0796]3‑
((8as,12s)
‑4‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[0797][0798]
通过方法c，反应时间1小时，由化合物113合成化合物114，经色谱纯化后收率45％。
[0799]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.30
‑
2.65(m,13h),2.80
‑
2.99(m,3h),6.85
‑
7.02(m,2h),7.25
‑
7.35(m,1h),7.42(s,1h),7.66(dd,1h),8.33(d,1h),8.95(d,1h),11.17(s,1h),12.14(br s,1h)。
[0800]
化合物115
[0801]
(13s,15r)
‑3‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
15
‑
(3
‑
氧代
‑3‑
(吡咯烷
‑1‑
基)丙基)
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
十氢
‑
17h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
酮
[0802][0803]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xv和吡咯烷作为起始原料，反应4小时，在dcm中合成化合物115，经色谱纯化后收率46％。
[0804]1h
‑
nmr(200mhz,cdcl3):1.07(s,3h),1.33
‑
2.50(m,20h),2.79
‑
3.09(m,2h),3.35
‑
3.55(m,4h),6.70
‑
6.90(m,2h),7.17
‑
7.26(m,1h)。
[0805]
化合物116
[0806]
(13s,15s,z)
‑3‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
15
‑
(3
‑
氧代
‑3‑
(吡咯烷
‑1‑
基)丙基)
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
十氢
‑
17h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
酮
[0807][0808]
通过方法b由化合物115在2小时的反应时间内合成化合物116，收率98％。
[0809]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.30
‑
2.46(m,17h),2.80
‑
3.00(m,3h),3.25
‑
3.45(m,4h),6.86
‑
6.98(m,2h),7.25
‑
7.35(m,1h),7.52(s,1h)。
[0810]
化合物117
[0811]3‑
((8as,12s)
‑4‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑1‑
(吡咯烷
‑1‑
基)丙
‑1‑
酮
[0812][0813]
通过方法c由化合物116在0.5小时的反应时间内合成化合物117，收率88％。
[0814]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.09(s,3h),1.30
‑
2.44(m,17h),2.80
‑
3.00(m,3h),3.21
‑
3.49(m,4h),6.87
‑
6.98(m,2h),7.27
‑
7.35(m,1h),7.40(s,1h),12.10(br s,1h)。
[0815]
化合物118
[0816]3‑
((13s,15r)
‑3‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(吡嗪
‑2‑
基)丙酰胺
[0817][0818]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xv和氨基吡嗪作为起始原料，在3小时的反应时间内，在dcm中合成化合物118，收率44％。
[0819]1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):1.08(s,3h),1.30
‑
2.65(m,16h),2.85
‑
3.08(m,2h),6.74
‑
6.95(m,2h),7.20
‑
7.26(m,1h),7.80(s,1h),8.25(d,1h),8.37(d,1h),9.53(s,1h)。
[0820]
化合物119
[0821]3‑
((13s,15s,z)
‑3‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(吡嗪
‑2‑
基)丙酰胺
[0822][0823]
通过方法b由化合物118在过夜反应时间内合成化合物119，收率99％。
[0824]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.30
‑
2.68(m,13h),2.80
‑
3.08(m,3h),6.80
‑
6.96(m,2h),7.25
‑
7.35(m,1h),7.60(s,1h),8.32(d,1h),8.37(d,1h),9.33(s,1h),10.86(br s,1h),10.96(br s,1h)。
[0825]
化合物120
[0826]3‑
((8as,12s)
‑4‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(吡嗪
‑2‑
基)丙酰胺
[0827][0828]
通过方法c由化合物119在1小时反应时间内以定量收率合成化合物120。
[0829]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.30
‑
2.60(m,13h),2.79
‑
3.01(m,3h),6.85
‑
6.99(m,2h),7.25
‑
7.35m,1h),7.39(s,1h),8.34(d,1h),8.39(d,1h),9.35(s,1h),10.84(s,1h),12.13(br s,1h)。
[0830]
化合物121
[0831]3‑
((13s,15r)
‑3‑
氯代
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(2
‑
氧代
‑
1,2,5,6,7,8
‑
六氢喹啉
‑3‑
基)丙酰胺
[0832][0833]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xvii和3
‑
氨基
‑
1,2,5,6,7,8
‑
六氢喹啉
‑2‑
酮作为起始原料，反应过夜，在thf中合成化合物121，收率79％。
[0834]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.30
‑
2.47(m,24h),2.80
‑
2.95(m,2h),7.14
‑
7.17(m,2h),7.28
‑
7.31m,1h),8.01(s,1h),9.14(s,1h),11.68(s,1h)。
[0835]
化合物122
[0836]3‑
((13s,15s,z)
‑3‑
氯代
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(2
‑
氧代
‑
1,2,5,6,7,8
‑
六氢喹啉
‑3‑
基)丙酰胺
[0837][0838]
通过方法b由化合物121在过夜反应时间内合成化合物122，收率76％。
[0839]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.60(m,22h),2.80
‑
2.95(m,2h),7.14
‑
7.17(m,2h),7.28
‑
7.31m,1h),7.54(s,1h),7.99(s,1h),8.99(s,1h),11.09(br s,1h),11.66(s,1h)。
[0840]
化合物123
[0841]3‑
((8as,12s)
‑4‑
氯代
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(2
‑
氧代
‑
1,2,5,6,7,8
‑
六氢喹啉
‑3‑
基)丙酰胺
[0842][0843]
通过方法c由化合物122在1小时的反应时间内合成化合物123，收率46％。
[0844]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.09(s,3h),1.30
‑
2.59(m,21h),2.75
‑
2.96(m,3h),7.14
‑
7.19(m,2h),7.28
‑
7.33(m,1h),7.41(s,1h),8.00(s,1h),9.14(s,1h),11.68(s,1h),12.11(br s,1h)。
[0845]
化合物124
[0846]6‑
(3
‑
((13s,15r)
‑3‑
氯代
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰氨基)
‑
n,n
‑
二甲基烟酰胺
[0847][0848]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xvii和6
‑
氨基
‑
n,n
‑
二甲基吡啶
‑3‑
甲酰胺作为起始原料，在过夜反应时间内，在thf中合成化合物124，收率85％。
[0849]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.47(m,16h),2.80
‑
2.95(m,2h),2.97(s,6h),7.14
‑
7.17(m,2h),7.28
‑
7.31(m,1h),7.85(dd,1h),8.14(d,1h),8.38(d,1h),10.71(s,1h)。
[0850]
化合物125
[0851]6‑
(3
‑
((13s,15s,z)
‑3‑
氯代
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺基)
‑
n,n
‑
二甲基烟酰胺
[0852][0853]
通过方法b由化合物124在过夜反应时间内以定量收率合成化合物125。
[0854]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.40(m,12h),2.50
‑
2.65(m,2h),
2.80
‑
2.95(m,2h),2.97(s,6h),7.13
‑
7.17(m,2h),7.26
‑
7.30(m,1h),7.54(s,1h),7.84(dd,1h),8.13(d,1h),8.37(d,1h),10.64(s,1h),10.98(br s,1h)。
[0855]
化合物126
[0856]6‑
(3
‑
((8as,12s)
‑4‑
氯代
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺基)
‑
n,n
‑
二甲基烟酰胺
[0857][0858]
通过方法c由化合物125在1小时的反应时间内合成化合物126，收率63％。
[0859]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.30
‑
2.60(m,13h),2.70
‑
2.97(m,3h),2.98(s,6h),7.14
‑
7.19(m,2h),7.28
‑
7.32(m,1h),7.41(s,1h),7.85(dd,1h),8.15(d,1h),8.39(d,1h),10.76(s,1h),12.12(br s,1h)。
[0860]
化合物127
[0861]3‑
((13s,15r)
‑3‑
氯代
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0862][0863]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xvii和2
‑
氨基
‑4‑
氟吡啶作为起始原料，在4小时的反应时间内在thf中合成化合物127，收率90％。
[0864]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.47(m,16h),2.81
‑
2.96(m,2h),7.00
‑
7.06(m,1h),7.14
‑
7.17m,2h)、7.27
‑
7.31(m,1h)、7.92(dd,1h)、8.30
‑
8.37(m,1h)、10.82(s,1h)。
[0865]
化合物128
[0866]3‑
((13s,15s,z)
‑3‑
氯代
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0867][0868]
通过方法b由化合物127在4小时反应时间内以定量收率合成化合物128。
[0869]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.65(m,13h),2.81
‑
2.99(m,3h),6.98
‑
7.06(m,1h),7.09
‑
7.20m,2h),7.26
‑
7.31(m,1h),7.55(s,1h),7.92(dd,1h),8.30
‑
8.37(m,1h),10.76(s,1h),10.96(br s,1h)。
[0870]
化合物129
[0871]3‑
((8as,12s)
‑4‑
氯代
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0872][0873]
通过方法c由化合物128在1小时的反应时间内合成化合物129，收率72％。
[0874]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.30
‑
2.53(m,13h),2.76
‑
2.99(m,3h),6.99
‑
7.06(m,1h),7.10
‑
7.20(m,2h),7.27
‑
7.32(m,1h),7.40(s,1h),7.93(dd,1h),8.30
‑
8.38(m,1h),10.86(s,1h),12.12(br s,1h)。
[0875]
化合物130
[0876]3‑
((13s,15r)
‑3‑
氯代
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(3,5
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0877][0878]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xvii和2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二氟吡啶作为起始原料，在5小时的反应时间内，在thf中合成化合物130，收率90％。
[0879]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.47(m,16h),2.80
‑
2.94(m,2h),7.15
‑
7.16(m,2h),7.28
‑
7.30(m,1h)，7.98
‑
8.03(m,1h)，8.34
‑
8.35(m,1h),10.31(m,1h)。
[0880]
化合物131
[0881]3‑
((13s,15s,z)
‑3‑
氯代
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(3,5
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0882][0883]
通过方法b由化合物130在3小时反应时间内以定量收率合成化合物131。
[0884]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.62(m,13h),2.80
‑
3.00(m,3h),7.13
‑
7.19(m,2h),7.25
‑
7.31(m,1h),7.59(s,1h),7.93
‑
8.03(m,1h),8.31
‑
8.34(m,1h),10.37(s,1h),10.99(br s,1h)。
[0885]
化合物132
[0886]3‑
((8as,12s)
‑4‑
氯代
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(3,5
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0887][0888]
通过方法c由化合物131在1.5小时的反应时间内合成化合物132，收率67％。
[0889]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.30
‑
2.49(m,13h),2.80
‑
3.00(m,3h),7.13
‑
7.19(m,2h),7.27
‑
7.31(m,1h),7.43(s,1h),7.96
‑
8.04(m,1h),8.34(s,1h),10.34
(s,1h),12.13(br s,1h)。
[0890]
化合物133
[0891]3‑
((13s,15r)
‑3‑
氯代
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0892][0893]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xvii和2
‑
氨基
‑6‑
氟吡啶作为起始原料，在过夜反应时间内，在thf中合成化合物133，收率71％。
[0894]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.30
‑
2.47(m,16h),2.80
‑
2.95(m,2h),6.83(dd,1h),7.14
‑
7.17(m,2h),7.28
‑
7.31(m,1h),7.91
‑
7.97(m,1h),8.00
‑
8.03(m,1h),10.68(s,1h)。
[0895]
化合物134
[0896]3‑
((13s,15s,z)
‑3‑
氯代
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0897][0898]
通过方法b由化合物133在6小时的反应时间内合成化合物134，收率69％。
[0899]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.60(m,13h),2.80
‑
2.99(m,3h),6.81(dd,1h),7.12
‑
7.20(m,2h),7.25
‑
7.31(m,1h),7.55(s,1h),7.88
‑
7.97(m,1h),7.98
‑
8.02(m,1h),10.66(br s,1h),10.95(br s,1h)。
[0900]
化合物135
[0901]3‑
((8as,12s)
‑4‑
氯代
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[0902][0903]
通过方法c由化合物134在1小时反应时间内合成化合物135，收率49％。
[0904]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.30
‑
2.55(m,13h),2.75
‑
2.99(m,3h),6.83(dd,1h),7.11
‑
7.20(m,2h),7.27
‑
7.33(m,1h),7.39(s,1h),7.89
‑
7.98(m,1h),7.99
‑
8.04(m,1h),10.72(s,1h),12.12(br s,1h)。
[0905]
化合物136
[0906]
n
‑
(5
‑
异丙基吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[0907][0908]
通过方法a1，由酸sm
‑
xxvi和5
‑
(1
‑
甲基
‑
乙基)
‑2‑
吡啶胺在室温下搅拌过夜，制备化合物136。色谱纯化后的收率为75％。
[0909]1h
‑
nmr(200mhz,cdcl3):1.07(s,3h),1.24&1.28(2xs,6h),1.45
‑
2.58(m,16h),2.95(m,3h),7.13
‑
7.18(m,3h),7.29
‑
7.31(m,1h),7.58(dd,1h),8.07(d,1h),8.14(br s,2h)。
[0910]
化合物137
[0911]3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
异丙基吡啶
‑2‑
基)
‑
丙酰胺
[0912][0913]
通过方法b由化合物136制备化合物137，收率为97％。
[0914]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.19&1.21(2xs,6h),1.38
‑
1.78(m,8h),1.90
‑1‑
97(m,1h),2.15(m,1h),2.33(m,2h),2.55(m,1h),2.80
‑
3.00(m,4h),7.05
‑
7.12(m,3h),7.26(m,1h),7.56(s,1h),7.65(dd,1h),8.00(d,1h),8.17(d,1h),10.39(s,1h),11.0(br s,1h)。
[0915]
化合物138
[0916]
n
‑
(5
‑
异丙基吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺
[0917][0918]
通过方法c由化合物137制备化合物138，收率为93％。
[0919]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.20&1.21(2xs,6h),1.37
‑
2.45(m,13h),2.79
‑
2.94(m,4h),7.06
‑
7.14(m,3h),7.28(m,1h),7.40(s,1h),7.66(dd,1h),8.02(d,1h),8.19(d,1h),10.46(s,1h),12.11(br s，1h)。
[0920]
化合物139
[0921]
n
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[0922][0923]
通过方法a1，由酸sm
‑
xxvi和5
‑
甲氧基
‑2‑
氨基吡啶回流2小时合成化合物139，收
率为99％。
[0924]1h
‑
nmr(200mhz,cdcl3):1.07(s,3h),1.40
‑
2.57(m,17h),2.96(m,2h),3.85(s,3h),7.13
‑
7.18(m,3h),7.2
‑
7.30(m,2h),7.96(d,1h),8.15(d,1h)。
[0925]
化合物140
[0926]3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑
丙酰胺
[0927][0928]
通过方法b由化合物139以定量收率制备化合物140。
[0929]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.36
‑
2.55(m,13h),2.81
‑
2.95(m,3h),3.82(s,3h),7.05
‑
7.13(m,3h)),7.27(m,1h),7.40(dd,1h),7.55(s,1h),8.01(dd,2h),10.33(s,1h),11.01(br s,1h)。
[0930]
化合物141
[0931]
n
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺
[0932][0933]
通过方法c由化合物140制备化合物141，收率为86％。
[0934]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.41
‑
1.81(m,5h),2.02
‑
2.67(m,8h),2.79
‑
2.98(m,3h),3.80(s,3h),7.07
‑
7.14(m,3h),7.28(m,1h),7.40(dd,2h),8.02(d,1h),8.05(d,1h),10.39(s,1h),12.09(br s,1h)。
[0935]
化合物142
[0936]4‑
(3
‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰基)哌嗪
‑2‑
酮
[0937][0938]
通过方法a1，由酸sm
‑
xxvi和哌嗪
‑2‑
酮在室温下搅拌2小时合成化合物142，收率为86％。
[0939]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.37
‑
2.45(m,14h),2.87(m,2h),3.16
‑
3.24(m,3h),3.63(m,3h),3.93(s,1h),4.04(s,1h),7.10(m,3h),7.27(d,1h),8.08(d,1h)。
[0940]
化合物143
[0941]4‑
(3
‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰基)哌嗪
‑2‑
酮
[0942][0943]
通过方法b，由化合物142在室温下搅拌过夜制备化合物143，收率为80％。
[0944]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.38
‑
2.35(m,12h),2.56(m,1h),2.88(m,3h),3.16(m,3h),3.54
‑
3.66(m,2h),3.93(d,1h),3.99(s,1h),7.09(m,3h),7.26(m,1h),7.53(s,1h),8.08(d,1h)。
[0945]
化合物144
[0946]4‑
(3
‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰基)哌嗪
‑2‑
酮
[0947][0948]
由化合物143通过方法c制备化合物144，收率为36％。
[0949]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.35
‑
2.46(m,15h),2.90(m,2h),3.15
‑
3.25(m,2h),3.51
‑
3.65(m,2h)),3.92(d,1h),7.11(m,3h),7.28(m,1h),7.44(d,1h),8.10(d,1h),12.11(br s,1h)。
[0950]
化合物145
[0951]
(13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
15
‑
(3
‑
氧代
‑3‑
(吡咯烷
‑1‑
基)丙基)
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
十氢
‑
17h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
酮
[0952][0953]
通过方法a1，由酸sm
‑
xxvi和吡咯烷在两小时的反应时间内合成化合物145，收率为93％。
[0954]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.37
‑
2.43(m,20h),2.87(m,2h),3.27(t,2h),3.40(t,2h),7.09(m,3h),7.27(m,1h)。
[0955]
化合物146
[0956]
(13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
15
‑
(3
‑
氧代
‑3‑
(吡咯烷
‑1‑
基)丙基)
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
十氢
‑
17h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
酮
[0957][0958]
由化合物145通过方法b制备化合物146，收率为58％。
[0959]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.35
‑
2.40(m,16h),2.88(m,3h),3.26
‑
3.45(m,4h),7.09(m,3h),7.27(m,1h),7.50(s,1h),11.42(br s,1h)。
[0960]
化合物147
[0961]3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑1‑
(吡咯烷
‑1‑
基)丙
‑1‑
酮
[0962][0963]
由化合物146通过方法c制备化合物147，收率86％。
[0964]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.39
‑
2.43(m,17h),2.81
‑
2.97(m,3h),3.25
‑
3.30(m,2h),3.38
‑
3.48(m,2h),7.10(m,3h),7.29(m,1h),7.41(s,1h),12.11(br s,1h)。
[0965]
化合物148
[0966]3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(2
‑
氧代
‑
1,2,5,6,7,8
‑
六氢喹啉
‑3‑
基)丙酰胺
[0967][0968]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xxvi和3
‑
氨基
‑
1,2,5,6,7,8
‑
六氢喹啉
‑2‑
酮作为起始原料，在过夜反应时间内，在thf中合成化合物148，收率59％。
[0969]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.30
‑
2.60(m,24h),2.79
‑
2.99(m,2h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),8.01(s,1h),9.13(s,1h),11.67(s,1h)。
[0970]
化合物149
[0971]3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(2
‑
氧代
‑
1,2,5,6,7,8
‑
六氢喹啉
‑3‑
基)丙酰胺
[0972][0973]
通过方法b，通过使用900mol
‑
％的甲酸乙酯和800mol
‑
％的nah，在2天的反应时间内，以定量收率由化合物148合成化合物149。
[0974]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.60(m,21h),2.70
‑
2.99(m,3h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),7.52(s,1h),8.00(s,1h),8.97(s,1h),11.08(br s,1h),11.66(s,1h)。
[0975]
化合物150
[0976]3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(2
‑
氧代
‑
1,2,5,6,7,8
‑
六氢喹啉
‑3‑
基)丙酰胺
[0977][0978]
通过方法c由化合物149在1小时反应时间内合成化合物150，经色谱纯化后收率47％。
[0979]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.30
‑
2.60(m,21h),2.75
‑
2.99(m,3h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),7.41(s,1h),8.00(s,1h),9.15(s,1h),11.68(br s,1h),12.10(br s,1h)。
[0980]
化合物151
[0981]3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)丙酰胺
[0982][0983]
通过方法a1，由酸sm
‑
xxvi和4
‑
氨基四氢吡喃在室温下搅拌2小时，在thf中合成化合物151，收率99％。
[0984]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.96(s,3h),1.33
‑
2.40(m,20h),2.87(m,2h),3.31(m,1h),3.36(m,1h),3.70
‑
3.83(m,3h),7.08(m,3h),7.27(d,1h),7.82(d,1h)。
[0985]
化合物152
[0986]3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)丙酰胺
[0987][0988]
由化合物151通过方法b制备化合物152，收率89％。
[0989]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.13
‑
2.40(m,20h),2.88(m,3h),3.74
‑
3.84(m,2h),7.09(m,3h),7.27(m,1h),7.48(br s,1h),8.14(d,1h),11.57(br s,1h)。
[0990]
化合物153
[0991]3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基)丙酰胺
[0992][0993]
由化合物152通过方法c制备化合物153，收率59％。
[0994]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.09(s,3h),1.30
‑
2.39(m,17h),2.77(m,1h),2.89(m,
2h),3.36(m,2h),3.80(m,3h),7.09(m,3h),7.28(m,1h),7.38(br s,1h),7.85(d,1h),12.10(br s,1h)。
[0995]
化合物154
[0996]
n
‑
(6
‑
甲氧基哒嗪
‑3‑
基)
‑3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[0997][0998]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xxvi和3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪作为起始原料，在过夜反应时间内，在thf中合成化合物154，收率91％。
[0999]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.55(m,16h),2.81
‑
2.96(m,2h),3.98(s,3h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.22
‑
7.30(m,2h),8.25(d,1h),10.93(s,1h)。
[1000]
化合物155
[1001]3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
甲氧基哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[1002][1003]
通过方法b由化合物154在3小时的反应时间内合成化合物155，收率96％。
[1004]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.30
‑
2.65(m,13h),2.81
‑
3.05(m,3h),3.98(s,3h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.20
‑
7.30(m,2h),7.60(s,1h),8.24(d,1h),10.98(s,1h)。
[1005]
化合物156
[1006]
n
‑
(6
‑
甲氧基哒嗪
‑3‑
基)
‑3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺
[1007][1008]
通过方法c由化合物155在1小时反应时间内合成化合物156，收率74％。
[1009]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.40
‑
2.60(m,13h),2.80
‑
3.02(m,3h),3.98(s,3h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.23(d,1h),7.25
‑
7.32(m,1h),7.41(s,1h),8.25(d,1h),10.96(s,1h),12.11(br s,1h)。
[1010]
化合物157
[1011]
n
‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[1012][1013]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xxvi和2
‑
氨基
‑5‑
氟吡啶作为起始原料，在6小时的反应时间内，在thf中以定量收率合成化合物157。
[1014]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.55(m,16h),2.81
‑
2.96(m,2h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.25
‑
7.29(m,1h),7.69
‑
7.76(m,1h),8.11
‑
8.17(m,1h),8.31(d,1h),10.62(s,1h)。
[1015]
化合物158
[1016]
n
‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[1017][1018]
通过方法b由化合物157在3小时反应时间内以定量收率合成化合物158。
[1019]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.30
‑
2.65(m,13h),2.80
‑
2.98(m,3h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.29(m,1h),7.53(s,1h),7.65
‑
7.69(m,1h),8.10
‑
8.17(m,1h),8.30(d,1h),10.54(s,1h),10.96(s,1h)。
[1020]
化合物159
[1021]
n
‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺
[1022][1023]
通过方法c由化合物158在1小时反应时间内合成化合物159，收率84％。
[1024]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.35
‑
2.55(m,13h),2.78
‑
2.99(m,3h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.25
‑
7.30m,1h),7.40(s,1h),7.68
‑
7.76(m,1h),8.12
‑
8.18(m,1h),8.30(d,1h),10.66(s,1h),12.15(br s,1h)。
[1025]
化合物160
[1026]
n
‑
(4
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[1027][1028]
通过方法a1，通过使用酸sm
‑
xxvi和290mol
‑
％的2
‑
氨基
‑4‑
氟吡啶作为起始原料，在过夜反应时间内在thf中合成化合物160，收率78％。
[1029]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.47(m,16h),2.81
‑
2.96(m,2h),7.00
‑
7.06(m,1h),7.07
‑
7.16(m,3h),7.25
‑
7.30(m,1h),7.92(dd,1h),8.30
‑
8.37(m,1h),10.82(s,1h)。
[1030]
化合物161
[1031]
n
‑
(4
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[1032][1033]
通过方法b由化合物160，在过夜反应时间内并使用1200mol
‑
％的甲酸乙酯和800mol
‑
％的nah，以定量收率合成化合物161。
[1034]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.30
‑
2.70(m,13h),2.80
‑
2.99(m,3h),6.98
‑
7.04(m,1h),7.05
‑
7.16(m,3h),7.25
‑
7.30(m,1h),7.53(s,1h),7.91(dd,1h),8.30
‑
8.37(m,1h),10.74(s,1h),10.95(br s,1h)。
[1035]
化合物162
[1036]
n
‑
(4
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺
[1037][1038]
通过方法c由化合物161在1小时的反应时间内合成化合物162，收率47％。
[1039]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.40
‑
2.50(m,13h),2.78
‑
2.99(m,3h),6.98
‑
7.06(m,1h),7.07
‑
7.16(m,3h),7.25
‑
7.30(m,1h),7.39(s,1h),7.93(dd,1h),8.32
‑
8.38(m,1h),10.86(s,1h),12.12(br s,1h)。
[1040]
化合物163
[1041]
n
‑
(4
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[1042][1043]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xxvi和2
‑
氨基
‑4‑
甲氧基吡啶作为起始原料，在6小时的反应时间内，在thf中，合成化合物163，收率53％。
[1044]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.47(m,16h),2.81
‑
2.96(m,2h),3.80(s,3h),6.69(dd,1h),7.05
‑
7.16(m,3h),7.25
‑
7.30(m,1h),7.72(d,1h),8.11(d,1h),10.46(s,1h)。
[1045]
化合物164
[1046]3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,
16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1047][1048]
通过方法b由化合物163在4小时的反应时间内合成化合物164，收率94％。
[1049]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.30
‑
2.60(m,13h),2.81
‑
3.00(m,3h),3.80(s,3h),6.68(dd,1h),7.05
‑
7.14(m,3h),7.25
‑
7.30(m,1h),7.54(s,1h),7.72(d,1h),8.10(d,1h),10.39(s,1h),10.97(br s,1h)。
[1050]
化合物165
[1051]
n
‑
(4
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺
[1052][1053]
通过方法c由化合物164在1小时的反应时间内合成化合物165，收率76％。
[1054]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.35
‑
2.49(m,13h),2.79
‑
3.00(m,3h),3.80(s,3h),6.68(dd,1h),7.05
‑
7.14(m,3h),7.25
‑
7.30(m,1h),7.39(s,1h),7.73(d,1h),8.12(d,1h),10.49(s,1h),12.12(br s,1h)。
[1055]
化合物166
[1056]3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1057][1058]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xxvi和2
‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶作为起始原料，在6小时的反应时间内在thf中合成化合物166，收率82％。
[1059]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.48(m,19h),2.80
‑
2.95(m,2h),6.92(d,1h),7.02
‑
7.19(m,3h),7.25
‑
7.29(m,1h),7.95(s,1h),8.15(d,1h),10.41(s,1h)。
[1060]
化合物167
[1061]3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1062][1063]
通过方法b由化合物166在3小时反应时间内以定量收率合成化合物167。
[1064]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.30
‑
2.65(m,16h),2.80
‑
3.05(m,3h),
6.91(d,1h),7.02
‑
7.15(m,3h),7.25
‑
7.29(m,1h),7.54(s,1h),7.94(s,1h),8.14(d,1h),10.33(s,1h),10.97(br s,1h)。
[1065]
化合物168
[1066]3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1067][1068]
通过方法c由化合物167在1小时的反应时间内合成化合物168，收率63％。
[1069]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.30
‑
2.49(m,16h),2.79
‑
3.03(m,3h),6.92(d,1h),7.05
‑
7.15(m,3h),7.27
‑
7.31(m,1h),7.41(s,1h),7.96(s,1h),8.15(d,1h),10.45(s,1h),12.11(br s,1h)。
[1070]
化合物169
[1071]3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1072][1073]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xxvi和2
‑
氨基吡啶作为起始原料，在过夜反应时间内在thf中合成化合物169，收率75％。
[1074]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.45(m,16h),2.80
‑
2.96(m,2h),7.00
‑
7.15(m,4h),7.21
‑
7.30(m,1h),7.70
‑
7.82(m,1h),8.09(d,1h),8.28
‑
8.33(m,1h),10.50(s,1h)。
[1075]
化合物170
[1076]3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1077][1078]
通过方法b由化合物169在4小时反应时间内以定量收率合成化合物170。
[1079]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.30
‑
2.65(m,13h),2.80
‑
3.05(m,3h),7.00
‑
7.15(m,4h),7.24
‑
7.30(m,1h),7.56(s,1h),7.70
‑
7.80(m,1h),8.08(d,1h),8.28
‑
8.32(m,1h),10.46(s,1h),10.98(br s,1h)。
[1080]
化合物171
[1081]3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1082][1083]
通过方法c由化合物170在1小时的反应时间内合成化合物171，收率87％。
[1084]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.35
‑
2.60(m,13h),2.78
‑
3.02(m,3h),7.03
‑
7.15(m,4h),7.26
‑
7.30(m,1h),7.41(s,1h),7.70
‑
7.80(m,1h),8.10(d,1h),8.28
‑
8.32(m,1h),10.53(s,1h),12.12(br s,1h)。
[1085]
化合物172
[1086]
n
‑
(环丙基甲基)
‑
n
‑
甲基
‑3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺
[1087][1088]
通过方法a1，通过使用酸sm
‑
xxvi和400mol
‑
％(环丙基甲基)(甲基)胺、600mol
‑
％吡啶和400mol
‑
％的t3p，在室温反应时间过夜并在40℃反应4小时，在thf中合成化合物172，收率80％。
[1089]1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):0.21
‑
0.27(m,2h),0.45
‑
0.55(m,1h),0.55
‑
0.65(m,1h),0.87
‑
1.02(m,1h),1.07(s,3h),1.35
‑
2.65(m,16h),2.85
‑
3.05(m,2h),3.01/3.07(2x s,3h,异构体),3.13
‑
3.36(m,2h),7.00
‑
7.30(m,2h),7.25
‑
7.33(m,1h)。
[1090]
化合物173
[1091]
n
‑
(环丙基甲基)
‑3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
甲基丙酰胺
[1092][1093]
通过方法b由化合物172在5小时的反应时间内合成化合物173，收率96％。
[1094]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.17
‑
0.27(m,2h),0.39
‑
0.55(m,2h),0.72
‑
0.90(m,1h),0.97/0.98(2x s,3h,异构体),1.30
‑
2.70(m,13h),2.80
‑
3.03(m,3h),2.88/3.04(2x s,3h,异构体),3.05
‑
3.25(m,2h),7.00
‑
7.15(m,3h)7.21
‑
7.30(m,1h),7.49/7.50(2x s,1h,异构体),11.44(br s,1h)。
[1095]
化合物174
[1096]
n
‑
(环丙基甲基)
‑
n
‑
甲基
‑3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺
[1097][1098]
通过方法c由化合物173在1.5小时的反应时间内合成化合物174，收率46％。
[1099]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.17
‑
0.27(m,2h),0.35
‑
0.55(m,2h),0.85
‑
1.00(m,1h),1.10(s,3h),1.25
‑
2.49(m,13h),2.80
‑
3.00(m,3h),2.85/3.04(2x s,3h,异构体),3.05
‑
3.25(m,2h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.21
‑
7.30(m,1h),7.38/7.42(2x br s,1h,异构体),12.11(br s,1h)。
[1100]
化合物175
[1101]
(13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
15
‑
(3
‑
氧代
‑3‑
(8
‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑2‑
基)丙基)
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
十氢
‑
17h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
酮
[1102][1103]
通过方法a1，通过使用酸sm
‑
xxvi和8
‑
氧杂
‑2‑
氮杂
‑
螺(4,5)癸烷盐酸盐、800mol
‑
％吡啶和400mol
‑
％的t3p，在过夜反应时间内，在thf中合成化合物175，收率98％。
[1104]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.30
‑
2.46(m,22h),2.84
‑
2.95(m,2h),3.17
‑
3.25(m,1h),3.29
‑
3.40(m,2h),3.46
‑
3.65(m,5h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.24
‑
7.29(m,1h)。
[1105]
化合物176
[1106]
(13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
15
‑
(3
‑
氧代
‑3‑
(8
‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑2‑
基)丙基)
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
十氢
‑
17h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
酮
[1107][1108]
通过方法b由化合物175在过夜反应时间内合成化合物176，收率97％。
[1109]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.46(m,19h),2.80
‑
2.99(m,3h),3.17
‑
3.29(m,1h),3.30
‑
3.40(m,2h),3.41
‑
3.69(m,5h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.24
‑
7.29(m,1h),7.49(s,1h),11.46(br s,1h)。
[1110]
化合物177
[1111]3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑1‑
(8
‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑2‑
基)丙
‑1‑
酮
[1112][1113]
通过方法c由化合物176在0.5小时的反应时间内合成化合物177，收率68％。
[1114]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.30
‑
2.46(m,19h),2.80
‑
2.99(m,3h),3.20(s,1h),3.27
‑
3.40(m,2h),3.41
‑
3.69(m,5h),7.00
‑
7.16(m,3h),7.24
‑
7.29(m,1h),7.41/7.45(2x br s,1h),12.11/12.48(2x br s),1h)。
[1115]
化合物178
[1116]
(13s,15r)
‑
15
‑
(3
‑
(异吲哚啉
‑2‑
基)
‑3‑
氧代丙基)
‑
13
‑
甲基
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
十氢
‑
17h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
酮
[1117][1118]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xxvi和异吲哚啉作为起始原料，在过夜反应时间内在thf中合成化合物178，收率56％。
[1119]1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):1.09(s,3h),1.39
‑
2.60(m,16h),2.85
‑
3.08(m,2h),4.82(s,4h),7.05
‑
7.20(m,3h),7.25
‑
7.34(m,5h)。
[1120]
化合物179
[1121]
(13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
15
‑
(3
‑
(异吲哚啉
‑2‑
基)
‑3‑
氧代丙基)
‑
13
‑
甲基
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
十氢
‑
17h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
酮
[1122][1123]
通过方法b，使用1200mol
‑
％的甲酸乙酯和800mol
‑
％的nah，在过夜反应时间内由化合物178合成化合物179，经色谱纯化后收率81％。
[1124]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.30
‑
2.66(m,13h),2.79
‑
3.05(m,3h),4.65(s,2h),4.75
‑
4.88(m,2h),7.05
‑
7.15(m,3h),7.25
‑
7.40(m,5h),7.54(s,1h),11.09(br s,1h)。
[1125]
化合物180
[1126]1‑
(异吲哚啉
‑2‑
基)
‑3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙
‑1‑
酮
[1127][1128]
通过方法c由化合物179在1小时的反应时间内合成化合物180，收率92％。
[1129]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.12(s,3h),1.35
‑
2.49(m,13h),2.85
‑
3.01(m,3h),4.64(s,2h),4.80
‑
4.95(m,2h),7.05
‑
7.15(m,3h),7.25
‑
7.40(m,5h),7.47(s,1h),12.12(br s,1h)。
[1130]
化合物181
[1131]
n,n
‑
二甲基
‑6‑
(3
‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,
17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊烷并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺基)烟酰胺
[1132][1133]
通过方法a1，通过使用酸sm
‑
xxvi和6
‑
氨基
‑
n，n
‑
二甲基吡啶
‑3‑
甲酰胺作为起始物料，在过夜反应时间内在thf中合成化合物181，收率76％。
[1134]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.56(m,16h),2.79
‑
2.96(m,2h),2.97(s,6h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.21
‑
7.30(m,1h),7.85(dd,1h),8.14(d,1h),8.38(d,1h),10.71(s,1h)。
[1135]
化合物182
[1136]6‑
(3
‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺基)
‑
n,n
‑
二甲基烟酰胺
[1137][1138]
通过方法b，通过使用1200mol
‑
％的甲酸乙酯和1000mol
‑
％的nah，在过夜反应时间内以定量收率由化合物181合成化合物182。
[1139]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.30
‑
2.66(m,13h),2.79
‑
3.03(m,3h),2.97(s,6h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.21
‑
7.30(m,1h),7.54(s,1h),7.84(dd,1h),8.13(d,1h),8.37(d,1h),10.64(s,1h),10.97(br s,1h)。
[1140]
化合物183
[1141]
n,n
‑
二甲基
‑6‑
(3
‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺基)烟酰胺
[1142][1143]
通过方法c由化合物182在1小时的反应时间内合成化合物183，收率80％。
[1144]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.30
‑
2.60(m,13h),2.79
‑
3.03(m,3h),2.98(s,6h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.21
‑
7.30(m,1h),7.41(s,1h),7.85(dd,1h),8.15(d,1h),8.39(d,1h),10.76(s,1h),12.14(br s，1h)。
[1145]
化合物184
[1146]3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)丙酰胺
[1147]
[1148]
通过方法a1，通过使用酸sm
‑
xxvi和1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
胺作为起始原料和400mol％的t3p，反应时间2天并在40℃保温4小时，在thf中合成化合物184，收率85％。
[1149]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.30
‑
2.47(m,16h),2.79
‑
2.96(m,2h),3.72(s,3h),6.42(d,1h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),7.51(d,1h),10.36(s,1h)。
[1150]
化合物185
[1151]3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)丙酰胺
[1152][1153]
通过方法b由化合物184在5小时反应时间内以定量收率合成化合物185。
[1154]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.47(m,13h),2.79
‑
2.96(m,3h),3.72(s,3h),6.42(d,1h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),7.51(d,1h),7.54(s,1h),10.38(s,1h),11.06(br s,1h)。
[1155]
化合物186
[1156]3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)丙酰胺
[1157][1158]
通过方法c由化合物185在1小时的反应时间内合成化合物186，收率62％。
[1159]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.30
‑
2.47(m,13h),2.75
‑
2.96(m,3h),3.72(s,3h),6.43(d,1h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),7.40(s,1h),7.52(d,1h),10.40(s,1h),12.11(br s,1h)。
[1160]
化合物187
[1161]3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(吡嗪
‑2‑
基)丙酰胺
[1162][1163]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xxvi和氨基吡嗪作为起始原料，在过夜反应时间内，在thf中合成化合物187，收率66％。
[1164]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.60(m,16h),2.79
‑
2.97(m,2h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30m,1h),8.34(d,1h),8.39(d,1h),9.35(s,1h),10.81(s,1h)。
[1165]
化合物188
[1166]3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(吡嗪
‑2‑
基)丙酰胺
[1167][1168]
通过方法b由化合物187在4小时反应时间内以定量收率合成化合物188。
[1169]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.30
‑
2.70(m,13h),2.79
‑
3.05(m,3h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),7.54(s,1h),8.33(d,1h),8.37(d,1h),9.33(s,1h),10.73(s,1h),10.95(br s,1h)。
[1170]
化合物189
[1171]3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(吡嗪
‑2‑
基)丙酰胺
[1172][1173]
通过方法c由化合物188在1小时反应时间内合成化合物189，经色谱纯化后收率43％。
[1174]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.12(s,3h),1.39
‑
2.60(m,13h),2.79
‑
3.05(m,3h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),7.40(s,1h),8.34(d,1h),8.40(d,1h),9.35(s,1h),10.84(s,1h),12.15(br s,1h)。
[1175]
化合物190
[1176]
n
‑
环丁基
‑3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[1177][1178]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xxvi和环丁胺作为起始原料，在5小时的反应时间内，在thf中合成化合物190，收率91％。
[1179]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.95(s,3h),1.30
‑
2.43(m,22h),2.79
‑
2.97(m,2h),4.10
‑
4.25(m,1h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),8.07(d,1h)。
[1180]
化合物191
[1181]
n
‑
环丁基
‑3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[1182][1183]
通过方法b由化合物190在4小时反应时间内以定量收率合成化合物191。
[1184]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.30
‑
2.43(m,19h),2.79
‑
2.97(m,3h),
4.10
‑
4.25(m,1h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),7.53(s,1h),8.39(d,1h)。
[1185]
化合物192
[1186]
n
‑
环丁基
‑3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺
[1187][1188]
通过方法c由化合物191在1小时的反应时间内合成化合物192，收率80％。
[1189]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.09(s,3h),1.30
‑
2.43(m,19h),2.70
‑
2.98(m,3h),4.10
‑
4.25(m,1h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.25
‑
7.30(m,1h),7.37(s,1h),8.10(d,1h),12.12(br s,1h)。
[1190]
化合物193
[1191]3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
甲基哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[1192][1193]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xxvi和3
‑
氨基
‑6‑
甲基哒嗪作为起始原料，在2天的反应时间内，在thf中合成化合物193，收率62％。
[1194]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.49(m,16h),2.55(s,3h),2.79
‑
2.97(m,2h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),7.54(d,1h),8.22(d,1h),11.04(s,1h)。
[1195]
化合物194
[1196]3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
甲基哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[1197][1198]
通过方法b由化合物193以定量收率合成化合物194，其通过使用1200mol
‑
％甲酸乙酯和800mol
‑
％nah，在过夜反应时间内并随后在30℃保温5小时。
[1199]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.30
‑
2.70(m,13h),2.55(s,3h),2.80
‑
3.05(m,3h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),7.52(d,1h),7.54(s,1h),8.21(d,1h),10.93(br s,1h)。
[1200]
化合物195
[1201]3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
甲基哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[1202][1203]
通过方法c由化合物194在1小时的反应时间内合成化合物195，收率53％。
[1204]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.30
‑
2.61(m,13h),2.55(s,3h),2.78
‑
3.05(m,3h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),7.41(s,1h),7.53(d,1h),8.22(d,1h),11.06(s,1h),12.12(br s,1h)。
[1205]
化合物196
[1206]3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1207][1208]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xxvi和1
‑
甲基
‑4‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌嗪作为起始物料，在5小时的反应时间内，在thf中合成化合物196，收率39％。
[1209]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.49(m,16h),2.21(s,3h),2.40
‑
2.49(m,4h),2.79
‑
2.98(m,2h),3.05
‑
3.15(m,4h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),7.35
‑
7.41(m,1h),7.90
‑
8.00(m,2h),10.26(s,1h)。
[1210]
化合物197
[1211]3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1212][1213]
通过方法b由化合物196在5小时的反应时间内合成化合物197，收率84％。
[1214]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.49(m,13h),2.24(s,3h),2.43
‑
2.55(m,4h),2.79
‑
3.05(m,3h),3.05
‑
3.15(m,4h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),7.38(dd,1h),7.59(s,1h),7.93(d,1h),7.98(d,1h),10.31(s,1h)。
[1215]
化合物198
[1216]3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1217][1218]
通过方法c由化合物197在1小时的反应时间内合成化合物198，收率81％。
[1219]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.30
‑
2.49(m,13h),2.22(s,3h),2.43
‑
2.49(m,4h),2.77
‑
3.05(m,3h),3.05
‑
3.15(m,4h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),7.38(dd,1h),7.40(s,1h),7.95(d,1h),7.98(d,1h),10.29(s,1h),12.10(br s,1h)。
[1220]
化合物199
[1221]
n
‑
(叔丁基)
‑3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[1222][1223]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xxvi和叔丁胺作为起始原料，在2天的反应时间内，在thf中合成化合物199，收率68％。
[1224]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.96(s,3h),1.24(s,9h),1.30
‑
2.46(m,16h),2.82
‑
2.97(m,2h),7.00
‑
7.15(m,3h),7.24
‑
7.29(m,1h),7.44(s,1h)。
[1225]
化合物200
[1226]
n
‑
(叔丁基)
‑3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
丙酰胺
[1227][1228]
通过方法b，通过使用1200mol
‑
％的甲酸乙酯和800mol
‑
％的nah，由化合物199在过夜反应时间内以定量收率合成化合物200。
[1229]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.28(s,9h),1.30
‑
2.47(m,13h),2.82
‑
2.97(m,3h),7.01
‑
7.15(m,3h),7.24
‑
7.29(m,1h),7.46(s,1h),7.87(br s,1h),11.88(br s,1h)。
[1230]
化合物201
[1231]
n
‑
(叔丁基)
‑3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺
[1232][1233]
通过方法c由化合物200在1小时反应时间内合成化合物201，经色谱纯化后收率30％。
[1234]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.09(s,3h),1.25(s,9h),1.13
‑
2.47(m,13h),2.70
‑
2.97(m,3h),7.01
‑
7.16(m,3h),7.24
‑
7.33(m,1h),7.37(s,1h),7.45(s,1h),12.10(br s,1h)。
[1235]
化合物202
[1236]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1237][1238]
通过方法a1，使用酸sm
‑
ix和2
‑
氨基
‑6‑
氟吡啶作为起始原料，在2小时的反应时间内，在thf中合成化合物202，收率88％。
[1239]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.35
‑
1.46(m,3h),1.57
‑
1.77(m,4h),1.93(m,1h),2.16
‑
2.47(m,8h),2.68
‑
2.90(m,2h),6.83(dd,1h),6.97(dd,1h),7.12
‑
7.20(m,2h),7.95(dd,1h),8.01(d,1h),10.69(s,1h)。
[1240]
化合物203
[1241]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1242][1243]
通过方法b由化合物202在室温下搅拌过夜制备化合物203，收率90％。
[1244]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.18
‑
2.37(m,13h),2.45
‑
2.96(m,4h),6.81(dd,1h),6.96(t,1h),7.12
‑
7.19(m,2h),7.55(s,1h),7.92
‑
8.02(m,2h),10.64(s,1h)。
[1245]
化合物204
[1246]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1247][1248]
由化合物203通过方法c并通过从乙腈结晶纯化制备化合物204，收率16％。
[1249]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.41
‑
2.42(m,13h),2.72
‑
2.93(m,3h),6.83(dd,1h),6.98(t,1h),7.16(m,2h),7.40(s,1h),7.94(m,1h),8.02(d,1h),10.72(s,1h),12.13(br s,1h)。
[1250]
化合物205
[1251]
n
‑
环己基
‑3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[1252][1253]
通过方法a1，使用酸sm
‑
ix和环己胺作为起始原料，在2小时的反应时间内合成化
合物205，收率64％。通过色谱法纯化粗产物。
[1254]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.95(s,3h),1.10
‑
2.41(m,26h),2.67
‑
2.76(m,1h),2.84
‑
2.91(m,1h),3.50
‑
3.53(m,1h),6.94
‑
7.00(m,1h),7.10
‑
7.22(m,2h),7.71(br d,1h)。
[1255]
化合物206
[1256]
n
‑
环己基
‑3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[1257][1258]
通过方法b由化合物205在2小时的反应时间内合成化合物206，收率67％。
[1259]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.09
‑
1.90(m,18h),2.03
‑
2.16(m,2h),2.30
‑
2.45(m,3h),2.65
‑
2.76(m,1h),2.80
‑
2.95(m,2h),3.50
‑
3.65(m,1h),6.90
‑
7.02(m,1h),7.08
‑
7.25(m,2h),7.50(s,1h),8.14br s,1h)11.84(br s,1h)。
[1260]
化合物207
[1261]
n
‑
环己基
‑3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺
[1262][1263]
通过方法c由化合物206在1小时的反应时间内合成化合物207，收率49％。
[1264]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.08(s,3h),1.09
‑
1.80(m,16h),1.90
‑
2.00(m,1h),2.00
‑
2.25(m,4h),2.30
‑
2.45(m,2h),2.65
‑
2.80(m,2h),2.82
‑
2.95(m,1h),3.45
‑
3.60(m,1h),6.90
‑
7.02(m,1h),7.08
‑
7.25(m,2h),7.39(s,1h),7.73(d,1h)12.12(br s,1h)。
[1265]
化合物208
[1266]
(13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
15
‑
(3
‑
氧代
‑3‑
(吡咯烷
‑1‑
基)丙基)
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
十氢
‑
17h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
酮
[1267][1268]
通过方法a1使用酸sm
‑
ix和吡咯烷作为起始原料，在4小时的反应时间内合成化合物208，收率90％。
[1269]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.43
‑
2.45(m,20h),2.71
–
2.91(m,2h),3.39
–
3.47(m,4h),6.97(dd,1h),7.10
‑
7.20(m,2h)。
[1270]
化合物209
[1271]
(13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
15
‑
(3
‑
氧代
‑3‑
(吡咯烷
‑1‑
基)丙基)
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
十氢
‑
17h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
酮
[1272][1273]
通过方法b由化合物208在室温下搅拌2小时制备化合物209，收率96％。
[1274]1h nmr(400mhz,cdcl3):1.08(s,3h),1.48
‑
2.99(m,19h),3.16(m,1h),3.43
‑
3.66(m,4h),6.88(dd,1h),7.09(m,2h),7.66(d,1h),12.41(d,1h)。
[1275]
化合物210
[1276]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑1‑
(吡咯烷
‑1‑
基)丙
‑1‑
酮
[1277][1278]
通过方法c由化合物209制备化合物210，收率90％。
[1279]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.36
‑
2.42(m,17h),2.67
‑
2.91(m,3h),3.27
‑
3.47(m,4h),6.98(dd,1h)),7.16(m,2h),7.41(s,1h),12.14(br s,1h)。ms m/z(tof es
+
)：422(m+1)
[1280]
化合物211
[1281]
n
‑
(5
‑
(叔丁基)异噁唑
‑3‑
基)
‑3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[1282][1283]
通过方法a1，使用酸sm
‑
ix和3
‑
氨基
‑5‑
叔丁基异噁唑为起始原料，合成化合物211，收率83％。
[1284]1h nmr(400mhz,cdcl3):1.06(s,3h),1.35(s,9h),1.44
‑
1.95(m,8h),2.09
‑
2.61(m,8h),2.75
‑
3.00(m,2h),6.73(s,1h),6.88(t,1h),7.08(m,2h),9.54(s,1h)。
[1285]
化合物212
[1286]
n
‑
(5
‑
(叔丁基)异噁唑
‑3‑
基)
‑3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[1287][1288]
由化合物211通过方法b在0℃下搅拌2小时，制备化合物212，收率91％。
[1289]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.28(s,9h),1.38
‑
2.30(m,14h),2.68
‑
2.95(m,3h),6.59(dd,1h),6.97(t,1h),7.14(m,2h),7.56(s,1h),10.92(s,1h)。
[1290]
化合物213
[1291]
n
‑
(5
‑
(叔丁基)异噁唑
‑3‑
基)
‑3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺
[1292][1293]
通过方法c由化合物212制备化合物213，收率90％。
[1294]
1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.29(s,9h),1.40
‑
2.44(m,13h),2.67
‑
2.93(m,3h),6.61(s,1h),6.98(t,1h),7.16(m,2h),7.39(s,1h),10.97(s,1h),12.13(br s,1h)。ms m/z(tof es
+
)：491(m+1)
[1295]
化合物214
[1296]
n,n
‑
二乙基
‑3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[1297][1298]
通过方法a2，使用酸sm
‑
ix和二乙胺作为起始原料以及200mol％的edci和hobt，在2小时的反应时间内，在thf中合成化合物214，收率97％。
[1299]1h
‑
nmr(200mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.01(t,3h),1.11(t,3h),1.20
‑
2.47(m,16h),2.60
‑
2.99(m,2h),3.15
‑
3.40(m,4h),6.90
‑
7.06(m,1h),7.08
‑
7.25(m,2h)。
[1300]
化合物215
[1301]
n,n
‑
二乙基
‑3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[1302][1303]
通过方法b由化合物214在过夜反应时间内以定量收率合成化合物215。
[1304]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.03(t,3h),1.12(t,3h),1.30
‑
2.45(m,13h),2.55
‑
2.99(m,3h),3.15
‑
4.00(m,4h),6.90
‑
7.02(m,1h),7.08
‑
7.25(m,2h),7.49(s,1h),11.46(br s,1h)。
[1305]
化合物216
[1306]
n,n
‑
二乙基
‑3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺
[1307][1308]
通过方法c由化合物215在0.5小时的反应时间内合成化合物216，收率86％。
[1309]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(t,3h),1.10(s,3h),1.12(t,3h),1.30
‑
2.45(m,13h),2.69
‑
2.95(m,3h),3.15
‑
3.40(m,4h),6.90
‑
7.02(m,1h),7.08
‑
7.25(m,2h),7.39(s,1h),12.18(br s,1h)。
[1310]
化合物217
[1311]
(13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
15
‑
(3
‑
氧代
‑3‑
(8
‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑2‑
基)丙基)
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
十氢
‑
17h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
酮
[1312][1313]
通过方法a3，使用酸sm
‑
ix和8
‑
氧杂
‑2‑
氮杂
‑
螺(4,5)癸烷盐酸盐作为起始原料，在4小时的反应时间内合成化合物217，收率93％。
[1314]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.30
‑
2.45(m,22h),2.65
‑
2.76(m,1h),2.84
‑
2.91(m,1h),3.19
‑
3.22(m,1h),3.29
‑
3.42(m,2h),3.46
‑
3.65(m,5h),6.94
‑
7.00(m,1h),7.10
‑
7.22(m,2h)。
[1315]
化合物218
[1316]
(13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
15
‑
(3
‑
氧代
‑3‑
(8
‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑2‑
基)丙基)
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
十氢
‑
17h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
酮
[1317][1318]
通过方法b，通过使用1000mol
‑
％的甲酸乙酯和600mol
‑
％的nah，由化合物217在过夜反应时间内合成化合物218，收率98％。
[1319]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.30
‑
2.46(m,19h),2.65
‑
2.99(m,3h),3.18
‑
3.66(m,8h),6.94
‑
7.00(m,1h)、7.10
‑
7.22(m,2h)、7.52(s,1h)。
[1320]
化合物219
[1321]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑1‑
(8
‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑2‑
基)丙
‑1‑
酮
[1322][1323]
通过方法c由化合物218在一小时反应时间内合成化合物219，在色谱纯化后收率
为29％。
[1324]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.09(s,3h),1.30
‑
2.45(m,19h),2.65
‑
2.99(m,3h),3.19
‑
3.65(m,8h),6.94
‑
7.00(m,1h),7.13
‑
7.20(m,2h),7.40
‑
7.44(m,1h,异构体),12.12(br s,1h)。
[1325]
化合物220
[1326]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙酰胺
[1327][1328]
通过方法a3，使用酸sm
‑
ix和二甲胺盐酸盐作为起始原料，在2小时的反应时间内，在dcm中合成化合物220，收率85％。
[1329]1h
‑
nmr(200mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.28
‑
2.40(m,16h),2.62
‑
2.94(m,2h),2.82(s,3h),2.97(s,3h),6.90
‑
7.03(m,1h),7.10
‑
7.25(m,2h)。
[1330]
化合物221
[1331]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙酰胺
[1332][1333]
通过方法b，通过使用500mol
‑
％的甲酸乙酯和200mol
‑
％的nah，由化合物220在4小时的反应时间内以定量收率合成化合物221。
[1334]1h
‑
nmr(200mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.28
‑
2.48(m,13h),2.62
‑
2.94(m,3h),2.83(s,3h),2.97(s,3h),6.90
‑
7.03(m,1h),7.10
‑
7.25(m,2h),7.57(br s,1h)。
[1335]
化合物222
[1336]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙酰胺
[1337][1338]
由化合物221通过方法c通过回流1小时合成化合物222，经色谱纯化后收率30％。
[1339]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.28
‑
2.48(m,13h),2.62
‑
2.94(m,3h),2.81(s,3h),2.99(s,3h),6.92
‑
7.03(m,1h),7.10
‑
7.25(m,2h),7.42(s,1h),12.13(br s,1h)。
[1340]
化合物223
[1341]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(四氢呋喃
‑3‑
基)丙酰胺
[1342][1343]
通过方法a2，使用酸sm
‑
ix和3
‑
氨基四氢呋喃作为起始原料，在2小时的反应时间内合成化合物223，收率73％。
[1344]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.95(s,3h),1.34
‑
2.41(m,18h),2.70
–
2.90(m,2h),344(m,1h),3.64
‑
3.79(m,3h),4.22(m,1h),6.97(m,1h),7.14(m,2h),8.09(d,1h)。
[1345]
化合物224
[1346]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(四氢呋喃
‑3‑
基)丙酰胺
[1347][1348]
由化合物223通过方法b通过在室温下搅拌1.5小时制备化合物224，收率98％。
[1349]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.45
‑
2.36(m,15h),2.69
‑
2.90(m,3h),3.48(m,3h),3.51
‑
3.81(m,3h),6.97(t,1h),7.14(m,2h),7.52(s,1h),8.35(br s,1h)。
[1350]
化合物225
[1351]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(四氢呋喃
‑3‑
基)丙酰胺
[1352][1353]
由化合物224通过方法c并通过色谱法纯化制备化合物225，收率96％。
[1354]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.09(s,3h),1.36
‑
2.41(m,15h),2.75
‑
2.92(m,3h),3.45(m,1h),3.66
‑
3.81(m,3h),4.23(m,1h),6.98(t,1h),7.15(m,2h),7.39(s,1h),8.12(d,1h),12.12(br s,1h)。
[1355]
化合物226
[1356]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
甲基哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[1357][1358]
通过方法a2，通过使用200mol
‑
％的edci和hobt以及酸sm
‑
ix和3
‑
氨基
‑6‑
甲基哒嗪作为起始原料，在4小时的反应时间内在thf中合成化合物226，收率83％。
[1359]1h
‑
nmr(200mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.20
‑
2.47(m,16h),2.55(s,3h),2.70
‑
2.95(m,2h),6.89
‑
7.06(m,1h),7.08
‑
7.25(m,2h),7.54(d,1h),8.23(d,1h),11.05(s,1h)。
[1360]
化合物227
[1361]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
甲基哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[1362][1363]
通过方法b由化合物226在过夜反应时间内以定量收率合成化合物227。
[1364]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.30
‑
2.47(m,13h),2.55(s,3h),2.60
‑
3.05(m,3h),6.90
‑
7.05(m,1h),7.08
‑
7.25(m,2h),7.53(d,1h),7.57(s,1h),8.22(d,1h),11.00(s,1h),11.01(br s,1h)。
[1365]
化合物228
[1366]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(6
‑
甲基哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[1367][1368]
由化合物227通过方法c在0.5小时的反应时间内合成化合物228，收率47％。
[1369]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.30
‑
2.47(m,13h),2.55(s,3h),2.69
‑
2.95(m,3h),6.90
‑
7.05(m,1h),7.08
‑
7.25(m,2h),7.41(s,1h),7.54(d,1h),8.23(d,1h),11.07(s,1h),12.16(br s,1h)。
[1370]
化合物229：
[1371]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1372][1373]
通过方法a1，使用酸sm
‑
ix和2
‑
氨基
‑3‑
氟吡啶作为起始物料，在过夜反应时间内合成化合物229，收率96％。
[1374]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.34
‑
1.98(m,8h),2.18
‑
2.47(m,8h),2.68
‑
2.77(m,1h),2.84
‑
2.90(m,1h),6.97(m,1h),7.10
‑
7.20(m,2h),7.34(m,1h),7.77(dd,1h),8.24(d,1h),10.28(s,1h)。
[1375]
化合物230
[1376]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1377][1378]
通过方法b由化合物229制备化合物230，收率88％。
[1379]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.36
‑
1.83(m,7h),1.94(m,1h),2.20
‑
2.45(m,3h),2.55
‑
2.97(m,5h)),6.97(dd,1h),7.14(m,2h),7.35(m,1h),7.55(s,1h),7.75(m,1h),8.23(d,1h),10.24(s,1h),11.01(br s,1h)。
[1380]
化合物231
[1381]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1382][1383]
通过方法c由化合物230制备化合物231，收率43％。
[1384]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.41
‑
2.39(m,13h),2.67
‑
2.92(m,3h),6.97(dd,1h),7.16(m,2h),7.34(m,1h),7.44(s,1h),7.76(m,1h),8.25(d,1h),10.32(s,1h),12.15(br s,1h)。
[1385]
化合物232
[1386]
(13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
15
‑
(3
‑
吗啉代
‑3‑
氧代丙基)
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
十氢
‑
17h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
酮
[1387][1388]
通过方法a2，使用酸sm
‑
ix和吗啉作为起始原料，在两小时的反应时间内在dmf中合成化合物232，收率83％。
[1389]1h
‑
nmr(200mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.35
‑
2.37(m,15h),2.76
‑
2.92(m,3h),3.45(br s,4h),3.55(br s 4h),6.93
‑
7.02(m,1h),7.16
‑
7.23(m,2h)。
[1390]
化合物233
[1391]
(13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
15
‑
(3
‑
吗啉代
‑3‑
氧代丙基)
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
十氢
‑
17h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
酮
[1392][1393]
由化合物232通过方法b通过在室温下搅拌2.5小时以定量收率制备化合物233。
[1394]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.38
‑
2.40(m,14h),2.73
‑
3.00(m,5h),
3.55(m,6h),6.97(m,1h),7.14(m,2h),7.55(br s,1h)。
[1395]
化合物234
[1396]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑1‑
吗啉基丙
‑1‑
酮
[1397][1398]
通过方法c由化合物233制备化合物234，收率62％。
[1399]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.09(s,3h),1.34
‑
2.43(m,14h),2.74
‑
2.94(m,3h),3.45
‑
3.56(m,7h),6.98(m,1h),7.17(m,2h),7.42(s,1h),12.15(br s,1h)。ms m/z(tof es
+
)：438(m+1)
[1400]
化合物235
[1401]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[1402][1403]
通过方法a2，使用酸sm
‑
ix和3
‑
氨基哒嗪作为起始原料，反应时间2小时，在dmf中合成化合物235，收率42％，乙醇结晶。
[1404]1h
‑
nmr(200mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.36
‑
2.45(m,16h),2.78
‑
2.91(m,2h),6.92
‑
6.97(m,1h),7.15
‑
7.23(m,2h),7.67(dd,1h),8.33(d,1h),8.95(d,1h),11.14(s,1h)。
[1405]
化合物236
[1406]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[1407][1408]
通过方法b由化合物235在过夜反应时间内以定量收率合成化合物236。
[1409]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.47(m,13h),2.57
‑
2.95(m,3h),6.90
‑
7.00(m,1h),7.10
‑
7.20m,2h),7.64(dd,1h),7.73(br s,1h),8.32(d,1h),8.92(d,1h),11.04(br s,1h)。
[1410]
化合物237
[1411]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[1412][1413]
通过方法c由化合物236在0.5小时反应时间内以定量收率合成化合物237。
[1414]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.30
‑
2.47(m,13h),2.60
‑
2.95(m,3h),6.90
‑
7.05(m,1h),7.10
‑
7.20(m,2h),7.42(s,1h),7.66(dd,1h),8.33(d,1h),8.95(d,1h),11.17(s,1h),12.15(br s,1h)。ms m/z(tof es
+
)：446(m+1)。
[1415]
化合物238
[1416]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
吗啉代吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1417][1418]
通过方法a3，使用酸sm
‑
ix和4
‑
吗啉代吡啶
‑2‑
胺作为起始原料，在过夜反应时间内，在dmf中合成化合物238，收率40％。通过色谱法纯化粗产物。
[1419]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.34
‑
2.48(m,16h),2.68
‑
2.90(m,2h),3.22(m,4h),3.71(m,4h),6.60(dd,1h),6.97(m,1h),7.14(m,2h),7.67(s,1h),7.94(d,1h),10.22(s,1h)。
[1420]
化合物239
[1421]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
吗啉代吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1422][1423]
通过方法b由化合物238在室温下搅拌三小时制备化合物239，收率68％。通过在后处理过程(work
‑
up process)期间中和酸性相获得产物。
[1424]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.18
‑
2.37(m,13h),2.68
‑
2.94(m,4h),3.23(m,4h),3.71(m,4h),6.60(d,1h),6.96(m,1h),7.14(m,2h),7.55(s,1h),7.63(s,1h),7.93(d,1h),10.18(br s,1h)。
[1425]
化合物240
[1426]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
吗啉代吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1427]
[1428]
由化合物239通过方法c并通过庚烷研磨纯化，制备化合物240，收率27％。
[1429]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.42
‑
2.42(m,12h),2.67(m,1h),2.76
‑
2.92(m,3h),3.22(m,4h),3.71(m,4h),6.60(dd,1h),6.98(m,1h),7.16(m,2h),7.39(s,1h),7.67(s,1h),7.95(d,1h),10.25(s,1h),12.12(br s,1h)。
[1430]
化合物241
[1431]3‑
((13s,15r)
‑4‑
氟
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑
n
‑
甲基丙酰胺
[1432][1433]
通过方法a2，通过使用酸sm
‑
ix和2
‑
甲基
‑1‑
(甲基氨基)
‑2‑
丙醇作为起始原料，在2小时的反应时间内，在dmf中合成化合物241，作为60:40的异构体混合物收率为83％。
[1434]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.04(s,3h),1.12(s,3h),1.35
‑
1.90(m,8h),2.26
‑
2.41(m,8h),2.68
‑
2.87(m,3h),3.98(s,2h),3.28(m,2h),4.50(s,0.6h,异构体),4.57(s,0.4,异构体),6.97(m,1h),7.15(m，2h)。
[1435]
化合物242
[1436]3‑
((13s,15s,z)
‑4‑
氟
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑
n
‑
甲基丙酰胺
[1437][1438]
由化合物241通过方法b在室温下搅拌2小时制备化合物242，收率88％。
[1439]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.9(s,3h),1.05(s,3h),1.11(s,3h),1.23
‑
2.34(m,15h),2.56
‑
2.91(m,5h),3.08(s,2h),4.51(br s,1h),6.97(m,1h),7.14(m,2h),7.55(s,1h)。
[1440]
化合物243
[1441]3‑
((8as,12s)
‑3‑
氟
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑
n
‑
甲基丙酰胺
[1442][1443]
通过方法c由化合物242制备化合物243，作为60:40的异构体混合物收率为89％。
[1444]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.03(d,4h),1.10(s,4h),1.13(s,1h),1.38
‑
2.38(m,13h),2.70
‑
2.99(m,4h),3.10(s,2h),3.28(m,2h),4.50(s,0.6h,异构体),4.59(s,0.4h,异构体),6.98(dd,1h),7.16(m,2h),7.40(m,1h),12.12(br s,1h)。
[1445]
化合物244
[1446]3‑
((13s,15r,e)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
–
基)
‑
n
‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑3‑
基)丙酰胺
[1447][1448]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xxvi和3
‑
氨基
‑5‑
甲基异噁唑作为起始原料，在5小时的反应时间内，在thf中合成化合物244，收率90％。
[1449]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.29
‑
2.49(m,16h),2.36(s,3h),2.80
‑
2.95(m,2h),6.64(s,1h),7.05
‑
7.15(m,3h),7.24
‑
7.28(m,1h),10.88(s,1h)。ms m/z(tof es+)：407(m+1),429(m+na)。
[1450]
化合物245
[1451]3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑3‑
基)丙酰胺
[1452][1453]
通过方法b由化合物244在过夜反应时间内合成化合物245，收率59％。
[1454]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.34
‑
2.60(m,13h),2.36(s,3h),2.80
‑
2.99(m,3h),6.62(s,1h),7.03
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),7.56(s,1h),10.88(s,1h),10.95(br s,1h)。
[1455]
化合物246
[1456]3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑3‑
基)丙酰胺
[1457][1458]
通过方法c在1.5小时的反应时间内由化合物245合成化合物246，经色谱纯化后收率42％。
[1459]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.34
‑
2.50(m,13h),2.36(s,3h),2.80
‑
2.99(m,3h),6.64(s,1h),7.05
‑
7.15(m,3h),7.25
‑
7.31(m,1h),7.37(s,1h),10.90(s,1h),12.11(br s,1h)。
[1460]
化合物247
[1461]
(13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
15
‑
(3
‑
吗啉代
‑3‑
氧代丙基)
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
十氢
‑
17h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
酮
[1462][1463]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xxvi和预干燥的吗啉作为起始原料，在1.5小时的反应时间内，在thf中合成化合物247，收率89％。
[1464]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.33
‑
2.44(m,16h),2.87(m,2h),3.44(m,4h),3.56(m,4h),7.06
‑
7.14(m,3h),7.27(m,1h)。
[1465]
化合物248
[1466]
(13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
15
‑
(3
‑
吗啉代
‑3‑
氧代丙基)
‑
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16
‑
十氢
‑
17h
‑
环戊并[a]菲
‑
17
‑
酮
[1467][1468]
通过方法b由化合物247在过夜反应时间内以定量收率合成化合物248。
[1469]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.97(s,3h),1.35
‑
2.47(m,13h),2.91(m,3h),3.44(m,4h),3.54(m,4h),7.10(m,3h)、7.26(d,1h)、7.50(s,1h)、11.18(br s,1h)。
[1470]
化合物249
[1471]3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑1‑
吗啉基丙
‑1‑
酮
[1472][1473]
通过方法c由化合物248在30分钟的反应时间内合成化合物249，收率66％。
[1474]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.10(s,3h),1.41
‑
2.43(m,13h),2.89(s,3h),3.43
‑
3.58(m,8h),7.10(m,3h),7.29(m,1h),7.41(s,1h),12.11(br s,1h)。
[1475]
化合物250
[1476]3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
吗啉代吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1477][1478]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xxvi和5
‑
吗啉代吡啶
‑2‑
胺作为起始原料，在过夜反应时间内，在thf中合成化合物250，收率89％。
[1479]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.48(m,16h),2.80
‑
2.95(m,2h),3.06
‑
3.11(m,4h),3.70
‑
3.78(m,4h),7.03
‑
7.15(m,3h),7.25
‑
7.29(m,1h),7.40(dd,1h),
7.96(d,1h),8.00(d,1h),10.28(s,1h).
[1480]
化合物251
[1481]3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
吗啉代吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1482][1483]
通过方法b由化合物250在过夜反应时间内合成化合物251，收率83％。
[1484]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.34
‑
2.60(m,13h),2.80
‑
2.95(m,3h),3.06
‑
3.11(m,4h),3.70
‑
3.78(m,4h),7.03
‑
7.15(m,3h),7.25
‑
7.29(m,1h),7.40(dd,1h),7.54(s,1h),7.95(d,1h),8.00(d,1h),10.24(s,1h),11.02(br s,1h)。
[1485]
化合物252
[1486]3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(5
‑
吗啉代吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1487][1488]
通过方法c由化合物251在1小时的反应时间内合成化合物252，收率73％。
[1489]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.34
‑
2.50(m,13h),2.78
‑
2.95(m,3h),3.06
‑
3.11(m,4h),3.70
‑
3.78(m,4h),7.03
‑
7.15(m,3h),7.25
‑
7.29(m,1h),7.39(dd,1h),7.40(s,1h),7.95(d,1h),8.00(d,1h),10.30(s,1h),12.09(br s,1h)。
[1490]
化合物253
[1491]3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[1492][1493]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xxvi和3
‑
氨基哒嗪作为起始原料，在过夜反应时间内，在thf中合成化合物253，收率43％。
[1494]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.62(m,16h),2.80
‑
2.96(m,2h),7.05
‑
7.15(m,3h),7.25
‑
7.29(m,1h),7.66(dd,1h),8.32(d,1h),8.95(d,1h),11.13(s,1h)。
[1495]
化合物254
[1496]3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[1497][1498]
由化合物253通过方法b在6小时反应时间内以定量收率合成化合物254。
[1499]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.34
‑
2.70(m,13h),2.80
‑
2.99(m,3h),7.03
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),7.56(s,1h),7.65(dd,1h),8.31(d,1h),8.93(d,1h),10.95(br s,1h),11.07(s,1h)。
[1500]
化合物255
[1501]3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(哒嗪
‑3‑
基)丙酰胺
[1502][1503]
通过方法c由化合物254在1小时的反应时间内合成化合物255，收率57％。
[1504]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.12(s,3h),1.38
‑
2.63(m,13h),2.80
‑
2.99(m,3h),7.03
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),7.41(s,1h),7.66(dd,1h),8.33(d,1h),8.95(d,1h),11.16(s,1h),12.13(br s,1h)。
[1505]
化合物256
[1506]
n
‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[1507][1508]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xxvi和2
‑
氨基
‑6‑
氟吡啶作为起始原料，在4小时的反应时间内，在thf中合成化合物256，收率92％。
[1509]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.47(m,16h),2.80
‑
2.95(m,2h),6.83(dd,1h),7.05
‑
7.15(m,3h),7.26
‑
7.28(m,1h),7.91
‑
7.97(m,1h),8.00
‑
8.03(m,1h),10.69(s,1h)。
[1510]
化合物257
[1511]
n
‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[1512][1513]
通过方法b由化合物256在2小时反应时间内合成化合物257，经色谱纯化后收率
46％。
[1514]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.34
‑
2.60(m,13h),2.80
‑
2.99(m,3h),6.81(dd,1h),7.03
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),7.58(s,1h),7.88
‑
7.97(m,1h),7.98
‑
8.03(m,1h),10.69(s,1h),10.96(br s,1h)。
[1515]
化合物258
[1516]
n
‑
(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺
[1517][1518]
通过方法c由化合物257在1.5小时的反应时间内合成化合物258，经色谱纯化后收率29％。
[1519]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.36
‑
2.49(m,13h),2.75
‑
2.99(m,3h),6.83(dd,1h),7.03
‑
7.19(m,3h),7.25
‑
7.33(m,1h),7.39(s,1h),7.90
‑
7.99(m,1h),8.00
‑
8.04(m,1h),10.72(s,1h),12.12(br s,1h)。
[1520]
化合物259
[1521]
n
‑
(3,5
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[1522][1523]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xxvi和2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二氟吡啶作为起始原料，在过夜反应时间内在thf中合成化合物259，收率90％。
[1524]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.47(m,16h),2.80
‑
2.94(m,2h),7.05
‑
7.15(m,3h),7.26
‑
7.28(m,1h)，7.98
‑
8.03(m,1h)，8.34
‑
8.35(m,1h),10.31(s,1h)。
[1525]
化合物260
[1526]
n
‑
(3,5
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[1527][1528]
通过方法b由化合物259在4小时反应时间内以定量收率合成化合物260。
[1529]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.62(m,13h),2.80
‑
2.99(m,3h),7.03
‑
7.15(m,3h),7.23
‑
7.30(m,1h),7.55(s,1h),7.95
‑
8.04(m,1h),8.32(d,1h),10.26(s,1h),10.98(br s,1h)。
[1530]
化合物261
[1531]
n
‑
(3,5
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺
[1532][1533]
通过方法c由化合物260在1小时的反应时间内合成化合物261，收率66％。
[1534]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.36
‑
2.50(m,13h),2.80
‑
2.99(m,3h),7.03
‑
7.15(m,3h),7.25
‑
7.30(m,1h),7.44(s,1h),7.95
‑
8.05(m,1h),8.34(d,1h),10.35(s,1h),12.14(br s,1h)。
[1535]
化合物262
[1536][1537]
n
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((13s,15r)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[1538]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xxvi和2
‑
氨基
‑3‑
氟吡啶作为起始原料，在过夜反应时间内在thf中合成化合物262，收率88％。
[1539]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.30
‑
2.47(m,16h),2.81
‑
2.96(m,2h),7.05
‑
7.16(m,3h),7.26
‑
7.28(m,1h),7.30
‑
7.37(m,1h),7.73
‑
7.79(m,1h),8.23
‑
8.25(m,1h),10.27(s,1h)。
[1540]
化合物263
[1541]
n
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((13s,15s,z)
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺
[1542][1543]
通过方法b由化合物262在5小时反应时间内以定量收率合成化合物263。
[1544]
1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.00(s,3h),1.34
‑
2.65(m,13h),2.80
‑
2.99(m,3h),7.03
‑
7.15(m,3h),7.20
‑
7.30(m,1h),7.31
‑
7.36(m,1h),7.57(s,1h),7.70
‑
7.78(m,1h),8.20
‑
8.24(m,1h),10.30(s,1h),11.01(br s,1h)。
[1545]
化合物264
[1546]
n
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
((8as,12s)
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)丙酰胺
[1547][1548]
通过方法c由化合物263在1小时的反应时间内合成化合物264，收率40％。
[1549]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.39
‑
2.50(m,13h),2.80
‑
2.99(m,3h),7.03
‑
7.15(m,3h),7.25
‑
7.30(m,1h),7.31
‑
7.36(m,1h),7.45(s,1h),7.73
‑
7.79(m,1h),8.22
‑
8.26(m,1h),10.32(s,1h),12.13(br s,1h)。
[1550]
化合物265
[1551]3‑
((13s,15r)
‑3‑
氯代
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1552][1553]
通过方法a1，使用酸sm
‑
xvii和2
‑
氨基
‑3‑
氟吡啶作为起始物料，在过夜反应时间内在thf中合成化合物265，收率为81％。
[1554]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.98(s,3h),1.30
‑
2.47(m,16h),2.81
‑
2.94(m,2h),7.15
‑
7.16(m,2h),7.28
‑
7.30m,1h),7.32
‑
7.36(m,1h),7.73
‑
7.79(m,1h),8.23
‑
8.25(d,1h),10.27(s,1h)。
[1555]
化合物266
[1556]3‑
((13s,15s,z)
‑3‑
氯代
‑
16
‑
(羟基亚甲基)
‑
13
‑
甲基
‑
17
‑
氧代
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6h
‑
环戊并[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1557][1558]
通过方法b由化合物265在4小时反应时间内以定量收率合成化合物266。
[1559]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):0.99(s,3h),1.34
‑
2.60(m,13h),2.80
‑
2.99(m,3h),7.10
‑
7.23(m,2h),7.25
‑
7.35(m,2h),7.59(s,1h),7.70
‑
7.79(m,1h),8.20
‑
8.25(m,1h),10.34(br s,1h),11.01(br s,1h)。
[1560]
化合物267
[1561]3‑
((8as,12s)
‑4‑
氯代
‑
8a
‑
甲基
‑
1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b
‑
十氢萘[2’,1’:4,5]茚并[1,2
‑
c]吡唑
‑
12
‑
基)
‑
n
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)丙酰胺
[1562]
[1563]
通过方法c由化合物266在1小时的反应时间内合成化合物267，收率为58％。
[1564]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):1.11(s,3h),1.34
‑
2.50(m,13h),2.80
‑
2.99(m,3h),7.11
‑
7.22(m,2h),7.25
‑
7.37(m,2h),7.44(s,1h),7.70
‑
7.79(m,1h),8.23
‑
8.26(m,1h),10.32(s,1h),12.13(br s,1h)。
[1565]
药理实验
[1566]
提供以下实验以说明性方式证明本发明，并且其不应认为是对本发明范围的限制。此外，分析中化合物的浓度是示例性的而不应被视为限制性的。本领域技术人员可以用本领域已知的方法来定义药学相关浓度。
[1567]
17β
‑
羟基类固醇脱氢酶1型酶的抑制
[1568]
17β
‑
hsd1的产生和分离：通过“bac to bac表达系统”(invitrogen)生成重组杆状病毒。使用“cellfectin reagent”(invitrogen)将重组杆粒(bacmid)转染到sd9昆虫细胞中。60小时后收获细胞；按照puranen,t.j.,poutanen,m.h.,peltoketo,h.e.,vihko,p.t.和vihko,r.k.(1994)site
‑
directed mutagenesis of the putative active site of human 17β
‑
hydroxysteroid dehydrogenase type 1(17β
‑
羟基类固醇脱氢酶1型的推定的活性位点的定点突变)，biochem.j.304：289
‑
293的描述，分离微粒体部分。将等分试样冷冻储存直至测定酶活性。
[1569]
分析
–
重组人17β
‑
hsd1的抑制：在存在浓度为1μm或0.1μm的有效抑制剂(potential inhibitor)的情况下，将重组蛋白(1μg/ml)在20mm的kh2po4 ph 7.4中与30nm雌酮(包括800 000cpm/ml的3h
‑
雌酮)和1mm的nadph一起在室温(rt)温育30分钟。抑制剂储备溶液以dmso制备。将所有样品中dmso的最终浓度调整为1％。通过加入10％三氯乙酸(终浓度)来终止酶反应。样品在微量滴定板中以4000rpm离心10分钟。将上清液施加于配备有waters sentry guard柱的waters symmetry c18柱上进行反相hplc。以乙腈:水48:52作为运行溶剂在室温下以1ml/min的流速进行等度hplc运行。通过闪烁分析仪监测洗脱液中的放射性。测定每个样品中雌酮和雌二醇的总放射性，并根据以下公式计算雌酮转化为雌二醇的百分比：
[1570]
％转化率＝100x{(含抑制剂的样品中的雌二醇cpm)/
[1571]
[(含抑制剂的样品中的雌酮cpm)+(含抑制剂的样品中的雌二醇cpm)]}/
[1572]
{[(不含抑制剂的样品中的雌二醇cpm)/
[1573]
[(不含抑制剂的样品中的雌酮cpm)+(不含抑制剂的样品中的雌二醇)cpm]}。
[1574]
抑制百分比计算如下：％抑制＝100
‑
％转化率。
[1575]
测定示例化合物的抑制百分比值，结果总结在表2中。
[1576]
17β
‑
羟基类固醇脱氢酶2型酶的抑制
[1577]
17β
‑
hsd2的产生和分离：与17β
‑
hsd1类似，通过“bac to bac表达系统”(invitrogen)生成重组杆状病毒。使用“cellfectin reagent”(invitrogen)将重组杆粒转染到sd9昆虫细胞中。60小时后收获细胞并通过以下方案分离上清液：
[1578]
‑
将细胞溶解在40ml的a缓冲液(40mm tris，ph8.0，20％甘油，20μm nad，0.4mm pmsf，150mm nacl，0.5％十二烷基
‑
β
‑
麦芽糖苷+蛋白酶抑制剂混合物)中
[1579]
‑
细胞被超声处理
[1580]
‑
裂解液在冰上孵育15分钟
[1581]
‑
裂解液离心5000rpm 15分钟，+4℃
[1582]
‑
上清液离心180 000g 30分钟，+4℃
[1583]
‑
将团粒溶解在8ml的a缓冲液中
[1584]
‑
通过在+4℃5000rpm下离心15分钟去除未悬浮的物质
[1585]
‑
将澄清的上清液分成100μl的等分试样并冷冻保存直至测定酶活性。
[1586]
通过免疫印迹分析17β
‑
hsd2的量，并确定每个提取物批次的总蛋白浓度。
[1587]
分析
–
重组人17β
‑
hsd2的抑制：在存在浓度为1μm或0.1μm的有效抑制剂的情况下，将重组蛋白(4μg/ml)在20mm的kh2po4 ph 8.5中与50nm雌二醇(包括800 000cpm/ml的3h
‑
雌二醇)和1mm的nadh一起在室温温育30分钟。抑制剂储备溶液以dmso制备。将所有样品中dmso的最终浓度调整为1％。通过加入10％三氯乙酸(终浓度)来终止酶反应。样品在微量滴定板中以4000rpm离心10分钟。将上清液施加于配备有waters sentry guard柱的waters symmetry c18柱上进行反相hplc。以乙腈:水48:52作为运行溶剂在室温下以1ml/min的流速进行等度hplc运行。通过闪烁分析仪监测洗脱液中的放射性。测定每个样品中雌酮和雌二醇的总放射性，并根据以下公式计算雌二醇转化为雌酮的百分比：
[1588]
％转化率＝100x{(含抑制剂的样品中的雌酮cpm)/
[1589]
[(含抑制剂的样品中的雌二醇cpm)+(含抑制剂的样品中的雌酮cpm)]}
[1590]
/{[(不含抑制剂的样品中的雌酮cpm)/
[1591]
[(不含抑制剂的样品中的雌二醇cpm)+(不含抑制剂的样品中的雌酮cpm)]}。
[1592]
抑制百分比计算如下：％抑制＝100
‑
％转化率。
[1593]
测定示例化合物的抑制百分比值，结果总结在表2中。
[1594]
兔组织匀浆中雌酮向雌二醇转化的抑制
[1595]
该分析基于酶促反应，其中在存在辅助因子β
‑
nadph的情况下，兔胎盘组织中表达的hsd1酶使其天然物质雌酮(e1)转化为雌二醇(e2)。
[1596]
兔胎盘组织的均质化：将一块冷冻组织称重到precellys ck28珠管中。以1:2的比例(例如300mg组织：600μl反应缓冲溶液)添加缓冲溶液(20mm的kh2po4和1mm edta，ph 7,4)。将珠管插入均质器并6000rpm均质化2x30秒。在+4℃以2600rpm离心5分钟并收集上清液。匀浆的等分试样储存在
‑
80℃。
[1597]
分析
–
兔胎盘组织中e1向e2转化的抑制：在包括适量的兔胎盘匀浆、辅因子(1mm的β
‑
nadph)、底物(30nm雌酮)、作为示踪剂的标记底物(5nm的[3h]
‑
雌酮)、以及浓度为1μm或0.1μm的有效抑制剂的缓冲溶液(20mm的kh2po4和1mm edta，ph 7,4)中反应发生。抑制剂储备溶液以dmso制备。将所有样品中dmso的最终浓度调整为1％。在30分钟的温育过程中，部分雌酮转化为雌二醇。通过用10％三氯乙酸(tca)将ph值降低到1来停止反应。底物和转化产物通过hplc和闪烁计数分析仪进行分析。测定每个样品中雌酮和雌二醇的总放射性，并根据以下公式计算雌酮转化为雌二醇的百分比：
[1598]
％转化率＝100x{(含抑制剂的样品中的雌二醇cpm)/
[1599]
[(含抑制剂的样品中的雌酮cpm)+(含抑制剂的样品中的雌二醇cpm)]}
[1600]
/{(不含抑制剂的样品中的雌二醇cpm)/
[1601]
[(不含抑制剂的样品中的雌酮cpm)+(不含抑制剂的样品中的雌二醇cpm)]}。
[1602]
抑制百分比计算如下：％抑制＝100
‑
％转化。测定示例化合物的抑制百分比值，结
果总结在表2中。
[1603]
代谢稳定性分析
[1604]
本发明的化合物储备溶液以dmso制备。将所有样品中dmso的最终浓度调整为1％。本发明化合物的体外代谢稳定性是利用人肝细胞温育针对示例化合物进行测定的；将浓度为1μm的研究化合物在37℃温育0、10、20、40和60分钟。在所有时间点收集样品，并通过lc
‑
ms/ms分析来检测化合物。通过将每个时间点的母体化合物的峰面积与时间零点进行比较来计算剩余的化合物的百分比。将体外代谢稳定性确定为半衰期(t1/2)，其通过母体消失百分比与时间曲线的回归分析确定。结果总结在表2中。
[1605]
药理实验结果
[1606]
表2
[1607]
[1608]
[1609][1610]
本发明的效用
[1611]
本发明的化合物显示出对17β
‑
hsd1酶的选择性抑制潜力和对17β
‑
hsd2酶有很小或没有抑制活性，因此，可以用于治疗类固醇激素依赖性疾病或病症，特别是用于治疗和预防若干疾病和病症包括但不限于：乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌病、多囊卵巢综合征、痛经、月经过多、子宫出血、不孕、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能障碍、下尿路症状、慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(cp/cpps)、系统性红斑狼疮(sle)、多发性硬化症、肥胖症、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(copd)、肺癌、结肠癌、组织伤口、皮肤皱纹和白内障。
[1612]
此外，本发明的化合物可以用于治疗与雌二醇水平升高相关并且其可以由17β
‑
hsd1酶抑制剂预防、治疗和/或改善的疾病和病症。
[1613]
如本文所用，“治疗或预防”包括预防或防止以及降低个体罹患所述病症或疾病的风险，或一旦确认了所述病症则减轻、改善、消除或治愈所述病症。
[1614]
本发明的化合物可以以约0.1μg/kg至约300mg/kg、优选1.0μg/kg至10mg/kg体重的剂量范围内的有效量给药。本发明的化合物可以以单次日剂量给药，或其总日剂量可以每天2、3或4次以分剂量给药。
[1615]“有效量”是指对所治疗的对象赋予治疗效果的化合物的量。治疗效果可以是客观
的(即可通过一些实验或标志物来测量)或主观的(即对象给出效果的指示或感觉)。这种治疗不一定完全改善疾病的状况。此外，这种治疗或预防可以与其他传统治疗结合使用以减轻对于本领域技术人员而言已知的病症。
[1616]
本发明的化合物最优选单独使用或组合使用(即与其他活性成分同时、分开或顺序给药)。本发明的化合物可以通过各种途径给药，例如，口服、肠胃外、皮下、静脉内、关节内、鞘内、肌肉内、腹膜内和通过皮内注射，以及通过经皮、直肠、口腔、口腔粘膜、鼻、眼的途径和通过吸入和通过植入。
[1617]
可以将化合物配制成合适的组合物；合适的给药形式包括例如溶液、分散液、混悬液、粉剂、胶囊、片剂、丸剂、控释胶囊、控释片剂和控释丸剂。除了药理学活性化合物之外，化合物的药物组合物可以包含合适的药学上可接受的载体，包括赋形剂和助剂，其有助于将活性化合物加工成可以药用的制剂。
[1618]
此外，式(i)的化合物可以用作合成中间体用于制备其他化合物，特别是其他药物活性成分，其可从式(i)的化合物获得，例如通过引入取代基或官能团的修饰。
[1619]
对于本领域技术人员来说显而易见的是，随着技术的进步，本发明构思可以以各种方式实施。本发明及其实施方案不限于上述示例，而是可以在权利要求的范围内变化。