一种利用微通道反应装置连续制备烯丙基酯的方法与流程

本发明属于有机合成领域，特别涉及一种利用微通道反应装置连续制备烯丙基酯的方法。

背景技术：

烯丙基酯是多功能的构建基块，在合成中具有广泛的应用，并且是许多天然产物，药物分子和精细化学品中重要的普遍存在的核心骨架，因此吸引了很多科研工作者的关注。

目前，烯丙基酯的制备方法主要有：(1)酸、环烷烃通过铜催化氧化偶联合成烯丙基酯，可参见文献(chem.commun.,2015,51,2361)；(2)酸、环烯烃通过铜-铝复合金属催化氧化偶联合成烯丙基酯，可参见文献(org.lett.2014,16,1598-1601)；(3)过酯与环己烯在铜的催化下制备烯丙基酯，可参见文献(adv.synth.catal.2008，350，2639-2644)；(4)醛、环烷烃通过铜催化氧化偶联合成烯丙基酯，可参见文献(org.lett.2014,16,2530-2533)。尽管目前制备烯丙基酯的路线众多，但这些方法中大都使用了过渡金属，且反应条件复杂，反应时间冗长，限制了其工业化应用。

技术实现要素：

为了克服传统氧化体系的反应流程周期长、需要金属催化的问题，本发明提供了一种利用微通道反应装置连续制备烯丙基酯的方法，是以苯甲醇i和环己烯ii为反应原料，在微通道反应装置内连续反应，得到烯丙基酯iii；所述反应包括如下步骤：

(1)将化合物i和催化剂溶于溶剂中，得到均相溶液a；将化合物ii和氧化剂溶于溶剂中，得到均相溶液b；

(2)将所述步骤(1)中得到的均相溶液a和b分别泵入微通道反应装置中的微混合器中混合后注入微通道反应器中进行反应，反应方程式为：

(3)收集微通道反应器中流出反应液即得化合物iii。

优选的，步骤(1)中，所述的催化剂为碘，n-碘代丁二酰亚胺，四乙基碘化铵，四丁基碘化铵和四丁基溴化铵中的任意一种或几种。

优选的，步骤(1)中，所述的氧化剂为叔丁基过氧化氢，过氧化氢，过氧化苯甲酸叔丁酯，过硫酸钾和二叔丁基过氧化物中的任意一种或几种；所述的溶剂为乙腈，二甲基亚砜，二氧六环，n，n-二甲基甲酰胺和二氯乙烷中的一种或几种。

优选的，步骤(1)中，所述化合物i在均相溶液a中浓度为0.05mmol/ml～0.2mmol/ml；所述催化剂的浓度在均相溶液a中的浓度为0.01mmol/ml～0.04mmol/ml；所述化合物ii在所述均相溶液b中的浓度为0.1mmol/ml～0.4mmol/ml；所述氧化剂在所述均相溶液b中的浓度为0.1mmol/ml～0.6mmol/ml。

优选的，步骤(2)中，所述微混合器中的均相溶液a和b中，化合物i、催化剂、化合物ii、氧化剂的摩尔比为1：(0.1～0.4)：(1～4)：(1～6)。

优选的，步骤(2)中，所述均相溶液a和b泵入微通道反应装置中的流速为0.2ml/min～0.8ml/min；所述反应的温度为60℃-120℃。

优选的，所述微通道反应装置，包括泵a、泵b、微混合器、微通道反应器和接收器，其中泵a和泵b以并联方式连接到微混合器上，微混合器、微通道反应器和接收器以串联方式连接，所述连接为通过管道连接。

优选的，所述的微通道反应器的反应体积为5ml～10ml，微通道反应器的盘管内径为0.5mm～1mm。

微通道反应器技术已逐渐成为国际精细化工技术领域的研究热点。微通道反应器是一种借助于特殊微加工技术以固定基质制造的可用于化学反应的三维结构元件。微通道反应器通常含有很小的通道尺寸(当量直径小于500μm)和通道多样性，流体在这些通道中流动、混合、反应。因此在这种微构造的化学设备中具有极大的比表面积(表面积/体积)。由此带来的优势是极大的传质和传热效率，即能实现对反应温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合。这些都是提高收率、选择性、安全性，以及产品质量的关键。

本发明使用的微通道反应器是一种通道直径小、传热效率高的一种微通道反应器。利用微通道反应器快速合成烯丙基酯，大大提高产率，减少了副反应，有利于放大反应，并且反应过程安全、高效、简便。

有益效果：本发明采用微通道反应装置，反应时间从传统的数十小时缩短至几十分钟，产物收率较高，显著的提高了反应效率；本发明无需添加金属催化剂，操作简便，成本低；本发明通过注射泵及微通道反应装置连续反应，制备工艺易操作控制，安全性高，反应条件温和，具有更好的工业放大潜力。

附图说明

图1为本发明微通道反应装置的结构示意图。

具体实施方式

下面根据附图结合实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

利用图1的装置图，按照下述步骤：(1)分别将按比例配置好的溶液a、溶液b、添加到注射泵a、b中；(2)通过注射泵按照一定比例注入到微通道反应装置中进行混合和反应；(3)微通道反应器的反应温度通过油浴锅控制；(4)收集流出反应液，加入饱和的硫代硫酸钠淬灭，加入乙酸乙酯萃取分离，以hplc方法计算产物收率；通过高效液相测得产物收率，再经柱层析分离得到目标产物。

实施例1化合物iii的合成：

将1mmol(0.108g)苯甲醇和0.2mmol(0.051g)碘溶于10ml乙腈中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将2mmol(0.164g)环己烯和3mmoltbhp(70％,0.386g)(叔丁基过氧化氢)溶于10ml乙腈中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4ml/min；微通道反应器反应体积v＝10ml，反应时间12.5min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为100℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为78％，柱层析分离后得到产物iii。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.01(d,j＝8.0hz,2h),6.91(d,j＝8.0hz,2h),5.99(t,j＝10.0hz,1h),5.83(d,j＝10.0hz,1h),5.48(s,1h),3.38(s,3h),2.16-1.70(m,6h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ166.0,163.2,132.6,131.6,125.9,123.1,113.4,68.2,55.4,28.2,24.9,19.0.hrms(tof)m/z[m+h]⁺calcdforc13h15o2203.1067found203.1064.

实施例2化合物iii的合成：

将1mmol(0.108g)苯甲醇和0.2mmol(0.051g)碘溶于10ml二甲基亚砜中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将2mmol(0.164g)环己烯和3mmoltbhp(70％,0.386g)(叔丁基过氧化氢)溶于10ml二甲基亚砜中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4ml/min；微通道反应器反应体积v＝10ml，反应时间12.5min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为100℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为76％，柱层析分离后得到产物iii。

实施例3化合物iii的合成：

将1mmol(0.108g)苯甲醇和0.2mmol(0.051g)碘溶于10mln，n二甲基甲酰胺中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将2mmol(0.164g)环己烯和3mmoltbhp(70％,0.386g)(叔丁基过氧化氢)溶于10mln，n二甲基甲酰胺中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4ml/min；微通道反应器反应体积v＝10ml，反应时间12.5min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为100℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为85％，柱层析分离后得到产物iii。

实施例4化合物iii的合成：

将1mmol(0.108g)苯甲醇和0.1mmol(0.025g)碘溶于10mln，n二甲基甲酰胺中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将2mmol(0.164g)环己烯和3mmoltbhp(70％,0.386g)(叔丁基过氧化氢)溶于10mln，n二甲基甲酰胺中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4ml/min；微通道反应器反应体积v＝10ml，反应时间12.5min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为100℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为73％，柱层析分离后得到产物iii。

实施例5化合物iii的合成：

将1mmol(0.108g)苯甲醇和0.2mmol(0.051g)碘溶于10mln，n二甲基甲酰胺中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将3mmol(0.246g)环己烯和3mmoltbhp(70％,0.386g)(叔丁基过氧化氢)溶于10mln，n二甲基甲酰胺中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4ml/min；微通道反应器反应体积v＝10ml，反应时间12.5min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为100℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为83％，柱层析分离后得到产物iii。

实施例6化合物iii的合成：

将1mmol(0.108g)苯甲醇和0.2mmol(0.051g)碘溶于10mln，n二甲基甲酰胺中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将1mmol(0.082g)环己烯和3mmoltbhp(70％,0.386g)(叔丁基过氧化氢)溶于10mln，n二甲基甲酰胺中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4ml/min；微通道反应器反应体积v＝10ml，反应时间12.5min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为100℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为69％，柱层析分离后得到产物iii。

实施例7化合物iii的合成：

将1mmol(0.108g)苯甲醇和0.2mmol(0.051g)碘溶于10mln，n二甲基甲酰胺中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将2mmol(0.164g)环己烯和4mmoltbhp(70％,0.514g)(叔丁基过氧化氢)溶于10mln，n二甲基甲酰胺中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4ml/min；微通道反应器反应体积v＝10ml，反应时间12.5min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为100℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为84％，柱层析分离后得到产物iii。

实施例8化合物iii的合成：

将1mmol(0.108g)苯甲醇和0.2mmol(0.051g)碘溶于10mln，n二甲基甲酰胺中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将2mmol(0.164g)环己烯和2mmoltbhp(70％,0.267g)(叔丁基过氧化氢)溶于10mln，n二甲基甲酰胺中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4ml/min；微通道反应器反应体积v＝10ml，反应时间12.5min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为100℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为73％，柱层析分离后得到产物iii。

实施例9化合物iii的合成：

将1mmol(0.108g)苯甲醇和0.2mmol(0.051g)碘溶于10mln，n二甲基甲酰胺中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将2mmol(0.164g)环己烯和3mmoltbhp(70％,0.386g)(叔丁基过氧化氢)溶于10mln，n二甲基甲酰胺中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.6ml/min；微通道反应器反应体积v＝10ml，反应时间8.3min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为100℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为80％，柱层析分离后得到产物iii。

实施例10化合物iii的合成：

将1mmol(0.108g)苯甲醇和0.2mmol(0.051g)碘溶于10mln，n二甲基甲酰胺中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将2mmol(0.164g)环己烯和3mmoltbhp(70％,0.386g)(叔丁基过氧化氢)溶于10mln，n二甲基甲酰胺中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4ml/min；微通道反应器反应体积v＝10ml，反应时间12.5min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为80℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为77％，柱层析分离后得到产物iii。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。