本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯的制备方法。
背景技术：
奥美沙坦(olmesartan)化学名：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸，是由日本三共株式会社研制成功的一种新型血管紧张素ii受体抑制剂，2002年5月在美国率先上市。目前，文献报导的奥美沙坦的制备主要是以咪唑部分与联苯部分连接而得，而2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯是制备奥美沙坦的一个关键中间体之一。其结构式如下：
现有文献报道2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯制备路线主要有以下合成路线：
1、us5616599、cn102060778、indianpat.appl.,2010mu02247等报道了以二胺基马来腈为原料与原丁酸三乙酯为原料，经环和、水解、酯化而得。反应路线如下：
该路线最主要缺陷是原料二胺基马来腈与原丁酸三乙酯的价格较贵，使得产品成本较高。
2、虞心红，汤建，温新民(华东理工大学学报，2005，31(2)：189-192)等报道了以酒石酸为原料经硝化、缩合、酯化而得。反应路线如下：
该路线最主要缺陷是第一步酒石酸氧化需要用到浓硫酸和发烟硝酸，腐蚀性较大，设备要求高，操作危险性大，同时后处理产生大量废酸，环境污染大。
3、cn1752077[p].2006等报道了以邻苯二胺为原料，与正丁酸在脱水剂ppa作用下缩合、氧化、酯化而得，反应路线如下：
该路线主要缺陷是第一步环合温度较高，难以控制，二步氧化用到浓硫酸和发烟硝酸，腐蚀性较大，设备要求高，操作危险性大，同时后处理产生大量废酸，环境污染大。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯的制备方法，具有一锅法合成、操作简单、合成路线短、环境污染少以及产品收率高的效果。
本发明所述的2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)酯化反应
向无水乙醇中加入l-酒石酸和催化剂a，进行回流反应蒸出乙醇，同时补加乙醇继续回流至液相中控检测酒石酸单乙酯含量＜0.2％，结束反应，蒸干乙醇后得到酒石酸二乙酯；
(2)氧化反应
在步骤(1)得到的酒石酸二乙酯中加入醋酸、氧化剂和复合催化剂b进行反应，反应完毕后，得到二氧丁二酸二乙酯醋酸溶液；
(3)环合反应
在步骤(2)得到的二氧丁二酸二乙酯醋酸溶液中加入四氢呋喃和丁醛，通入氨气进行反应，反应完毕后降温，然后调至反应后溶液ph＝8，搅拌后静置分层，将上层有机相浓缩、结晶、过滤、烘干后，得到2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯产品。
其中，优选地技术方案如下：
步骤(1)中所述的催化剂a为对甲苯磺酸。
步骤(1)中所述的l-酒石酸、无水乙醇和催化剂a的摩尔比为1:2.5～5:0.01～0.1。
步骤(1)中所述的回流反应的时间为4～6h。
步骤(2)中所述的氧化剂为三聚氯氰或卤代异氰尿酸中的一种或多种，其中卤代异氰尿酸如三氯异氰尿酸、二氯异氰尿酸、氯溴异氰尿酸。
步骤(2)中所述的复合催化剂b为有机过氧化物与亚铁盐的混合物，有机过氧化物与亚铁盐的摩尔比为1:0.5～1。其中，有机过氧化物为过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢或异丙苯过氧化氢，亚铁盐为氯化亚铁或硫酸亚铁。
步骤(2)中所述的酒石酸二乙酯、醋酸、氧化剂和复合催化剂b中的有机过氧化物的摩尔比为1:20～50:2～2.5:0.005～0.05。
步骤(2)中所述的反应温度为30～100℃，优选50～70℃，反应时间为2～5h。
步骤(3)中所述的二氧丁二酸二乙酯、四氢呋喃、丁醛和氨气的摩尔比为1:5～9:1.4～1.8:6～11。
步骤(3)中所述的反应温度为30～80℃，优选40～60℃，反应时间为3～5h。
进一步地，本发明所述的2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)酯化反应
向无水乙醇中加入l-酒石酸和催化剂a，进行回流反应4～6h，蒸出乙醇，同时补加乙醇继续回流至液相中控检测酒石酸单乙酯含量＜0.2％，结束反应，蒸干乙醇后得到酒石酸二乙酯；
(2)氧化反应
在步骤(1)得到的酒石酸二乙酯中加入醋酸、氧化剂和复合催化剂b进行反应，50～70℃反应2～5h，反应完毕后，得到二氧丁二酸二乙酯醋酸溶液；
(3)环合反应
在步骤(2)得到的二氧丁二酸二乙酯醋酸溶液中加入四氢呋喃和丁醛，通入氨气进行反应，40～60℃反应3～5h，反应完毕后降温至0℃，然后滴加液碱调至反应后溶液ph＝8，搅拌后静置分层，将上层有机相浓缩后，加入石油醚进行搅拌结晶，然后过滤、烘干后，得到2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯产品。
以下为本发明典型的化学反应方程式：
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明采用酒石酸为起始原料，一锅法制备，方法简单，安全性好，易于实施工业化生产。
2、本发明反应条件温和，工艺简单，三废少，溶剂可简单蒸馏后回收套用。
3、本发明与现有工艺相比成本低，产品纯度高，收率高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
实施例1
在装有搅拌器和温度计的容量为1000ml三口烧瓶中加入l-酒石酸300g(2mol)、无水乙醇280g(6mol)、对甲苯磺酸3.4g(0.02mol)，油浴加热回流反应4h后蒸出乙醇190g，蒸毕补加无水乙醇280g，再蒸出乙醇280g，hplc检测酒石酸单乙酯含量0.12％，蒸干乙醇得到酒石酸二乙酯400.4g，经液相色谱分析，其纯度99.5％，含量98.1％，摩尔收率95.3％。
实施例2
在装有搅拌器和温度计的容量为250ml三口烧瓶中加入酒石酸二乙酯25.5g(0.12mol)，冰醋酸225g(3.75mol)，三聚氯氰50.3g(0.27mol)，复合催化剂过氧化环己酮0.3g(0.001mol)和氯化亚铁0.15g(0.001mol)，升温至60℃，60～70℃保温反应4h，hplc检测酒石酸二乙酯残余0.11％，反应结束，降温至室温，得到二氧丁二酸二乙酯醋酸溶液(0.12mol)；
向二氧丁二酸二乙酯醋酸溶液中加入四氢呋喃70g(0.97mol)，正丁醛13.1g(0.18mol)，控制温度30～40℃通入氨气16.5g(0.97mol)，2h通毕，升温至60℃，60～70℃保温反应4h，hplc检测二氧丁二酸二乙酯残余0.15％，反应结束，降温至0℃，滴加38.6g浓度为30wt％的液碱，调节ph＝8，搅拌10min分层，弃去下层水相，上层有机相减压浓缩至不出，加入石油醚100ml室温搅拌2h析晶，降温至0℃保温1h，过滤，烘干，得到2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯26.4g，以酒石酸二乙酯计摩尔收率85.5％，经液相色谱分析，其纯度99.7％，测得熔点82.2～83.5℃。
实施例3
在装有搅拌器和温度计的容量为250ml三口烧瓶中加入酒石酸二乙酯25.5g(0.12mol)，冰醋酸225g(3.75mol)，三氯异氰尿酸63.4g(0.27mol)，复合催化剂叔丁基过氧化氢0.1g(0.001mol)和氯化亚铁0.15g(0.001mol)，升温至60℃，60～70℃保温反应4h，hplc检测酒石酸二乙酯残余0.08％，反应结束，降温至室温，得到二氧丁二酸二乙酯醋酸溶液(0.12mol)；
向二氧丁二酸二乙酯醋酸溶液中加入四氢呋喃70g(0.97mol)，正丁醛15.7g(0.22mol)，控制温度30～40℃通入氨气20.6g(1.21mol)，2h通毕，升温至60℃，60～70℃保温反应4h，hplc检测二氧丁二酸二乙酯残余0.11％，反应结束，降温至0℃，滴加39.8g浓度为30wt％的液碱，调节ph＝8，搅拌10min分层，弃去下层水相，上层有机相减压浓缩至不出，加入石油醚100ml室温搅拌2h析晶，降温至0℃保温1h，过滤，烘干，得到2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯26.7g，以酒石酸二乙酯计摩尔收率86.7％，经液相色谱分析，其纯度99.7％，测得熔点82.3～83.6℃。
当然，上述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定对本发明的实施例范围。本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内所做出的均等变化与改进等，均应归属于本发明的专利涵盖范围内。