一种连续合成吖啶酮的方法与流程

本发明属于化工设备应用与有机化学合成技术领域，更为具体的，涉及一种在连续流微通道反应器中，n-苯基邻氨基苯甲酸发生闭环反应，生成吖啶酮的工艺方法。

背景技术：

吖啶酮类化合物是一种含氮元素的大环共轭化合物，因其刚性平面结构，不仅使其具有良好的生物活性，而且还具有优良的光学性能。吖啶酮类化合物具有抗肿瘤、抗病毒、抗过敏、镇痛等活性，同时，该类化合物在治疗老年痴呆上也具有一定的药理活性。到目前为止，吖啶酮衍生物已经作为抗肿瘤药物应用于动物实验和人体肿瘤治疗，国内外很多文献对吖啶酮类衍生物的生物活性做了报道，因此，人们对吖啶酮及其衍生物的研究一直保持着浓厚的兴趣。

目前，多种含吖啶酮的药物已经广泛应用于临床。其中，安吖啶（amsacrine）是第一个被合成并应用于临床的吖啶酮类抗癌药物，通过吖啶酮类衍生物与dna拓扑异构酶相结合而发挥抗癌作用，可用于治疗急性白血病；环丙沙星（ciprofloxacin）是一种吖啶酮环类抗菌药物，目前已经广泛用于临床，具有抗菌谱广、副作用小、给药方便等特点；他克林（tacrine），专门用于治疗早期老年痴呆症，是经过美国fda批准上市的首个乙酰胆碱酯酶抑制剂。

吖啶酮的合成方法主要有3种，分别为伯恩特森吖啶合成法、微波合成法、n-苯基邻氨基苯甲酸环合法，其中伯恩特森吖啶合成法较为普遍，在路易斯酸的催化作用下采用羧酸类化合物与二苯胺进行缩合，但该方法需要较高的温度，且反应时间很长，在反应温度200-270℃条件下，需要反应24h。

微波法在近年来的改进方法中具有代表性，此法反应快、污染少，但反应不易控制限制了本法的应用，反应过程中，微波吸收因环境不同而改变，反应体系中水蒸发的快慢，都会影响可重复性。

n-苯基邻氨基苯甲酸环合法，是n-苯基邻氨基苯甲酸在脱水剂的作用下，脱去一份子水，闭环生成吖啶酮。其中，反应以甲苯为溶剂，以多聚磷酸、浓硫酸、对甲苯磺酸等强酸为脱水剂。传统的生产工艺，采用常规间歇性反应釜进行反应，反应时间长，收率低,反应需要3小时，溶剂用量较多，收率只有80%左右。

连续流微通道反应器，是指利用精密加工技术制造的一种特征尺寸介于毫米、微米，将化学反应控制在微小反应空间内的装置。微通道反应器具有：高传质效果、高转热效果、可在短时间内实现流体间的快速均匀混合等特点，可以增加分子间的碰撞次数，提高反应速率，且因为较强的换热效果，可以快速移除热量，从而可以适当提高反应温度。微通道反应器的特性使其能最大程度地强化化学反应过程、提高反应效率，从而使得化学反应速率接近其反应动力学极限。

技术实现要素：

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种连续合成吖啶酮的方法，实现以下发明目的：

提高反应收率，缩短反应时间。

减少脱水剂、溶剂用量。

为解决上述技术问题，本发明采取以下技术方案：

一种连续合成吖啶酮的方法，采用的反应器为微通道反应器；所述方法，包括进料。

所采用的微通道反应器材质为碳化硅，持液量为46ml，或者92ml或者工业化反应片（3l），通道形式为伞形，但不仅限于伞形，还包括心形、方形等，换热结构为双面换热，但不仅限于双面换热，还可以是单面换热、浸泡式换热等。

所述进料，n-苯基邻氨基苯甲酸和脱水剂分为两股进料，且两者按一定的流速比通过微通道反应器进行连续化反应。

所述n-苯基邻氨基苯甲酸可以无取代基，也可以含有取代基，所有取代情况均可使用该工艺进行合成，因此得到的产品是无取代吖啶酮或有取代基的吖啶酮衍生物；

所述进料，为了达到对反应的精准控制，必须严格控制进入微通道反应器的反应物的温度、流速及物料配比。其中，n-苯基邻氨基苯甲酸与脱水剂的摩尔比为1:1.0-1.5；优选为1:1.0-1.3，微通道反应器温度80-130℃，优选为100-130℃；

所述进料，微通道反应器的物料总流速为46ml/min-3l/min，背压为0.18-0.22mpa，停留时间为30-60s。

所述进料，n-苯基邻氨基苯甲酸溶液与脱水剂或脱水剂溶液的进料体积比为：1.06-16.4:1。

所述脱水剂为对甲苯磺酸或浓硫酸；n-苯基邻氨基苯甲酸溶液与对甲苯磺酸溶液的进料体积比为：1.06-1.4:1；n-苯基邻氨基苯甲酸溶液与浓硫酸的进料体积比为：16-16.4:1。

所述n-苯基邻氨基苯甲酸溶液、对甲苯磺酸溶液进料前保持温度为103-107℃。

所述n-苯基邻氨基苯甲酸溶液的进料流速为24.6ml/min-1.6l/min，所述对甲苯磺酸溶液的进料流速为21.4-ml/min-1.4l/min；所述浓硫酸的进料流速为3.5-4.5ml/min。

所述方法，还包括溶解；所述溶解，将n-苯基邻氨基苯甲酸与溶剂混合，用热泵对混合物进行加热至完全溶解后，得到n-苯基邻氨基苯甲酸溶液；所述脱水剂为对甲苯磺酸时，将对甲苯磺酸与溶剂混合，用热泵对混合物进行加热至完全溶解后，得到对甲苯磺酸溶液。

所述n-苯基邻氨基苯甲酸与溶剂的摩尔体积比为：1mol:0.85-0.95l；所述对甲苯磺酸与溶剂的摩尔体积比为1mol:0.55-0.65l。

所述浓硫酸浓度为70-100%；

所述溶剂为甲苯；

脱水剂使用浓硫酸时，用四氟柱塞泵直接进料。

所述方法，还包括出料，所述出料，进料30-60s（停留时间）后，开始出料，出料1.4-2.5min之后，开始收集产品。

本发明提供了一种利用微通道反应器连续制备吖啶酮的方法，该工艺中使用溶剂甲苯，当反应温度超过溶剂沸点时，应当在微通道反应器后接背压阀，背压至溶剂在此温度下的饱和蒸气压，防止溶剂气化，影响反应效果。

本发明提供了一种利用微通道反应器连续制备吖啶酮的方法，在使用同一种脱水剂的前提下，升高微通道反应器的温度，反应速率变快，纯度和收率增加；提高脱水剂的摩尔量，纯度和收率增加。两种脱水剂作对比，在其他所有条件都相同的前提下（包括与n-苯基邻氨基苯甲酸的摩尔比、反应温度、停留时间等），对甲苯磺酸的脱水性能好于浓硫酸。

上述合成过程中，用于输送n-苯基邻氨基苯甲酸溶液、脱水剂的两台泵，分别与微通道反应器第1个反应片的两个进料口相连；微通道反应器达到设定温度后，开启两台泵，两股物料接触后即开始发生反应，两股物料在细小的通道中进行充分混合，反应片两侧的换热片对反应进行严格的温度控制；微通道反应器最后1个反应片的出料口接储罐，收集到储罐中的物料即为反应完全后得到的吖啶酮粗品；两台进料泵连续进料，出料口连续出料得到产品。与传统釜式反应器相比，微通道反应器具有传质效率高、传热效率好、自动控制精准、安全性高、放大效应小等优点。

优选的技术方案为：

所述进料，n-苯基邻氨基苯甲酸与脱水剂的摩尔比为1:1.2-1.3；微通道反应器温度120-130℃，背压为0.19-0.21mpa；微通道反应器的物料总流速为46ml/min-3l/min，停留时间为40-60s。

所述脱水剂为对甲苯磺酸；n-苯基邻氨基苯甲酸溶液与对甲苯磺酸溶液的进料体积比为：1.06-1.15:1；所述n-苯基邻氨基苯甲酸溶液、对甲苯磺酸溶液进料前保持温度为104-106℃。

其余条件同上述技术方案。

该优选的技术方案，制备的产品纯度为99.4-99.7%，收率为93.0-93.1%。

与现有技术相比，本发明取下以下有益效果：

（1）本发明采用碳化硅材质微通道反应器（哈氏合金微通道反应器也可以，具备耐腐蚀即可），采用n-苯基邻氨基苯甲酸环合法，以n-苯基邻氨基苯甲酸为原料，浓硫酸或对甲苯磺酸为脱水剂，温度80-130℃，在连续流反应器中停留30-60s，得到收率88%-93.1%，纯度为94-99.7%的吖啶酮。传统合成方法中，反应温度90-120℃，反应时间2-3h，得到收率75-85%的吖啶酮。

（2）本发明缩短n-苯基邻氨基苯甲酸环合法的反应时间、减少溶剂用量、减少脱水剂用量、提高转化率和收率，实现连续化生产。

以脱水剂为浓硫酸为例进行说明，反应时间由现有技术采用间歇反应的1.45当量浓硫酸，溶剂2.3l/mol（每摩尔n-苯基邻氨基苯甲酸需要溶剂2.3l）所需反应时间3h；收率为82%；缩短到本发明1.2当量浓硫酸，溶剂0.9l/mol（每摩尔n-苯基邻氨基苯甲酸需要溶剂0.9l），反应时间40s，溶剂用量大大减少，收率由82%提高到91.5%（本发明实施例10）。

附图说明

图1为本发明的工艺流程图；

图2为本发明采用的微通道反应器的结构示意图。

具体实施方式

下面的具体实施方式将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。

实施例1：

两台泵与微通道反应器连接好，用甲苯对泵及微通道反应器进行清洗；微通道反应器温度设置为120℃，n-苯基邻氨基苯甲酸与对甲苯磺酸摩尔比1:1.2，停留时间40s；具体工艺为：

（1）溶解

将n-苯基邻氨基苯甲酸与一定量甲苯（甲苯用量为0.9l/mol）混合后置于热泵的储料罐中，设置储料罐温度为105℃，设置热泵进出口管线温度均为105℃；

对甲苯磺酸与一定量甲苯（甲苯用量为0.6l/mol）混合后置于热泵的储料罐中，设置储料罐温度为105℃，设置热泵进出口管线温度均为105℃。

（2）进料

待n-苯基邻氨基苯甲酸、对甲苯磺酸完全溶解后，同时开启两台泵，体系背压0.2mpa；

n-苯基邻氨基苯甲酸溶液与对甲苯磺酸溶液进料体积比为1.15:1，二者流速分别为36.9ml/min、32.1ml/min。

（3）出料

进料40s后，开始出料，出料1.5min之后，开始收集产品；液相检测纯度为99.5%。

（4）后处理

后处理：将收集的产品通入冰水中，会有沉淀析出，将沉淀加到2.5%的碳酸钠溶液中，加热、过滤、水洗后干燥，称重，得到吖啶酮，计算收率为93.0%。

上述收率为质量收率，以n-苯基邻氨基苯甲酸计。

实施例2：

将微通道反应器温度设置为110℃，其他条件（包括反应部分和后处理部分）与实施例1相同；稳定出料1.5min后，收集产品，液相检测纯度为96.0%，后处理后，计算收率为90%。降低反应温度10℃，相同时间内，原料反应不完。

实施例3：

将微通道反应器温度设置为130℃，其他条件（包括反应部分和后处理部分）与实施例1相同；稳定出料1.5min后，收集产品，液相检测纯度为99.5%，后处理后，计算收率为93%。升高反应温度10℃，相同时间内，反应无明显改善。

实施例4：

将n-苯基邻氨基苯甲酸与对甲苯磺酸摩尔比降为1:1.0，n-苯基邻氨基苯甲酸溶液与对甲苯磺酸溶液进料体积比变为1.39:1，二者流速分别为40.1ml/min、28.9ml/min；其他条件（包括反应部分和后处理部分）与实施例1相同；稳定出料1.5min后，收集产品，液相检测纯度为95.5%，后处理后，计算收率为89%。酸用量减少，相同时间内，原料反应不完。

实施例5：

将n-苯基邻氨基苯甲酸与对甲苯磺酸摩尔比增加为1:1.3，n-苯基邻氨基苯甲酸溶液与对甲苯磺酸溶液进料体积比变为1.06:1，二者流速分别为35.5ml/min、33.5ml/min；其他条件（包括反应部分和后处理部分）与实施例1相同；稳定出料1.5min后，收集产品，液相检测纯度为99.6%，后处理后，计算收率为93%。酸用量增加，相同时间内，反应无明显改善。

实施例6：

将停留时间缩短为30s，n-苯基邻氨基苯甲酸溶液与对甲苯磺酸溶液进料体积比为1.15:1，二者流速分别为49.2ml/min、42.8ml/min；其他条件（包括反应部分和后处理部分）与实施例1相同；稳定出料1.5min后，收集产品，液相检测纯度为94.0%，后处理后，计算收率为88%。缩短反应时间，原料反应不完。

实施例7:

将停留时间延长为60s，n-苯基邻氨基苯甲酸溶液与对甲苯磺酸溶液进料体积比为1.15:1，二者流速分别为24.6ml/min、21.4ml/min；其他条件（包括反应部分和后处理部分）与实施例1相同；稳定出料2.5min后，收集产品，液相检测纯度为99.7%，后处理后，计算收率为93.1%。延长反应时间，反应无明显改善。

实施例8：

将微通道反应器持液量增加为92ml，n-苯基邻氨基苯甲酸溶液与对甲苯磺酸溶液进料体积比为1.15:1，二者流速分别为73.8ml/min、64.2ml/min；其他条件（包括反应部分和后处理部分）与实施例1相同；稳定出料1.5min后，收集产品，液相检测纯度为99.4%，后处理后，计算收率为93.0%；提高进料流速，微通道反应器换热效果可以满足。

实施例9：

将微通道反应器持液量增加为3l，n-苯基邻氨基苯甲酸溶液与对甲苯磺酸溶液进料体积比为1.15:1，二者流速分别为1.605l/min、1.395l/min；其他条件（包括反应部分和后处理部分）与实施例1相同；稳定出料1.5min后，收集产品，液相检测纯度为99.5%，后处理后，计算收率为93.1%。

实施例10：

两台泵与微通道反应器连接好，微通道反应器后接背压阀，用甲苯对整套设备进行清洗；微通道反应器温度设置为120℃，n-苯基邻氨基苯甲酸与浓硫酸摩尔比1:1.2，停留时间40s；具体工艺如下：

（1）溶解

将n-苯基邻氨基苯甲酸与一定量甲苯混合后置于热泵的储料罐中，设置储料罐温度为105℃，设置热泵进出口管线温度均为105℃；浓硫酸用四氟柱塞泵进料；

上述浓硫酸质量浓度是70-100%。

（2）进料

n-苯基邻氨基苯甲酸溶液与浓硫酸进料体积比16.25:1，二者流速分别为65ml/min、4ml/min；待n-苯基邻氨基苯甲酸完全溶解后，同时开启两台泵，背压阀背压0.2mpa。

（3）出料

进料40s后，开始出料，出料1.5min之后，开始收集产品；液相检测纯度为98.0%。

（4）后处理

将收集的产品通入冰水中，会有沉淀析出，将沉淀加到2.5%的碳酸钠溶液中，加热、过滤、水洗后干燥，称重，得到吖啶酮，计算收率为91.5%。

除非特殊说明，本发明采用的比例均为质量比例，采用的百分比均为质量百分比。