本发明属于头孢类原料药合成领域，具体涉及一种盐酸头孢吡肟的合成方法。
背景技术：
：盐酸头孢吡肟为第四代注射用头孢菌素类抗生素，由美国布迈-施贵宝公司于1993年开发上市。与常用的第三代头孢菌素相比，它的抗菌谱更广，对革兰阳性菌作用更强，对内酰胺酶更稳定。本文对盐酸头孢吡肟的合成工艺进行了研究。盐酸头孢吡肟的结构为前人在对盐酸头孢吡肟合成的不同路线的探索中都遇到了接三位侧链时产生2，3位异构的问题。对于其异构机理已经有所研究：由于n-甲基吡咯烷(nmp)既具有亲核性也具有碱性，这就使它既能参与反应得到产物，又能够利用碱性催化头孢母核产生2，3位异构。针对这一问题，前人做了很多尝试。较成功的方法有两种：1)walker等报道的以7-aca为起始原料，氟利昂为反应溶剂，经双三甲基硅化物中间体“一锅法”得到头孢吡肟关键中间体(7-acp)，收率38％(以7-aca计)。7-acp的精制品再与苯并三氮唑活性酯进行7-位酰化反应，得到硫酸头孢吡肟，该步收率81％；2)naito等报道的以aclh为起始原料，首先利用schiff碱保护7-位氨基，经碘代活化后，在ccl4中与n-甲基吡咯烷(nmp)生成季铵盐，再脱去氨基和羧基保护基后得到7-acp，收率34％(以aclh计)；7-acp与苯并三氮唑活性酯进行7-位酰化反应制得硫酸头孢吡肟，该步收率70％。为了减少△2异构体杂质的产生，walker使用了含氟多氯代烃(freontf)为反应溶剂，利用的就是含氟多氯代烃对产物的低溶解性，使其能以沉淀形式在反应体系中存在，减小了异构化的机会，从而大幅度降低了△2异构体的生成；而naito等人在季铵化反应中使用ccl4作为溶剂也是基于该溶剂对产物的溶解度很小这一特点。而这两种方法的主要缺点就是使用了环境保护严格禁止的多卤代烃类溶剂。根据专利cn107201391的方法，它很好的避免了异构体的生成，但是需要分两步脱除两个保护基，使得处理麻烦，收率降低。技术实现要素：本发明的目的是提供一种盐酸头孢吡肟的合成方法，利用7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐为原料通过四步反应制得盐酸头孢吡肟，该方法工艺简单，安全环保，反应条件温和，处理简便，收率高，所得盐酸头孢吡肟纯度高，适合工业化生产。本发明所采用的的各种原料经济易得，所用溶剂多可回收套用，大大降低了三废产生，生产成本大大降低，利用了优先得到的内盐易析出的原理减少异构体副产物的产生，提高了收率及产品纯度。该方法以7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐为原料，通过如下反应合成盐酸头孢吡肟：步骤一，控温25℃，在四氢呋喃中加入三乙胺和7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐搅拌溶解，再滴入二碳酸二叔丁酯(boc2o)，反应完全后加水和二氯甲烷萃取，得到boc保护的产物溶液。步骤二，控温25℃，在boc保护的二氯甲烷溶液中加入n-甲基吡咯烷搅拌3小时后旋干溶剂，加入乙醚搅拌析晶。步骤三，-10-10℃下，步骤二析出的晶体用甲醇和稀盐酸溶解搅拌，反应完成后继续加入甲醇，0℃下析晶，过滤得到7-氨基-3-(1-甲基四氢吡咯)甲基)-3-头孢-4-羧酸盐酸盐(7-acp)。步骤四，7-acp于三乙胺的甲醇中，加入ae-活性酯，30℃下反应3小时后加入水和甲基叔丁基醚萃取，0℃下水相加入稀盐酸析晶，甲基叔丁基醚辅助，最终制得产物盐酸头孢吡肟。优选地，步骤一中三乙胺，7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐，boc2o的摩尔比为2:1:1。优选地，步骤一中所用溶剂为四氢呋喃，萃取剂为二氯甲烷。优选地，步骤二中，n-甲基吡咯烷的摩尔比为1:1。优选地，步骤三中所用盐酸为2m-4m。优选地，步骤四中7-acp，ae-活性酯的摩尔比为1:1。优选地，步骤四中用甲基叔丁基醚与水析晶。优选地，步骤四中析晶所用温度0℃。与专利cn107201391相比，所用试剂成本低，处理更简单，收率更高。具体实施方式实施例11）控温25℃，在100ml四氢呋喃中加入8.95g三乙胺和20g7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐，搅拌溶解后，滴入9.66g二碳酸二叔丁酯，控温搅拌3小时后，加入水和二氯甲烷萃取，得到boc保护产物的二氯甲烷溶液。2）25℃下在boc保护产物的二氯甲烷溶液中加入3.77gn-甲基吡咯烷，控温搅拌3小时，反应完成后旋干溶剂，粗品与乙醚中搅拌析晶过滤得到内盐化合物。3）0℃下，步骤二中所得内盐产物于50ml甲醇和3mhcl中搅拌脱除羧基与氨基保护基，反应完成后继续加入50ml甲醇，搅拌过滤得到7-氨基-3-(1-甲基四氢吡咯)甲基)-3-头孢-4-羧酸盐酸盐(7-acp)14g。4）将14g7-acp溶于8.95g三乙胺的甲醇40ml甲醇中，加入15.4gae-活性酯，30℃下反应三小时，加入水和甲基叔丁基醚萃取，水相加入4mhcl成盐，再加入甲基叔丁基醚辅助0℃析晶，过滤得到盐酸头孢吡肟22g，总收率93%。实施例21）控温25℃，在100ml四氢呋喃中加入8.95g三乙胺和20g7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐，搅拌溶解后，滴入9.66g二碳酸二叔丁酯，控温搅拌3小时后，加入水和二氯甲烷萃取，得到boc保护产物的二氯甲烷溶液。2）25℃下在boc保护产物的二氯甲烷溶液中加入3.77gn-甲基吡咯烷，控温搅拌3小时，反应完成后旋干溶剂，粗品与乙醚中搅拌析晶过滤得到内盐化合物。3）-10℃下，步骤二中所得内盐产物于50ml甲醇和3mhcl中搅拌脱除羧基与氨基保护基，反应完成后继续加入50ml甲醇，搅拌过滤得到7-氨基-3-(1-甲基四氢吡咯)甲基)-3-头孢-4-羧酸盐酸盐(7-acp)10g。4）将10g7-acp溶于6g三乙胺的甲醇40ml甲醇中，加入10.4gae-活性酯，30℃下反应三小时，加入水和甲基叔丁基醚萃取，水相加入4mhcl成盐，再加入甲基叔丁基醚辅助0℃析晶，过滤得到盐酸头孢吡肟15g，总收率63%。实施例31）控温25℃，在100ml四氢呋喃中加入8.95g三乙胺和20g7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐，搅拌溶解后，滴入9.66g二碳酸二叔丁酯，控温搅拌3小时后，加入水和二氯甲烷萃取，得到boc保护产物的二氯甲烷溶液。2）25℃下在boc保护产物的二氯甲烷溶液中加入3.77gn-甲基吡咯烷，控温搅拌3小时，反应完成后旋干溶剂，粗品与乙醚中搅拌析晶过滤得到内盐化合物。3）10℃下，步骤二中所得内盐产物于50ml甲醇和3mhcl中搅拌脱除羧基与氨基保护基，反应完成后继续加入50ml甲醇，搅拌过滤得到7-氨基-3-(1-甲基四氢吡咯)甲基)-3-头孢-4-羧酸盐酸盐(7-acp)13g。4）将13g7-acp溶于7.8g三乙胺的甲醇40ml甲醇中，加入13.6gae-活性酯，30℃下反应三小时，加入水和甲基叔丁基醚萃取，水相加入4mhcl成盐，再加入甲基叔丁基醚辅助0℃析晶，过滤得到盐酸头孢吡肟20g，总收率84.5%。实施例41）控温25℃，在100ml四氢呋喃中加入8.95g三乙胺和20g7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐，搅拌溶解后，滴入9.66g二碳酸二叔丁酯，控温搅拌3小时后，加入水和二氯甲烷萃取，得到boc保护产物的二氯甲烷溶液。2）25℃下在boc保护产物的二氯甲烷溶液中加入3.77gn-甲基吡咯烷，控温搅拌3小时，反应完成后旋干溶剂，粗品与乙醚中搅拌析晶过滤得到内盐化合物。3）0℃下，步骤二中所得内盐产物于50ml甲醇和2mhcl中搅拌脱除羧基与氨基保护基，反应完成后继续加入50ml甲醇，搅拌过滤得到7-氨基-3-(1-甲基四氢吡咯)甲基)-3-头孢-4-羧酸盐酸盐(7-acp)14g。4）将14g7-acp溶于8.95g三乙胺的甲醇40ml甲醇中，加入15.4gae-活性酯，30℃下反应三小时，加入水和甲基叔丁基醚萃取，水相加入4mhcl成盐，再加入甲基叔丁基醚辅助0℃析晶，过滤得到盐酸头孢吡肟21.8g，总收率92.1%。对比例11）控温25℃，在100ml四氢呋喃中加入8.95g三乙胺和20g7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐，搅拌溶解后，滴入9.66g二碳酸二叔丁酯，控温搅拌3小时后，加入水和二氯甲烷萃取，得到boc保护产物的二氯甲烷溶液。2）25℃下在boc保护产物的二氯甲烷溶液中加入3.77gn-甲基吡咯烷，控温搅拌3小时，反应完成后旋干溶剂，粗品与乙醚中搅拌析晶过滤得到内盐化合物。3）-20℃下，步骤二中所得内盐产物于50ml甲醇和3mhcl中搅拌脱除羧基与氨基保护基，反应完成后继续加入50ml甲醇，搅拌过滤得到7-氨基-3-(1-甲基四氢吡咯)甲基)-3-头孢-4-羧酸盐酸盐(7-acp)9g。4）将9g7-acp溶于5.4g三乙胺的甲醇40ml甲醇中，加入9.42gae-活性酯，30℃下反应三小时，加入水和甲基叔丁基醚萃取，水相加入4mhcl成盐，再加入甲基叔丁基醚辅助0℃析晶，过滤得到盐酸头孢吡肟8.67g，总收率60%。对比例21）控温25℃，在100ml四氢呋喃中加入8.95g三乙胺和20g7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐，搅拌溶解后，滴入9.66g二碳酸二叔丁酯，控温搅拌3小时后，加入水和二氯甲烷萃取，得到boc保护产物的二氯甲烷溶液。2）25℃下在boc保护产物的二氯甲烷溶液中加入3.77gn-甲基吡咯烷，控温搅拌3小时，反应完成后旋干溶剂，粗品与乙醚中搅拌析晶过滤得到内盐化合物。3）0℃下，步骤二中所得内盐产物于50ml甲醇和5mhcl中搅拌脱除羧基与氨基保护基，反应完成后继续加入50ml甲醇，搅拌过滤得到7-氨基-3-(1-甲基四氢吡咯)甲基)-3-头孢-4-羧酸盐酸盐(7-acp)9g。4）将9g7-acp溶于5.4g三乙胺的甲醇40ml甲醇中，加入9.42gae-活性酯，30℃下反应三小时，加入水和甲基叔丁基醚萃取，水相加入4mhcl成盐，再加入甲基叔丁基醚辅助0℃析晶，过滤得到盐酸头孢吡肟8.7g，总收率60%。对比例31）控温25℃，在100ml四氢呋喃中加入8.95g三乙胺和20g7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐，搅拌溶解后，滴入9.66g二碳酸二叔丁酯，控温搅拌3小时后，加入水和二氯甲烷萃取，得到boc保护产物的二氯甲烷溶液。2）25℃下在boc保护产物的二氯甲烷溶液中加入3.77gn-甲基吡咯烷，控温搅拌3小时，反应完成后旋干溶剂，粗品与乙醚中搅拌析晶过滤得到内盐化合物。3）20℃下，步骤二中所得内盐产物于50ml甲醇和3mhcl中搅拌脱除羧基与氨基保护基，反应完成后继续加入50ml甲醇，搅拌过滤得到7-氨基-3-(1-甲基四氢吡咯)甲基)-3-头孢-4-羧酸盐酸盐(7-acp)13g。4）将13g7-acp溶于7.8g三乙胺的甲醇40ml甲醇中，加入13.6gae-活性酯，30℃下反应三小时，加入水和甲基叔丁基醚萃取，水相加入4mhcl成盐，再加入甲基叔丁基醚辅助0℃析晶，过滤得到盐酸头孢吡肟18.8g，总收率90%。对比例4根据专利cn107201391所述盐酸头孢吡肟，如下制备：步骤1：7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸(dgcle)的合成：取20ggcle溶解于50ml二氯甲烷，体系冷却到-25℃后，向反应液中加入三氟乙酸19.8ml(与gcle的摩尔比为6.5：1)；混合物在-25℃下搅拌反应16小时；将反应液转移至旋转蒸发仪上减压蒸掉2/3的溶剂，向反应液中加入200ml石油醚析出晶体；干燥；得到化合物ⅰ(dgcle)12.9g，摩尔收率85.6％。步骤2：7-苯乙酰胺基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基)]-3-头孢-4-羧酸(3-nmp-dgcle)的合成：取步骤1所得dgcle12.0g溶于85ml二氯甲烷中，于-25℃下搅拌反应半小时，缓慢滴加6.6mln-甲基吡咯烷(与dgcle的摩尔比为1.05：1)，-25℃搅拌反应2小时，向反应液中加入480ml乙醚析出产品；过滤干燥，得到化合物ⅱ(3-nmp-dgcle)13.9g，摩尔收率95.2％。步骤3：7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基)]-3-头孢-4-羧酸盐酸盐(7-acp)的合成：将14.0g3-nmp-dgcle置于500ml烧杯中，加入140ml水，用1％氨水调节ph至8.00，全溶，将反应液置于28℃的水浴中，加入5.9g固定化青霉素酰化酶(4.1％)，搅拌条件下不断滴加氨水保持溶液在ph7.9左右，直至溶液ph在10分钟之内保持在7.9左右不变，抽滤，滤液用0.7g活性碳脱色后，于0℃快速滴加5％的hcl水溶液至ph2.00，析出大量的白色沉淀，再加入200ml乙醇帮助析出晶体；得到产品7-acp重：8.9克，摩尔收率：86.1％。步骤4：盐酸头孢吡肟的合成：取8.0克7-acp溶于40ml二氯甲烷中，加入10ml三乙胺，搅拌反应半小时，向溶液中加入7.4gae-活性酯(与7-acp的摩尔比为1.1:1，28℃搅拌反应2小时，将反应液倒入200ml水中，溶液用40ml乙酸乙酯洗涤四次(每次10ml)，水相加入5％稀盐酸调节ph至1.15，向反应液中缓慢滴加100ml丙酮，析出大量白色沉淀，得到产品盐酸头孢吡肟重：11.58克；摩尔收率：86.9％，纯度：99.62％；熔点212.6-220.6℃。实施例1实施例2实施例3实施例4对比例1对比例2对比例3对比例4脱保护温度℃0-10100-20020脱保护所用酸的ph3332353总收率%936384.592.1606090单步缩合收率86.9。对比实施例与对比例，本发明所述方法，反应条件温和，所用溶剂可回收，成本少，路线绿色环保，处理简单，适合工业化生产。当前第1页12