本发明涉及阿福拉纳关键中间体4-乙酰基-1-萘甲酸酯的制备。
背景技术：
阿福拉纳(英文名为：afoxolaner)为异噁唑啉类杀虫剂与杀螨剂，通过作用于配体门控氯离子通道，尤其是抑制由神经递质γ-氨基丁酸(gaba)门控的通道，阻断氯离子从突触前膜到突触后膜的传递，导致昆虫神经元活性增加兴奋过度死亡。该药物被美国fda批准和米尔贝肟联合作用,作为首个犬用口服体内外寄生虫同驱产品，能方便满足宠物主人“内外兼顾”的需求，犬类动物每月仅需服用一次，就可以驱除和预防心丝虫、蛔虫、钩虫、鞭虫、跳蚤、蜱虫等6大类体内外常见寄生虫。中国农业部于2018年批准进口药物阿福拉纳米尔贝肟咀嚼片作为用于治疗犬跳蚤、蜱感染，同时预防犬心丝虫感染和/或治疗胃肠道线虫感染。另外,阿福拉纳也可以单独成药(尼可信,nexgard,阿福拉纳咀嚼片)，是国内首个兼杀蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药。
阿福拉纳结构式较为复杂,化学名为:4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异恶唑基]-n-[2-氧-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺，具有如下化学结构式：
专利us7964204,us8231888,us8552218以及us8410153等公开了阿福拉纳的合成，通常阿福拉纳的合成会涉及到三个主要的片段，即片段a、片段b和片段c。其中片段b(4-乙酰基-1-萘甲酸甲酯)的合成难度大。片段a、片段b和片段c的相关结构如下：
目前公开报道的制备片段b的工艺较少，专利au2005319305b2报道了片段b(4-乙酰基-1-萘甲酸甲酯)的制备。报道的路线以1,4-萘二甲酸为起始物料，经过浓硫酸条件进行双甲酯化，然后lioh为碱进行单水解得到4-甲氧羰基-1-萘甲酸，然后与socl2形成酰氯，再与甲基锌试剂反应得到4-乙酰基-1-萘甲酸甲酯。该工艺存在的缺陷为：使用碱进行单水解时，因选择性问题收率偏低；制备酰氯的后处理需要蒸干过量未反应完全的socl2，产生大量酸性废气污染环境，且该过程需要做到无水操作；后续反应使用到高活性的甲基锌试剂比较危险，也需要无水操作，不适合放大生产使用。该路线如下：
基于公开报道的4-乙酰基-1-萘甲酸酯的合成路线存在明显缺陷，开发一条适合工业化放大生产4-乙酰基-1-萘甲酸酯的合成路线对于药物阿福拉纳的产业化尤其重要。
技术实现要素：
本发明的关键在于新开发一条适合工业化生产的合成4-乙酰基-1-萘甲酸酯的方法，合成路线如下式所示：
该方法以4-溴-1-萘甲酸酯作为起始物料，在钯催化剂/膦试剂/有机胺/离子化合物/溶剂的作用下和乙烯基正丁基醚反应，然后用酸进行处理，得到4-乙酰基-1-萘甲酸酯。
4-溴-1-萘甲酸酯和4-乙酰基-1-萘甲酸酯结构中的r1为甲基、乙基、正丙基。
所使用的钯催化剂包括pd(oac)2、pd(dppf)cl2、pd(pph3)4、pd(pph3)2cl2。
所使用的膦试剂包括1,3-双(二苯基膦)丙烷、meso-2,4-双(二苯基膦)戊烷。
所使用的有机胺包括三乙胺、二异丙基乙基胺、二异丙基胺。
所使用的离子化合物包括1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、三乙铵四氟硼酸([et3nh][bf4])。
所使用的溶剂包括dmso、dmf。
所使用的酸包括盐酸、硫酸。
本发明选择4-溴-1-萘甲酸酯为起始物，巧妙利用钯催化heck反应，与乙烯基正丁基醚偶联后直接酸水解制备4-乙酰基-1-萘甲酸酯，明显较已有工艺路线短，选择性高，且反应条件温和，不涉及高污染和危险试剂的使用，过程简单，收率稳定，适合工业化生产。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例
1.制备4-乙酰基-1-萘甲酸甲酯
5l四口烧瓶，依次加入4-溴-1-萘甲酸甲酯(265.10g,1mol)和dmso(1000ml)。加入完毕后体系搅拌，减压条件下氮气置换三次，随后向反应体系中依次加入1,3-双(二苯基膦)丙烷(20.6g,49.95mmol)、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(50ml)和pd(oac)2(5.61g,25.0mmol)。加入完毕后，体系搅拌均匀，减压条件下氮气置换三次，随后氮气保护下向反应体系中加入乙烯基正丁基醚(200.2g,2mol)和三乙胺(152g,1.5mol)。加入完毕后体系加热至120℃反应24小时。体系自然降温至室温，然后向反应体系中加入稀盐酸(5％,2.5l)搅拌1小时，随后将反应物料转入10l的反应瓶中，向反应体系中加入ch2cl2(2l),剧烈搅拌0.5小时后静置分液，分出有机相。水相使用ch2cl2(2×1l)萃取2次。合并有机相，无水硫酸钠(250g)干燥有机相，过滤，有机相减压脱溶得4-乙酰基-1-萘甲酸甲酯粗品,该粗品使用甲苯(500ml)进行重结晶得类白色固体(196.1g,85.9％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.87-8.76(m,1h),8.52-8.43(m,1h),8.10(d,j＝7.2hz,1h),7.80(d,j＝7.2hz,1h),7.73–7.55(m,2h),4.02(s,3h),2.74(s,3h)。
2.制备4-乙酰基-1-萘甲酸乙酯
1l的三口瓶中加入dmf(100ml)和4-溴-1-萘甲酸乙酯(27.9g,100mmol)。加入完毕后体系搅拌10分钟，然后减压条件下氮气置换三次。随后向反应体系依次加入meso-2,4-双(二苯基膦)戊烷(1.76g,4.0mmol)、三乙铵四氟硼酸(28.35g,150mmol)和pd(pph3)2cl2(1.40g,2mmol)。加入完毕后，体系减压条件下氮气置换三次。随后氮气保护下向反应体系中依次加入乙烯基正丁基醚(20.0g,200mmol)和二异丙基胺(12.2g,120mmol)。加入完毕后体系加热至115℃反应24小时。体系自然降温至室温后，向反应体系中加入稀硫酸(2.5％,200ml)搅拌30分钟，随后反应物料入3l的分液漏斗中，向反应体系中加入ch2cl2(1l),剧烈搅拌30分钟后静置分液，分出有机相。水相使用ch2cl2(2×200ml)萃取2次。合并有机相，无水硫酸钠(25g)干燥有机相，过滤，有机相减压脱溶得4-乙酰基-1-萘甲酸乙酯粗品,该粗品使用甲苯(60ml)进行重结晶得白色固体(19.05g,78.6％)。