本发明涉及有机物合成制药技术领域，更具体地说，尤其涉及合成伏立康唑中间体的一种6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的制备方法。
背景技术：
真菌感染是目前威胁人类身体健康的重要因素之一，美国辉瑞公司研发的伏立康唑，是氟康唑衍生物，用于治疗急性和慢性深部真菌感染，对急性倾入性曲霉菌、耐氟康唑的严重倾入性念珠菌、食道球菌、足分支霉菌属和镰孢菌均具有很好的抗菌活性，具备抗菌谱广、抗菌效果强的特点，因此作为新型广谱三唑类抗真菌新药，受到了广泛关注。
6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶是合成伏立康唑的关键中间体，目前大多数伏立康唑的合成路线都要经过此中间体。
关于6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的合成方法，现有文献最常见的有如下几种：(1)辉瑞公司公布的wo9706160pct专利中公开的以5-氟脲嘧啶为原料，首先用三氯氧磷氯代，再格式上乙基，然后氧化成嘧啶环，再催化脱氯得到6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶，该方法缺点是：反应条件苛刻，起始原料价格高，氧化困难，且使用了贵金属，该路线成本高，实际操作难度大不宜于工业化；(2)辉瑞公司公开的专利ep0440372中以氟代丙酰乙酸乙酯为起始原料，用甲醇钠做碱，与醋酸甲脒直接环合得到6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶，该方法中氟代丙酰乙酸乙酯很贵，导致该方法成本较高，不利于进行工业化生产。
技术实现要素：
针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的制备方法，所要解决的技术问题：提供一种原料易得、路线简单、收率高，且反应条件温和，易于控制，适用于大规模工业化的6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的制备方法，
合成路径为：
其制备方法，包括如下步骤：
q1、6-乙基-5-氯-4-羟基嘧啶的制备：
在反应温度下，反应原料a为2-氯-3-氧代戊酸乙酯，反应原料b为醋酸甲脒，在反应溶剂中，在碱的作用下进行环合反应，反应时间为10～24小时，经过蒸馏、萃取和重结晶，得到产物6-乙基-5-氯-4-羟基嘧啶；
q2、6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的制备：
6-乙基-5-氯-4-羟基嘧啶与氟化钾在反应溶剂中反应，反应时间为18～24小时，反应温度为240～250℃，经过蒸馏、萃取和重结晶得到6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶；
q3、6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的制备：
6-乙基-5-氟-4羟基嘧啶与氯代试剂在反应溶剂和催化剂下发生氯代反应，生成6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶，氯代反应温度为80～90℃，反应时间8～12小时，经过萃取、干燥、精馏步骤，得到6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶。
上述技术方案中，所述q1中，反应原料a为2-氯-3-氧代戊酸甲酯。
上述技术方案中，所述q1中，反应原料b选取盐酸甲脒。
上述技术方案中，所述q1中，所述反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或任意比例的混合物，优选为甲醇。
上述技术方案中，所述q1中，所述碱为甲醇钠或乙醇钠，优选为甲醇钠。
上述技术方案中，所述q1中，所述碱与反应原料a的摩尔比为2～4:1。
上述技术方案中，所述q1中，所述萃取时，萃取溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
上述技术方案中，所述q2中，所述反应溶剂为环丁砜。
上述技术方案中，所述q2中，所述氟化钾和6-乙基-5-氯-4-羟基嘧啶的摩尔比为3～5:1。
上述技术方案中，所述q2中，所述萃取溶剂为乙酸乙酯。
上述技术方案中，所述q3中，所述反应溶剂为二氯甲烷或甲苯，优选为甲苯。
上述技术方案中，所述q3中，所述氯代反应中，氯代试剂使用氯化亚砜、三氯氧磷、三光气其中之一，优选为氯化亚砜。
上述技术方案中，所述q3中，所述氯代反应中，催化剂为n,n-二甲基甲酰胺或4-n,n-二甲基吡啶。
本发明以价格便宜的a-氯代丙酰乙酸乙酯或者a-氯代丙酰乙酸甲酯为原料，经过关环后，用氟化钾氟代，最后用氯化亚砜氯代得到高收率的6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶，反应步骤简单，易于控制，适宜于工业化生产，从而为制备阿瑞吡坦提供了更有价值的合成路线，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
作为实施例所示的一种6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的制备方法，以a-氯代丙酰乙酸乙酯或者a-氯代丙酰乙酸甲酯为原料，生成6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶；
合成路径为：
其制备方法，包括如下步骤：
q1、6-乙基-5-氯-4-羟基嘧啶的制备：
在反应温度下，反应原料a选取2-氯-3-氧代戊酸乙酯，反应原料b选取醋酸甲脒，在反应溶剂中，在碱的作用下进行环合反应，反应时间为10～24小时；经过蒸馏、萃取和重结晶，得到产物6-乙基-5-氯-4-羟基嘧啶；
q2、6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的制备：
6-乙基-5-氯-4-羟基嘧啶与氟化钾在反应溶剂中反应，反应时间为18～24小时；反应温度为240～250℃，经过蒸馏、萃取和重结晶得到6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶；
q3、6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的制备：
6-乙基-5-氟-4羟基嘧啶与三氯氧磷或者氯化亚砜在反应溶剂和催化剂下发生氯代反应，生成6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶，氯代反应温度为80～90℃；反应时间8～12小时，经过萃取、干燥、精馏步骤，得到6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶。
以下以a-氯代丙酰乙酸乙酯和醋酸甲脒为原料，具体实施例说明本发明的技术方案，a-氯代丙酰乙酸甲酯和盐酸甲脒相类似：
步骤一、6-乙基-5-氯-4-羟基嘧啶的制备：
反应溶剂以甲醇或乙醇、碱为甲醇钠或乙醇钠实施例说明6-乙基-5-氯-4-羟基嘧啶的不同制备方法：
a、反应溶剂为甲醇，碱为甲醇钠，氮气保护下，向2l的三口反应瓶加入800ml的甲醇，然后加入103g醋酸甲脒，降温到0℃。向反应液瓶中加入甲醇钠108g，控制加料温度在0-5℃，在该温度下继续搅拌1小时，然后搅拌下，缓慢滴加2-氯-3-氧代戊酸乙酯178.5g，控制温度0℃以下，滴加完成，反应混合物缓慢升温到室温，继续搅拌12小时，减压浓缩，浓缩底物用浓盐酸调ph到5-6。过滤，滤饼用水洗2次，然后用异丙醇结晶得到136.7g产品，收率86.2％。
b、反应溶剂为甲醇，碱为甲醇钠，氮气保护下，向2l的三口反应瓶加入800ml的甲醇，然后加入103g醋酸甲脒，降温到0℃。向反应液瓶中加入甲醇钠162g，控制加料温度在0-5℃，在该温度下继续搅拌1小时。然后搅拌下，缓慢滴加2-氯-3-氧代戊酸乙酯178.5g，控制温度0℃以下。滴加完成，反应混合物缓慢升温到室温，继续搅拌12小时。减压浓缩，浓缩底物用浓盐酸调ph到5-6。过滤，滤饼用水洗2次，然后用异丙醇结晶得到138.8g产品，收率87.6％。
c、反应溶剂为乙醇，碱为乙醇钠，氮气保护下，向2l的三口反应瓶加入800ml的乙醇，然后加入103g醋酸甲脒，降温到0℃。向反应液瓶中加入136g乙醇钠，完毕，在该温度下继续搅拌1小时，然后向搅拌体系加入2-氯-3-氧代戊酸乙酯178.5g，控制温度0℃以下。滴加完成，反应混合物缓慢升温到室温，继续搅拌12小时。减压浓缩，浓缩底物用浓盐酸调ph到5-6。过滤，滤饼用水洗2次，然后用异丙醇结晶得到132.4g产品，收率83.5％。
步骤二、氮气保护下，向2l三口瓶加入232g氟化钾，600ml环丁砜，25g相转移催化剂四苯基溴化膦和158.5g6-乙基-5-氯-4羟基嘧啶。开启搅拌，缓慢升温到240℃。在该温度下继续搅拌24小时，然后温度降到120℃，减压蒸馏掉溶剂，再降温到室温，用300ml乙酸乙酯萃取，浓缩、结晶得到121.3g产品，收率85.4％。
步骤三，将142g6-乙基-5-氟-4羟基嘧啶置于500ml单口烧瓶中，加入256ml三氯氧磷和少量催化剂dmf，加热至90℃搅拌反应5小时，反应完成后，旋转蒸发除去大部分溶剂，然后加入适量水，用饱和碳酸钠溶液调节ph＝5，用300ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠进行干燥，得到的粗品精馏分离纯化得到6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶144.8g，收率90.2％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。