一种小分子酪氨酸激酶抑制剂的制备方法与流程

1.本发明属于药物化学领域，具体涉及一种小分子酪氨酸激酶抑制剂的制备方法。


背景技术：

2.培西达替尼是由第一三共研发，于2019年8月2日获fda批准上市，商品名为turalio，其是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向具有串联重复突变的kit原癌基因受体酪氨酸激酶、fms样酪氨酸激酶-3(flt3)和集落刺激因子1受体(csf1r)。csf1r的过表达能促进滑膜细胞增殖和积聚。培西达替尼能作为csf1r的选择性抑制剂靶向作用csf1/csf1r信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖及下调参与疾病发生相关的细胞如巨噬细胞的生长。体内研究显示其亦能抑制csf1r依赖性细胞的增殖。也能抑制cd117、kit、flt3和血小板衍生生长因子受体β，从而调节细胞的增殖与存活。结构如下所示：
[0003][0004]
wo2016179412(a1)报道了培西达替尼的合成方法，如下：
[0005][0006]
其以化合物
ⅶ
为原料与
ⅴ
缩合并脱去boc，后脱去羟基与化合物ⅰ缩合制得培西达替尼，在该合成路线中，使用了化合物
ⅶ
为原料，化合物
ⅶ
的前体为氨基化合物，在前体氨基化合物上加两个boc，反应条件苛刻，从而使得化合物
ⅶ
不易获得，成本较高，而在第二步反应中既需要脱去羟基又需要脱去两个boc，大大增加酸的使用量，从而导致该路线整体成本较高。
[0007]
因此，需要开发一种原料易得、反应温和、环境友好、适合工业化生产培西达替尼
制备方法。


技术实现要素：

[0008]
本发明提供了一种原料易得、反应温和、环境友好、适合工业化生产培西达替尼制备方法。
[0009]
本发明的第一方面，提供一种培西达替尼的制备方法，包括以下步骤：
[0010][0011]
(1)在惰性溶剂中，三乙基硅烷与三氟乙酸存在下，化合物ⅱ与化合物ⅰ发生氨基与醛基的缩合反应，得到化合物iii；
[0012]
(2)在惰性溶剂中，还原剂存在下，化合物ⅲ发生还原反应，得到化合物ⅳ；
[0013]
(3)在惰性溶剂中，碱与催化剂存在下，化合物ⅳ与化合物
ⅴ
缩合，得到化合物
ⅵ
；
[0014]
(4)在惰性溶剂中，还原剂存在下，化合物
ⅵ
脱去羟基，得到培西达替尼。
[0015]
在另一优选例中，步骤(1)中，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲亚砜，或其组合。
[0016]
在另一优选例中，步骤(1)中，所述化合物ⅱ与溶剂的质量体积比为1:6-16；较佳地，1:8-12；更佳地，1:10。
[0017]
在另一优选例中，步骤(1)中，所述化合物ⅱ与三乙基硅烷的摩尔比为1:1.6-5。
[0018]
在另一优选例中，步骤(1)中，所述化合物ⅱ与三乙基硅烷的摩尔比为1:2-4；更佳地，1:3。
[0019]
在另一优选例中，步骤(1)中，所述化合物ⅱ与三氟乙酸的摩尔比为1:1.6-5；较佳地，1:2-4；更佳地，1:3。
[0020]
在另一优选例中，步骤(1)中，所述化合物ⅱ与化合物ⅰ的摩尔比为1:1.1-1.6，优选地为1:1.2-1.4；更优选地为1:1.3。
[0021]
在另一优选例中，步骤(1)中，所述反应的反应温度为回流温度。
[0022]
在另一优选例中，步骤(1)中，所述反应的时间为10-24h，较佳地，13-20h，更佳地，
14-16h。
[0023]
在另一优选例中，步骤(2)中，所述惰性溶剂选自下组：乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷，或其组合。
[0024]
在另一优选例中，步骤(2)中，所述惰性溶剂为二氯甲烷。
[0025]
在另一优选例中，步骤(2)中所述还原剂为二异丁基氢化铝。
[0026]
在另一优选例中，步骤(2)中，所述化合物ⅲ与惰性溶剂的质量体积比为1:6-16；较佳地，1:8-12；更佳地，1:10。
[0027]
在另一优选例中，步骤(2)中，所述化合物ⅲ与还原剂的摩尔比为1:1.0-1.2；较佳地，1:1.1。
[0028]
在另一优选例中，步骤(2)中，所述反应的温度为-70～-50℃，优选地为-60～-50℃。
[0029]
在另一优选例中，步骤(2)中，所述反应的时间为1-8h，较佳地，2-6h，更佳地，3-4h。
[0030]
在另一优选例中，步骤(3)中，所述溶剂为异丙醇、甲苯、正丁醇、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或其组合。
[0031]
在另一优选例中，步骤(3)中，所述化合物ⅳ与溶剂的质量体积比为1:6-16；较佳地，1:8-12；更佳地，1:10。
[0032]
在另一优选例中，步骤(3)中，所述碱为有机碱或无机碱。
[0033]
在另一优选例中，步骤(3)中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、叔戊醇钾、碳酸铯，或其组合。
[0034]
在另一优选例中，步骤(3)中，所述碱为叔戊醇钾。
[0035]
在另一优选例中，步骤(3)中，所述碱为25％的甲苯溶液。
[0036]
在另一优选例中，步骤(3)中，所述碱(25％甲苯溶液)与化合物ⅳ的体积质量比为1:0.1。
[0037]
在另一优选例中，步骤(3)中，所述催化剂选自下组：四丁基硫酸氢铵、四丁基硫酸氯化铵、四丁基硫酸氟化铵、四丁基硫酸碘化铵，或其组合。
[0038]
在另一优选例中，步骤(3)中，所述催化剂为四丁基硫酸氢铵。
[0039]
在另一优选例中，步骤(3)中，所述化合物ⅳ与催化剂的质量比为1:0.03。
[0040]
在另一优选例中，步骤(3)中，所述化合物
ⅴ
与化合物ⅳ的摩尔比为1:1.0-1.1；更佳地，1:1.05。
[0041]
在另一优选例中，步骤(3)中，所述反应的温度0～70℃，较佳地，10-50℃，更佳地，20～30℃。
[0042]
在另一优选例中，步骤(3)中，所述反应的时间为13-30h，较佳地，17-26h，更佳地，19-22h。
[0043]
在另一优选例中，步骤(4)中，所述还原剂为三乙基硅烷和三氟乙酸。
[0044]
在另一优选例中，步骤(4)中，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲亚砜，或其组合。
[0045]
在另一优选例中，步骤(4)中，所述化合物
ⅵ
与溶剂的质量体积比为1:6-16；较佳地，1:8-12；更佳地，1:10。
[0046]
在另一优选例中，步骤(4)中，所述化合物
ⅵ
与三乙基硅烷的摩尔比为1:1.6-5；较佳地，1:2-4；更佳地，1:3。
[0047]
在另一优选例中，步骤(4)中，所述化合物
ⅵ
与三氟乙酸的摩尔比为1:1.6-5。
[0048]
在另一优选例中，步骤(4)中，所述化合物
ⅵ
与三氟乙酸的摩尔比为1:2-4；更佳地，1:3。
[0049]
在另一优选例中，步骤(4)中，所述反应的温度为回流温度。
[0050]
在另一优选例中，步骤(4)中，所述反应的时间为10-24h，较佳地，15-20h，更佳地，17-19h。
[0051]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
[0052]
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，开发了一种培西达替尼的制备方法，以化合物ⅱ原料与化合物ⅰ进行缩合反应，后使用还原剂使酯还原成醛，与化合物
ⅴ
产物与缩合反应后脱去羟基得培西达替尼。本发明的制备方法原料易得、反应温和、环境友好、适合工业化生产。发明人在此基础上，完成了本发明。
[0053]
术语
[0054]
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
[0055]
dcm：二氯甲烷
[0056]
thf：四氢呋喃
[0057]
v/w：体积质量比
[0058]
培西达替尼的制备方法
[0059][0060]
以化合物ⅱ为原料与化合物ⅰ进行缩合反应，后使用还原剂使酯还原成醛，与化合
物
ⅴ
产物与缩合反应后，脱去羟基，得培西达替尼。
[0061]
具体地，本发明中培西达替尼的制备包括以下步骤：
[0062]
(1)化合物ⅲ的制备
[0063]
将原料化合物ⅱ、化合物ⅰ溶于溶剂中，在三乙基硅烷，三氟乙酸条件下将氨基与醛基缩合反应成亚胺。
[0064]
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别限制，如，化合物ⅱ与化合物ⅰ的摩尔比为1:1.1-1.6；较佳地，1:1.2-1.4；更佳地，1:1.3；化合物ⅱ与乙基硅烷的摩尔比为1:1.6-5；较佳地，1:2-4；更佳地，1:3；化合物ⅱ与三氟乙酸的摩尔比为1:1.6-5；较佳地，1:2-4；更佳地，1:3。
[0065]
该步骤中，反应溶剂，反应温度，反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如溶剂可以为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲亚砜，或其组合，较佳地为乙腈；反应的温度可以为回流；反应的时间为10-24h，较佳地，13-20h，更佳地，14-16h。
[0066]
(2)化合物ⅳ的制备
[0067]
将化合物ⅲ溶于溶剂中，在还原剂条件下将酯基还原成醛基。
[0068]
在该步骤中，还原剂可以为本领域中酯基还原为醛基的常规还原剂，例如二异丁基氢化铝。
[0069]
该步骤中，反应溶剂，反应温度，反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如溶剂可以为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲亚砜、或其组合，较佳地为二氯甲烷；反应的温度可以为-70～-50℃，更佳地，-60～-50℃；所述反应的时间为1-8h，较佳地，2-6h，更佳地，3-4h。
[0070]
(3)化合物
ⅵ
的制备
[0071]
将化合物ⅳ溶于溶剂中，在碱与催化剂条件下缩合。
[0072]
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别限制，如，化合物ⅳ与化合物
ⅴ
的摩尔比为1:1.0-1.1；更佳地，1:1.05；化合物ⅳ与催化剂的质量比可以为1:0.03；
[0073]
在该步骤中，碱可以为有机碱或无机碱，碱可以以25％的甲苯溶液形式使用，所述碱可以为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、叔戊醇钾、碳酸铯等，更佳地为叔戊醇钾。
[0074]
在该步骤中，催化剂可以为四丁基硫酸氢铵，四丁基硫酸氯化铵，四丁基硫酸氟化铵，四丁基硫酸碘化铵，更佳地，四丁基硫酸氢铵。
[0075]
该步骤中，反应溶剂，反应温度，反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如溶剂为异丙醇、甲苯、正丁醇、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或其组合；反应的温度0～70℃，较佳地，10-50℃，更佳地，20～30℃；反应的时间为13-30h，较佳地，17-26h，更佳地，19-22h。
[0076]
(4)培西达替尼的制备
[0077]
将化合物
ⅵ
溶于溶剂中，在还原剂条件下脱去羟基。
[0078]
在该步骤中，还原剂可以为三乙基硅烷和三氟乙酸。
[0079]
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别限制，如，化合物
ⅵ
与三乙基硅烷的摩尔比可以为1:1.6-5；较佳地，1:2-4；更佳地，1:3；化合物
ⅵ
与三氟乙酸的摩尔比可以为1:1.6-5；较佳地，1:2-4；更佳地，1:3。
[0080]
该步骤中，反应溶剂，反应温度，反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例
如溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲亚砜，或其组合；反应的温度可以为回流温度；反应的时间可以为10-24h，较佳地，15-20h，更佳地，17-19h。
[0081]
本发明的主要优点包括：
[0082]
(1)本发明采用以化合物ⅱ为原料与化合物ⅰ进行缩合，无需对氨基进行保护，成本低；
[0083]
(2)本发明培西达替尼的方法操作简单，收率提高，具有一定的安全性。
[0084]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
[0085]
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得
[0086]
实施例1化合物ⅲ的制备
[0087][0088]
将化合物ⅱ(10.0g，0.0657mol)、化合物ⅰ(15.0g，0.0854mol)溶于乙腈(100ml)中，搅拌，加入三乙基硅烷(22.9g，0.1971mol)，滴加三氟乙酸(22.5g，0.1971mol)，保持室温以下，滴加完毕升温至回流，反应14h，反应完全，旋去乙腈，加入水(100ml)，用25％的氢氧化钠水溶液调节ph至8-9，加入乙酸乙酯(100ml)萃取分液两次，有机相合，并旋干，得固体化合物ⅲ(18.3g，收率：89.4％)(以化合物ⅱ计)ms(esi)：[m+1]
+
＝312.11。
[0089]
实施例2化合物ⅳ的制备
[0090][0091]
将化合物ⅲ(15.0g，0.0481mol)溶于无水二氯甲烷(150ml)中，搅拌，降温至-60℃以下，滴加二异丁基氢化铝(1m在甲苯中)(52.9ml，0.0529mol)，保持温度在-50℃以下，滴加完毕保持温度，反应3h，缓慢滴加甲醇(20ml)猝灭，滴加完毕搅拌1h，加入水(100ml)萃取分液，有机相合，并旋干，得固体化合物ⅳ(11.6g，收率：85.6％)(以化合物ⅲ计)ms(esi)：[m+1]
+
＝282.35。
[0092]
实施例3化合物
ⅵ
的制备
[0093][0094]
将化合物ⅳ(10.0g，0.0355mol)、化合物
ⅴ
(5.7g，0.0373mol)、四丁基硫酸氢铵(0.3g，3％w/w)(w/w是指四丁基硫酸氢铵与化合物ⅳ的质量比)溶于异丙醇(100ml)中，搅拌，加入25％叔戊醇钾的甲苯溶液(1ml，10％v/w，v/w表示甲苯溶液与化合物ⅳ体积与质量
比)，室温搅拌反应20h，反应基本完全，过滤出固体异丙醇，洗涤烘干，得固体化合物
ⅵ
(14.4g，收率：93.5％)(以化合物ⅳ计)ms(esi)：[m+1]
+
＝434.81。
[0095]
实施例4培西达替尼的制备
[0096][0097]
将化合物
ⅵ
(10g，0.0231mol)溶于乙腈(100ml)中搅拌，加入三乙基硅烷(8.0g，0.0693mol)，滴加三氟乙酸(7.9g，0.0693mol)保持室温以下，滴加完毕，升温至回流，反应18h，反应完全，旋去乙腈，加入水(100ml)，用25％的氢氧化钠水溶液调节ph至8-9，加入乙酸乙酯100ml萃取分液两次，有机相合旋蒸至100ml左右，加入庚烷(200ml)搅拌2h，过滤，烘干，得固体培西达替尼(8.3g，收率：86.4％)(以化合物ⅱ计)ms(esi)：[m+1]
+
＝312.11。
[0098]
对比例1化合物
ⅶ
的制备
[0099][0100]
(1)化合物
ⅷ
的合成
[0101]
将化合物ⅱ(10g)溶于二氯甲烷100ml中，搅拌，降温至-78℃，滴加二异丁基氢化铝(1m在甲苯中)72.2ml，控制温度下搅拌1h，缓慢滴加甲醇(20ml)猝灭，滴加完毕搅拌1h，加入水(100ml)萃取分液，100ml二氯甲烷萃取，有机相合，并旋干，得化合物
ⅷ
7.0g，收率：87.5％。
[0102]
(2)化合物
ⅶ
的合成
[0103]
将化合物
ⅷ
(10g)溶于四氢呋喃100ml中，搅拌，加入三乙胺(33.2g)、dmap(1.6g)，boc酸酐(53.6g)，室温下搅拌10h，过滤，滤液加入200ml水，乙酸乙酯100ml萃取3次，干燥，旋干，用柱层析法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到黄色固体化合物
ⅶ
11g，产率42％。
[0104]
可以看出：本发明的培西达替尼制备方法，直接以可商购的化合物ⅱ为原料与化合物ⅰ进行缩合反应，无需将化合物ⅱ转化为化合物
ⅶ
，收率明显提高。本发明的制备方法避免了将化合物ⅱ转化为化合物
ⅶ
的步骤，缩短了反应步骤，收率显著提高，降低了反应成本，且条件相对温和、环境友好、适合工业化生产。
[0105]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。