一种利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法与流程

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及到一种利用微反应装置制备抗高血脂药物阿托伐他汀钙的生产工艺。

背景技术：

阿托伐他汀钙(atorvastatincalcium)，化学名为(3r,5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯氨基甲酰基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙盐(2：1)三水合物，上市产品是其半钙盐三水合物，由美国warner-lambert公司上市销售，商品名为立普妥(lipitor)，结构式如下式表示：

阿托伐他汀钙是一种血管紧张素ⅱ(angiotensinⅱ)at1受体拮抗剂，阿托伐他汀钙能够通过抑制肝脏内hmg-coa还原酶和胆固醇的合成，从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表面的肝脏ldl受体以增强ldl的摄取和代谢。由于其副作用小，作用机制独特，耐受性好，服用方便，已成为本世纪抗高血脂药方面的首选药物。

阿托伐他汀的制备方法主要有消旋体拆分法、非对映选择性缩合法，paal-knorr合成法，环加成法，双羰基不对称还原法等，以上合成方法也可以分成2种：线性合成法和汇聚合成法。由于线性合成法是先合成出取代的吡咯环，再和侧链缩合得到目标产物，主要包括苯乙胺拆分法和手性aldol缩合法。这两种方法在合成吡咯环时的主要问题在于2-(n-异丁酰-n-2-(1,3-二氧戊环-2)乙基)氨基-对氟苯乙酸和n,3-二苯基丙炔酰胺关环时会形成异构体，并且两异构体性质相近，很难通过重结晶分离。柱层析法可以分离，但不适合工业化生产。汇聚合成法比线性合成法更经济实用。主环和侧链是分别合成的，其质量易于控制，而且操作也比较简单易行，目标产物易分离和纯化。

通过汇聚合成法合成的阿托伐他汀钙都有一个共同中间体l1，通过该中间体合成阿托伐他汀钙原料药的方法国内外报道文献很多，其合成路线如下：

中间体l1通过酸脱保护，生成的阿托伐他汀叔丁酯碱性条件下水解，然后再用乙酸钙成钙盐，得到阿托伐他汀钙盐粗品。

微反应器也称为微通道反应器，是一种借助于特殊微加工技术以固体基质制造的可用于进行化学反应的三维结构元件。微反应器通常含有小的通道尺寸(当量直径小于500μm)和通道多样性，流体在这些通道中流动，并要求在这些通道中发生所要求的反应。这样就导致了在微构造的化学设备中具有非常大的表面积/体积比率。相比于传统的反应设备，微通道反应器具有以下优势：

1.微通道反应器对反应温度的控制：微反应设备极大的比表面积决定了微通道反应器有极大的换热效率，即使是反应瞬间释放出大量热量，微通道反应器也可及时将其导出，维持反应温度稳定。而在常规反应器中的强放热反应，由于换热效率不够高，常常会出现局部过热现象。而局部过热往往导致副产物生成，这就导致收率和选择性下降。而且，在生产中剧烈反应产生的大量热量如果不能及时导出，会导致冲料事故甚至发生爆炸。

2.对反应时间的控制：常规的批次反应，往往采用将反应物逐渐滴加的方式来防止反应过于剧烈。这就使一部分物料的停留时间过长。而在很多反应中，反应物、产物、或中间过渡态产物在反应条件下停留时间一长就会导致副产物的产生，使反应收率降低。而微通道反应器技术采取的是微管道中的连续流动反应，可以控制物料在反应条件下的停留时间。一旦达到佳反应时间就立即将物料传递到下一步反应，或终止反应，这样就有效避免了因反应时间长而导致的副产物。

3.物料以比例瞬间均匀混和：微通道反应器在那些对反应物料配比要求很严格的快速反应中，如果混合不够好，就会出现局部配比过量，导致产生副产物，这一现象在批次反应器中很难避免，而微通道反应器的反应通道一般只有数十微米，物料可以按配比快速均匀混和，从而避免了副产物的形成。

4.结构保证安全：与间歇式反应釜不同，微通道反应器采用连续流动反应，因此在反应器中停留的化学品数量总是很少的，即使万一失控，危害程度也非常有限。而且，由于微通道反应器换热效率极高，即使反应突然释放大量热量，也可以被迅速导出，从而保证反应温度的稳定，减少了发生安全事故和质量事故的可能性。因此微通道反应器可以轻松应对苛刻的工艺要求，实现安全生产。

5.无放大效应：精细化工生产多使用间歇式反应器。由于大生产设备与小试设备传热传质效率的不同，小试工艺放大时，一般需要一段时间的摸索。一般的流程都是：小试―中试―大生产。利用微通道反应器技术进行生产时，工艺放大不是通过增大微通道的特征尺寸，而是通过增加微通道的数量来实现的，所以小试佳反应条件不需做任何改变就可直接用于生产，不存在常规批次反应器的放大难题，微通道反应器从而大幅缩短了产品由实验室到市场的时间。

综上，本发明的目的是利用微反应器的特点及优势提供一种利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是提供一种利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法，利用微反应装置以阿托伐他汀钙中间体l1为原料快速安全合成阿托伐他汀钙，大大提高产率，减少了副反应，具有很好的应用前景，大幅减低生产成本。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供了一种利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法，它包括以下步骤：

(1)将盐酸溶于蒸馏水中，得到均相溶液a；

(2)将阿托伐他汀钙中间体l1溶于甲醇水溶液，得到均相溶液b；

(3)将氢氧化钠溶于蒸馏水中，得到均相溶液c；

(4)将步骤(1)制得的均相溶液a和步骤(2)制得的均相溶液b分别同时泵入微通道反应装置中的第一微混合器，混合后通入第一微反应器；

(5)在步骤(4)进行的同时，将步骤(3)制得的均相溶液c和第一微反应器流出液分别同时泵入微通道反应装置中的第二微混合器，混合后通入第二微反应器；

(6)收集第二微反应器的流出液，再滴加乙酸钙反应得到阿托伐他汀钙粗品。

1.本发明的一些具体实施方式中，上述利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法，其中步骤(1)中，得到均相溶液a中，盐酸的浓度为0.1～0.5mol/l。

在本发明的另一些具体实施方式中，上述利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法，其中步骤(2)中，得到均相溶液b中，水与甲醇的比例为，1：1～9，阿托伐他汀钙中间体l1的浓度为0.1～1.0g/ml。

在本发明的另一些具体实施方式中，上述利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法，其中步骤(3)中，得到均相溶液c中，氢氧化钠的浓度为0.002～0.1g/ml。

在本发明的一些具体实施方式中，上述利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法，其中步骤(4)中，控制阿托伐他汀钙中间体l1与盐酸反应摩尔比为1:5～10，其中盐酸和氢氧化钠的反应摩尔比为1：2.2～3。

在本发明的另一些具体实施方式中，上述利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法，其中步骤(4)中，所述均相溶液a泵入微通道反应装置中的第一微混合器的流速为0.1～1.0ml/min；均相溶液b泵入微通道反应装置中的第一微混合器的流速为0.1～1.0ml/min；所述第一微反应器中，反应温度为0～60℃，反应停留时间为20～30min。

在本发明的一些具体实施方式中，上述利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法，其中步骤(5)中，所述均相溶液c泵入微通道反应装置中的第二微混合器的流速为0.06～0.15ml/min；所述第二微反应器中，反应温度为0～60℃，反应停留时间为20～30min。

本发明提供的生产阿托伐他汀钙的微通道反应装置包括第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵、第一微混合器、第二微混合器，第一微反应器、第二微反应器和接收器；其中，第一进料泵和第二进料泵通过管道以并联的方式连接到第一微混合器上，第一微混合器与第一微反应器串联，第一微反应器出料口与第三进料泵以并联的方式连接到第二微混合器上，第二微混合器依次与第二微反应器、接收器串联，所述的连接为通过管道连接。在一些优选的实施方式中，所述的第一微混合器为y型混合器，所述的第二微混合器为t型混合器。在另一些优选的实施方式中，所述的管道内径为0.5～1mm；所述的第一微反应器体积为5～15ml，所述的第二微反应器体积为5～15ml。

本发明提供的阿托伐他汀钙生产方法工艺简单、可连续生产，具有较高的操作安全性以及较高的选择性，反应体积小、反应时间短，对设备腐蚀较小；同时，利用微通道反应器的高效热传质能力以及易于直接放大的特征，转化率较高，在90％以上，产品质量好、能耗低，是一种绿色环保高效的合成阿托伐他汀钙的方法。

附图说明

图1为本发明微反应装置的结构示意图。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

其中，所述的微通道反应装置各部件的型号为：

第一、二、三进料泵为雷弗进料泵，购自于保定雷弗流体科技有限公司，型号为tyd01-01-ce；

第一微混合器为y型混合器，购自于南京润泽流体控制设备有限公司；

第二微混合器为t型混合器，购自于南京润泽流体控制设备有限公司；

第一微反应器和第二微反应器均为特氟龙管，购自于南京润泽流体控制设备有限公司，内径为0.5～1mm，管道材质为聚四氟乙烯。实验中用到的试剂都为ar，均购自西陇化工科学有限公司。

实施例1

称取20ml0.5mol/l的盐酸溶液，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶剂a。称取阿托伐他汀钙中间体l11.0g，溶解在20ml甲醇水溶液(甲醇：水＝7：3)中，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液b。称取0.8g的氢氧化钠溶解在20ml水中，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液c。将均相溶液a和均相溶液b分别以0.868ml/min的流速泵入y型混合器，混合后通入盘管内径为1mm的第一微反应器中，该反应器体积为5ml，反应温度控制在40℃，反应停留时间为20min；同时将均相溶液c中以0.12ml/min的流速泵入t型混合器中，混合后通入第二微反应器，该反应器体积为5ml，反应温度控制在35℃，停留时间为25min。收集第二微反应装置的流出液，滴加乙酸钙水溶液得到产物阿托伐他汀钙粗品；以hplc的方法计算转化率，得转化率为91.5％。

实施例2

称取20ml0.5mol/l的盐酸溶液，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶剂a。称取阿托伐他汀钙中间体l11.0g，溶解在20ml甲醇水溶液(甲醇：水＝7：3)中，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液b。称取0.8g的氢氧化钠溶解在20ml水中，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液c。将均相溶液a和均相溶液b分别以0.428ml/min的流速泵入y型混合器，混合后通入盘管内径为1mm的第一微反应器中，该反应器体积为10ml，反应温度控制在50℃，反应停留时间为20min；同时将均相溶液c中以0.12ml/min的流速泵入t型混合器中，混合后通入第二微反应器，该反应器体积为10ml，反应温度控制在45℃，停留时间为25min。收集第二微反应装置的流出液，滴加乙酸钙水溶液得到产物阿托伐他汀钙粗品；以hplc的方法计算转化率，得转化率为91.5％。。

实施例3

称取20ml0.5mol/l的盐酸溶液，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶剂a。称取阿托伐他汀钙中间体l11.0g，溶解在20ml甲醇水溶液(甲醇：水＝7：3)中，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液b。称取0.8g的氢氧化钠溶解在20ml水中，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液c。将均相溶液a和均相溶液b分别以0.428ml/min的流速泵入y型混合器，混合后通入盘管内径为1mm的第一微反应器中，该反应器体积为15ml，反应温度控制在60℃，反应停留时间为20min；同时将均相溶液c中以0.12ml/min的流速泵入t型混合器中，混合后通入第二微反应器，该反应器体积为15ml，反应温度控制在55℃，停留时间为25min。收集第二微反应装置的流出液，滴加乙酸钙水溶液得到产物阿托伐他汀钙粗品；以hplc的方法计算转化率，得转化率为92.8％。

实施例4

称取20ml0.5mol/l的盐酸溶液，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶剂a。称取阿托伐他汀钙中间体l11.0g，溶解在20ml甲醇水溶液(甲醇：水＝5：5)中，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液b。称取0.8g的氢氧化钠溶解在20ml水中，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液c。将均相溶液a和均相溶液b分别以0.428ml/min的流速泵入y型混合器，混合后通入盘管内径为1mm的第一微反应器中，该反应器体积为10ml，反应温度控制在50℃，反应停留时间为20min；同时将均相溶液c中以0.08ml/min的流速泵入t型混合器中，混合后通入第二微反应器，该反应器体积为10ml，反应温度控制在45℃，停留时间为25min。收集第二微反应装置的流出液，滴加乙酸钙水溶液得到产物阿托伐他汀钙粗品；以hplc的方法计算转化率，得转化率为90.5％。

实施例5

称取20ml0.6mol/l的盐酸溶液，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶剂a。称取阿托伐他汀钙中间体l11.0g，溶解在20ml甲醇水溶液(甲醇：水＝5：5)中，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液b。称取1.0g的氢氧化钠溶解在20ml水中，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液c。将均相溶液a和均相溶液b分别以0.428ml/min的流速泵入y型混合器，混合后通入盘管内径为1mm的第一微反应器中，该反应器体积为10ml，反应温度控制在50℃，反应停留时间为30min；同时将均相溶液c中以0.08ml/min的流速泵入t型混合器中，混合后通入第二微反应器，该反应器体积为10ml，反应温度控制在50℃，停留时间为30min。收集第二微反应装置的流出液，滴加乙酸钙水溶液得到产物阿托伐他汀钙粗品；以hplc的方法计算转化率，得转化率为91.8％。

实施例6

称取20ml0.12mol/l的盐酸溶液，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶剂a。称取阿托伐他汀钙中间体l10.2g，溶解在20ml甲醇水溶液(甲醇：水＝5：5)中，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液b。称取0.2g的氢氧化钠溶解在20ml水中，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液c。将均相溶液a和均相溶液b分别以0.428ml/min的流速泵入y型混合器，混合后通入盘管内径为1mm的第一微反应器中，该反应器体积为10ml，反应温度控制在50℃，反应停留时间为30min；同时将均相溶液c中以0.08ml/min的流速泵入t型混合器中，混合后通入第二微反应器，该反应器体积为10ml，反应温度控制在50℃，停留时间为30min。收集第二微反应装置的流出液，滴加乙酸钙水溶液得到产物阿托伐他汀钙粗品；以hplc的方法计算转化率，得转化率为90.1％。

上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要和附图，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要和附图，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。