本发明属于药物合成领域，涉及一种抗肿瘤药物拉洛替尼中间体5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(iii)的合成方法。
背景技术：
larotrectinib(loxo-101)商品名为vitrakvi，中文译名为：拉洛替尼或拉罗替尼，是一种atp竞争性的、口服选择性抑制剂，对原肌凝蛋白相关激酶(trk)家族受体的三个亚型(trka，b和c)具有纳摩尔级别的50％抑制浓度。2018年11月27日，fda加速批准bayer和loxooncology共同开发的泛癌种靶向药vitrakvi(larotrectinib)上市，用于治疗携带ntrk基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。
作用机制：是原肌球蛋白受体激酶(trk)抑制剂，可以高度特异性抑制trka、trkb和trkc三种蛋白，对带有trk融合变异的肿瘤患者发挥作用。
剂型与规格：胶囊剂，25和100mg。
不良反应：疲劳，恶心，头晕，呕吐，ast升高，咳嗽，alt升高，便秘和腹泻。
拉洛替尼分子式：c21h22f2n6o2，分子量：428.4，cas：1223403-58-4，化学名称：(3s)-n-[5-[(2r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺，化学结构式如下所示：
其中5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(iii)是合成拉洛替尼的一个重要的中间体，化学结构式如下所示：
专利wo2009140128a2涉及一种5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(iii)的合成方法，具体合成路线如下所示：
该路线以2,5-二氟苯基氯化镁为原料，与n-boc-2-吡咯烷酮发生加成反应后，在酸性条件下生成5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(iii)，本工艺看似是一条简便可行的路线，但是第一步反应需要在超低温-78℃下进行，反应条件苛刻，同时n-boc-2-吡咯烷酮价格昂贵，导致该路线生产成本高，工业化实施难度较大。
中国专利cn108794370a报道了一种以4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(i)经过叠氮化反应、施陶丁格反应得到5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(iii)的合成工艺，具体合成路线如下所示：
本路线是一条全新的合成路线，但是叠氮化反应中用到了剧毒的叠氮化钠，同时叠氮化钠具有易爆性，施陶丁格反应中，使用了三苯基膦，副产物三苯基氧膦难以除去，对产物的提纯造成了很大的难度。
技术实现要素：
本发明针对现有技术上的不足，提供了一种合成拉洛替尼中间体5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(iii)合成方法。
本发明以4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(i)为原料经过德尔宾反应得到4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(ii)，在碱性条件下分子内关环得到5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(iii)，具体合成路线如下：
s1：向三口瓶中加入化合物i、乌洛托品，催化剂，加入溶剂，35-55℃反应4h，tlc中控反应完毕，冷却到室温20-25℃，有大量固体产生，滴加浓盐酸，滴加完毕，继续搅拌反应2-3小时，体系变澄清，过夜搅拌，析出大量固体，过滤，干燥得白色固体，即4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(ii)。
s2：向三口瓶中加入4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(ii)，加入混合溶剂，搅拌状态下，分批加入碱，升到一定温度反应3-4小时，tlc中控反应完毕，浓缩溶剂，加入乙酸乙酯和水，分层，干燥，浓缩有机相，得到无色或浅黄色油状物，即5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(iii)。
步骤s1中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或多种，优选溶剂为乙醇；溶剂量为化合物i质量的3-5倍，优选为4倍；所述的催化剂为碘化钾、碘化钠中的一种，用量为化合物i质量的5％-10％；所述化合物i与乌洛托品的摩尔比为1:1.0-1.3，优选摩尔比为1:1.2。
步骤s2中，所述的碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种，优选为碳酸钾；化合物(ii)与碱的摩尔比为1:2-2.5；所述的混合溶剂为水与有机溶剂的混合物，其中水与有机溶剂体积比为1:4，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈中的一种，混合溶剂优选为四氢呋喃/水；反应温度为50-60℃。
本发明的有益效果：
该方法以4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(i)为原料经过德尔宾反应得到4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(ii)，在碱性条件下分子内关环得到5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(iii)。本发明公开了一种拉洛替尼中间体的合成方法，反应条件温和，操作简单，安全性高，降低了生产成本，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(ii)制备：
向500ml三口瓶中加入50g4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(1eq)(购于上海皓鸿生物医药科技有限公司)、35g乌洛托品(1.1eq)，5g碘化钾(10％)，加入300ml乙醇，50℃反应4h，tlc中控反应完毕，冷却到室温20-25℃，有大量固体产生，缓慢滴加95ml浓盐酸(5eq，12m)，滴加完毕，继续搅拌反应2-3小时，体系变澄清，过夜搅拌，析出大量固体，过滤，干燥得白色固体50g，即4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(ii)，未经过进一步纯化直接投入下一步反应。
5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(iii)制备：
向500ml三口瓶中加入50g(1eq)4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(ii)，加入200ml四氢呋喃/水(体积比4:1)的混合溶剂，搅拌状态下，分批加入32g(2.5eq)碳酸钾，升到55℃，反应3-4小时，tlc中控反应完毕，浓缩溶剂，加入乙酸乙酯和水，分层，干燥，浓缩有机相，得到无色或浅黄色油状物38g，即5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(iii)，两步总收率91％。
实施例2：
4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(ii)制备：
向2l三口瓶中加入200g4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(1eq)(购于上海皓鸿生物医药科技有限公司)、128g乌洛托品(1eq)，10g碘化钾(5％)，加入1.2l乙醇，50℃反应4h，tlc中控反应完毕，冷却到室温25℃，有大量固体产生，缓慢滴加380ml(5eq)浓盐酸(12m)，滴加完毕，继续搅拌反应2小时，体系变澄清，过夜搅拌，析出大量固体，过滤，干燥得白色固体190g，即4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(ii)，未经过进一步纯化直接投入下一步反应。
5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(iii)制备：
向2l三口瓶中加入190g(1eq)4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(ii)，加入800ml四氢呋喃/水(体积比4:1)的混合溶剂，搅拌状态下，分批加入97g(2eq)碳酸钾，升到60℃，反应4小时，tlc中控反应完毕，浓缩溶剂，加入乙酸乙酯和水，分层，干燥，浓缩有机相，得到无色或浅黄色油状物147g，即5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(iii)，两步总收率88％。
实施例3：
4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(ii)制备：
向500ml三口瓶中加入50g4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(1eq)(购于上海皓鸿生物医药科技有限公司)、35g乌洛托品(1.1eq)，未加入催化剂，加入300ml乙醇，50℃反应10h，tlc中控未反应。
5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(iii)制备：
向500ml三口瓶中加入50g(1eq)4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(ii)，加入200ml四氢呋喃/水(体积比1:1)的混合溶剂，搅拌状态下，分批加入19.2g(1.5eq)碳酸钾，室温25℃，反应4小时，液相中控原料剩余55％，延长反应时间至10小时，液相中控原料剩余50％，继续延长时间，无变化。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。