CAPSL突变基因、试剂、试剂盒及其应用的制作方法

本发明涉及疾病相关突变基因，具体而言，涉及capsl突变基因、试剂、试剂盒及其应用。

背景技术：

家族性渗出性玻璃体视网膜病变(familialexudativevitreoretinopathy,fevr)由criswick和schepens于1961年最早提出，是一种遗传性、进行性视网膜血管病变，其特征是视网膜血管发育不全或异常。视网膜不完全和异常血管形成会导致各种并发症，包括视网膜新生血管和渗漏、视网膜褶皱和分离、玻璃体出血和黄斑异位，最终导致完全失明。

fevr遗传异质性较高，包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和x染色体连锁隐性遗传等多种遗传方式。显性形式是最常见的遗传方式。目前鉴定出的fevr致病基因包括fzd4,ndp,lrp5,tspan12,znf408,kif11,rcbtb1，ctnnb1，jag1,atoh7。其中，norrin信号通路中的四个突变基因fzd4,ndp,lrp5,tspan12只能解释约一半fevr患者的病因，提示存在新的fevr致病基因有待挖掘。

鉴于此，特提出本发明。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供capsl突变基因、试剂、试剂盒及其应用以解决上述技术问题。

本发明是这样实现的：

一种突变capsl基因或突变capsl蛋白，capsl基因序列如seqidno.1所示，突变capsl基因，与seqidno.1的序列相比具有以下突变中的至少一种：

物理位置为35921153的碱基g突变为a、物理位置为35910584的碱基由g突变为a和物理位置为35910536的碱基由c突变为t；

突变capsl基因的cdna序列与seqidno.2的序列相比具有如下突变中的至少一种：

c.70g>a、c.199g>a和c.247c>t；

突变capsl蛋白序列与seqidno.3的序列相比具有以下突变中的至少一种：

p.asp24asn、p.gly67arg和p.lue83phe。

calcyphosin-like(capsl)基因位于5号染色体短臂5p13.2位置，该基因含有5个外显子，其编码的calcyphosin-likeprotein(钙磷蛋白类似蛋白)有208个氨基酸，分子量约为24kda。capsl属于钙调蛋白家族和钙结合ef-hand超家族。目前关于capsl基因的功能研究很少，有文章报道其与多发性对称性脂肪瘤病和淋巴结癌相关，但其致病机制仍不清楚。capsl基因突变与疾病，尤其是与眼部疾病间的关系国内外未见任何报道。

野生型capsl基因在ensemble数据库(www.ensembl.org)中的基因编码为ensg00000152611，该基因位于5号染色体。发明人在大量正常人和fevr患者家系中利用遗传学研究筛选发现capsl基因发生基因突变可以导致家族性渗出性玻璃体视网膜病变。本发明提供了新的致病基因的致病突变位点，为该疾病的早期分子筛查提供了新的分子生物学基础。

上述第一种突变、第二种突变和第三种突变均位于翻译区，其中第一种突变的物理位置为35921153，碱基g突变为a；rna水平：capal基因的cdna序列第70位碱基由g突变为a；蛋白水平：capsl基因编码蛋白第24位氨基酸由天冬氨酸突变为天冬酰胺。

第二种突变的物理位置为35910584，碱基由g突变为a，rna水平：capal基因的cdna序列第199位碱基由g突变为a；蛋白水平：capsl基因编码蛋白第67位氨基酸由甘氨酸突变为精氨酸。

第三种突变的物理位置为35910536，碱基由c突变为t，rna水平：capal基因的cdna序列第247位碱基由c突变为t；蛋白水平：capsl基因编码蛋白第83位氨基酸由亮氨酸突变为苯丙氨酸。

一种检测突变capsl基因或突变capsl蛋白的方法，上述方法用于非疾病的诊断目的，检测方法包括：检测capsl基因或capsl蛋白中是否存在突变位点。突变位点为如下至少一种：

c.35921153g>a，cdna序列发生c.70g>a，p.asp24asn；c.35910584g>a，cdna序列c.199g>a，p.gly67arg；和c.35910536c>t，cdna序列c.247c>t，p.lue83phe。

在一些实施方案中，本发明中所述的非诊断疾病的目的包括但不限于研究snp分布和多肽性，用于家族演化研究。这样的应用是本领域技术人员可以理解的。

有些个体携带本发明的突变capsl基因但不患fevr，例如仅一条染色体携带所述突变的杂合基因型。对这部分人群的检测可以不涉及任何诊断疾病的目的，因为这些个体本身并不患病。但对于他们进行检测的结果可以作为有用的信息使用，例如作为育前检查的重要指标，指导生育，或者用于突变携带者筛查，或者作为snp分布和多态性研究的工具或者追踪基因突变或家族演化。这样的应用也是本领域技术人员可以理解的。因此，本发明提供的检测突变capsl基因或突变capsl蛋白的方法涉及检测杂合突变。

但本发明提供的检测突变capsl基因或突变capsl蛋白的方法也包括检测纯合突变。

在本发明应用较佳的实施方式中，上述方法包括如下至少一组引物进行pcr扩增的步骤：

seqidno.4和seqidno.5；

seqidno.6和seqidno.7；

seqidno.8和seqidno.9；

在本发明应用较佳的实施方式中，上述采用引物进行扩增的pcr反应程序包括：94-100℃，1-10min；94-95℃，3-5min，95-96℃，25-30s，58-60℃，25-30s，循环30-40次，70-72℃，1-10min。

检测突变capsl基因的方法包括如下步骤：

(1)建立fevr患者家系临床与遗传资源库，收集fevr家系的临床信息与血液样本，提取基因组dna；

(2)设计覆盖capsl基因全外显子序列的扩增和测序引物进行测序；

(3)比对正常人和fevr患者家系样本的测序结果。

在其中一种实施方式中，上述序列测定是sanger序列测定。

在其他实施方式中，上述检测突变capsl基因的方法还可以选自如下的技术进行：

电泳、核酸杂交、原位杂交、pcr、逆转录酶链反应和变性高效液相色谱。

在其他实施方式中，还涉及检测capsl基因外显子和外显子/内含子边界突变的方法，其包括如下步骤：

(1)从受试者提取dna样本；

(2)对上述dna样品的外显子组和所有外显子/内含子边界序列进行测序得到测序片段；

(3)将上述测序片段与参考序列比对，得到基因外显子和外显子/内含子边界突变。

一种检测突变capsl基因的试剂，该试剂为核酸检测探针或引物；

核酸检测探针与突变capsl基因互补，突变capsl基因与seqidno.1的序列相比具有以下突变中的至少一种：

物理位置为35921153的碱基g突变为a、物理位置为35910584的碱基由g突变为a和物理位置为35910536的碱基由c突变为t；

突变capsl基因的cdna序列与seqidno.2的序列相比具有如下突变中的至少一种：

c.70g>a、c.199g>a和c.247c>t；

核酸检测探针与突变capsl基因互补的区域包括选自如下至少一种的物理位置或cdna序列位置：

物理位置第35921153位、第35910584位和第35910536位；cdna序列第70位、第199位和第247位；

引物为具有如下序列的至少一组引物：

seqidno.4和seqidno.5；

seqidno.6和seqidno.7；

seqidno.8和seqidno.9；

核酸检测探针通过与突变capsl基因的互补区核酸配对从而实现突变capsl基因的检测。

在其他实施方式中，检测突变capsl基因的试剂还包括缓冲液，酶，无机盐。

采用检测突变capsl基因的引物对模板dna进行扩增，通过测序或凝胶电泳对扩增产物进行突变鉴定。

一种检测突变capsl基因的试剂盒，其包括试剂。

在其他实施方式中，上述检测突变capsl基因的试剂盒还包括缓冲液、使用说明书。

一种检测突变capsl基因或突变capsl蛋白的试剂在制备家族性渗出性玻璃体视网膜病变检测试剂中的应用。

在本发明应用较佳的实施方式中，上述试剂为基因芯片用试剂、dna扩增用试剂、反转录扩增用试剂、限制性内切酶酶切方法用试剂或测序用试剂。

基因芯片用试剂可以是cdna芯片用探针。

dna扩增用试剂可以是引物，探针。

反转录扩增用试剂可以是反转录扩增引物，反转录扩增缓冲液。

限制性内切酶酶切方法用试剂可以是含限制性内切酶位点的引物，无缝克隆缓冲液。

测序用试剂可以是引物，检测缓冲液。

一种检测突变capsl基因的试剂在家族性渗出性玻璃体视网膜病变早期分子筛查中的应用，该应用为非疾病的诊断目的。

一种检测突变capsl基因的试剂盒在家族性渗出性玻璃体视网膜病变早期分子筛查中的应用，该应用为非疾病的诊断目的。

本发明具有以下有益效果：

本发明提供了一种capsl突变基因、试剂、试剂盒及其应用，创造性的挖掘出一种fevr致病基因capsl，并提供了capsl突变基因位点，这为家族性渗出性玻璃体视网膜病变的早期分子筛查、家族遗传研究、遗传咨询提供了重要的依据。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为家系图；

图2为capsl突变及野生型序列测序图；

图3为保守性分析；

图4为慢病毒包裹的shcapslrna转染人视网膜血管内皮细胞(hrec)；

图5为hrec增殖染色结果图；

图6为hrec血管形成分析。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

本实施例对3个患有家族性渗出性玻璃体视网膜病变(familialexudativevitreoretinopathy,fevr)的家系的capsl基因突变进行检测，其包括如下依次进行的步骤：

(1)样本收集和基因组dna的提取。

收集该家系成员的临床资料以及血液样本(edta抗凝)，样本来源于四川省人民医院收集的血液样本，家系图参照图1所示。

根据血液dna提取试剂盒(tiangen，dp304-02)的说明书步骤提取各家系、各成员的血液基因组dna。dna的工作浓度校正至50ng/μl，置于-20℃保存。

(2)外显子组测序和生物信息学分析。

为了找到fevr其他的致病基因，我们应用外显子组测序筛选这4个fevr家系中潜在的遗传变异，而从现有已知的fevr致病基因检测中并没有发现病理变异。

外显子组测序是在每个先证者身上进行。简而言之，将基因组dna片段化，并通过sureselectallecov5捕获试剂盒(安捷伦技术公司)捕获外显子区域。在hiseq2500测序仪(illumina，圣地亚哥，ca，美国)上对文库进行测序(测序深度为150x)。原始读数与野生型文库对齐，并由基因组分析工具包(gatk)处理。在dbsnp数据库的1000个基因组中显示频率大于0.1％的变体(http：//www.internationalgenome.org/)，美国国家心脏，肺和血液研究所(nhlbi)外显子组测序项目(esp)，exac浏览器(beta，http：//exac.broadinstitute.org/)和基因组聚合数据库(gnomad，http：//gnomad.broadinstitute.org/)数据库被排除在外。其余的变体使用annovar软件注释(2014版)。我们所参照的capsl基因在ensemble数据库(www.ensembl.org)中的基因编码为ensg00000152611。

(3)sanger测序验证，鉴定突变基因。

sanger测序用于验证外显子测序检测出的capsl基因的3个突变：c.70g>a、c.199g>a和c.247c>t(参照图1所示)。采用primer3引物设计软件设计引物序列seqidno.4～seqidno.9，该引物序列扩增包含capsl基因突变位点在内的基因组dna片段。

pcr扩增体系(20μl)包括：pcr5×buffermix10μl，正向引物f(10μmol)1μl，反向引物r(10μmol)1μl，ddh2o6μl，dna2μl。pcr反应程序：95℃5min，35个循环(95℃5min，95℃30s，60℃30s)，72℃5min，4℃保存。pcr扩增完成后采用1％琼脂糖凝胶电泳检测，切胶回收pcr产物凝胶，并用taq酶纯化回收产物。将所有pcr产物分别以正、反向引物测序，hiseq2500sequencer上机读取测序结果，读取长度为350bp。测序结果参考图2所示。

通过对图1中的三个家系capsl基因的全外显子测序和生物信息学分析后，我们发现了1号家系(family1)携带杂合突变capslp.asp24asn，物理位置为35921153的碱基由g突变为a；rna水平：capal基因编码rna第70位碱基由g突变为a；蛋白水平：capsl基因编码蛋白低24位氨基酸由天冬氨酸突变为天冬酰胺，并未发现其他可疑的致病基因的突变位点。

2号家系(family2)携带杂合突变突变capslp.gly67arg，物理位置为35910584的碱基由g突变为a；rna水平：capal基因编码rna第199位碱基由g突变为a；蛋白水平：capsl基因编码蛋白低67位氨基酸由甘氨酸突变为精氨酸，并未发现其他可疑的致病基因的突变位点。

3号家系(family3)携带杂合突变capslp.lue83phe，物理位置为35910536的碱基由c突变为t；rna水平：capal基因编码rna第247位碱基由c突变为t；蛋白水平：capsl基因编码蛋白低83位氨基酸由亮氨酸突变为苯丙氨酸，并未发现其他可疑的致病基因的突变位点。该基因的其他相关突变并从未在fevr患者中发现。

为了对所筛选得到的突变在多个物种中进行保守性评估，采用ncbihomologene数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/homologene)进行保守性评估。评估结果参照图3所示，由图3可知，capsl突变的氨基酸位点在(人、小家鼠、猕猴、奶牛和家猪中)都具有高度的保守性。

根据我们所设计的筛选流程，借助于基因芯片、深度测序及生物信息学分析，我们成功证实所检测到的capsl基因杂合突变为fevr新致病基因，p.asp24asn、p.gly67arg和p.lue83phe为该疾病新的致病位点。

实施例2

本实施例在体内和体外对实施例1所检测出的fevr致病基因进行功能学研究，并证实了capsl基因在血管形成中的重要作用。

首先，体外血管形成实验用以验证capsl基因在血管形成中的功能。

设计并构建包裹shcapslrna的慢病毒载体。针对capsl基因所设计的shrna序列为：shcapsl-1:ccggcgaagaccttcgtgaagtatatttttg；shcapsl-2:aattcaaaaatatacttcacgaaggtcttcg。包裹shcapsl的慢病毒和阴性对照病毒购于吉凯基因(http://www.genechem.com.cn)。

慢病毒包裹的shcapslrna转染原代人视网膜血管内皮细胞(hrec)。

原代hrec细胞使用egm^tm-2培养基，在37℃，含有5％co2的细胞培养箱中培养，第3-7代细胞用于实验。

(1)接种hrec细胞。于6cm皿中接种细胞，37℃培养过夜至细胞汇合度为20-30％。

(2)用包裹shcapslrna和阴性对照的病毒转染hrec细胞。病毒体积＝(moix细胞数目)/病毒滴度(通常把某株细胞有80％被感染时所用的病毒颗粒数和细胞数目的比值比作株细胞的moi,hrec的moi值为10)。第二天更换新的egm^tm-2培养基，保持细胞活性。感染约72小时以后，荧光表达丰度较高时，用显微镜观察感染效率，保证hrec细胞感染效率达到90％以上且细胞生长良好即可用于后续实验，包括qpcr、体外血管形成实验。

(3)验证shcapsl的敲除效率。

用trizol试剂盒(transgenbiotech,et111-01)提取shcapslrna和阴性对照的病毒转染后72h的hrec细胞的总rna，采用nanodrop(a260/a280＝1.8～2.0，a260/a280～2.0)及琼脂糖凝胶电泳检测(28s/18s＝1.8～2.0)rna的质量。

取1μg总rna用逆转录试剂盒(transgenbiotech,at341-02)逆转录为cdna用于实时定量pcr检测。

qpcr反应体系(20μl)为：2×sybergreensupermix10μl，capsl-human-f(5μm)1μl，capsl-human-r(5μm)1μl，cdna8μl，gapdh作为内参基因。

采用7500fast实时定量pcr系统检测capsl的相对表达量，相对表达量参照图4所示。capsl在hrec细胞中的敲除效率约为60％，可用于后续实验。

(4)capsl基因的表达量敲低后hrec细胞的增殖减少。

将hrec细胞接种到铺有细胞爬片的96孔板中，按照上述方法用包裹shcapslrna和阴性对照的病毒转染hrec细胞，至少72h以后对细胞爬片进行免疫染色荧光。在收细胞爬片前3h，每孔加入加入终浓度为20μm的edu(检测细胞增殖情况)，edu阳性细胞可用click-itedualexafluor-647imagingkit(beyotime，c1088)染色和检测。

具体步骤如下：去掉孔内的培养基，用磷酸盐缓冲液(pbs)润洗后，再用4％多聚甲醛(4％pfa)在室温固定细胞15min。pbs润洗3次后，细胞在封闭缓冲液(含有5％胎牛血清，0.2％tritonx-100的pbs溶液)中室温封闭、通透2h。用click-itedualexafluor-647imagingkit室温染色1h，pbs润洗后再用dapi室温复染细胞核1h。采用pbs洗去未结合的抗体后，用封片油封片，在激光共聚焦显微镜下检测。

检测结果参照图5所示，与对照组hrec细胞(ctrl)相比，capsl敲低(capslkd)的hrec细胞增殖明显降低。capsl敲低的hrec细胞相同视野内的总细胞量和edu阳性细胞的占比均显著低于对照组hrec细胞，表明capsl对hrec细胞的增殖至关重要。

(5)进行体外血管形成分析。

在血管生成板上，每孔铺10μl流动的matrigel，4℃放置30min以便matrigel流动形成平整的平面后37℃孵育10min，使其凝固。包裹shcapslrna和阴性对照的病毒转染hrec细胞72小时后分别对capsl敲低的hrec细胞和对照组hrec细胞进行细胞计数，用egm^tm-2培养基将hrec细胞稀释至1×10⁶/ml，血管形成板每孔加入50μl细胞悬液，在37℃，含5％co2的细胞培养箱中培养3h或6h，在光学显微镜先观察成管情况。capsl敲低的hrec细胞和对照组hrec细胞分别至少有3个复孔。

体外血管形成情况参照图6所示，由图6可知，与对照组hrec细胞相比，capsl敲低的hrec细胞体外血管形成有缺陷，血管形成较稀疏，血管分支明显减少。

综上，本发明鉴定出的突变capsl基因可用于fevr患者早期临床筛查，并且通过hrec细胞的体外实验证实了capsl基因在血管形成中的重要作用。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

sequencelisting

<110>四川省人民医院

<120>capsl突变基因、试剂、试剂盒及其应用

<160>9

<170>patentinversion3.5

<210>1

<211>34684

<212>dna

<213>人工序列

<400>1

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<212>dna

<213>人工序列

<400>2

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atcaaaggacttggcagagtgtttagaattatggatgacgataataatcgaacccttgat180

tttaaagaatttatgaaagggttaaatgattatgctgtggtcatggaaaaagaagaggtg240

gaagaacttttccggaggtttgataaagatggaaatggaacaatagacttcaatgaattt300

cttctcacattaagacctccaatgtccagagccagaaaagaggtaatcatgcaagctttt360

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<210>3

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<213>人工序列

<400>3

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151015

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130135140

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145150155160

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165170175

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<213>人工序列

<400>4

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<210>5

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<213>人工序列

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<210>6

<211>20

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<213>人工序列

<400>6

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<210>7

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<213>人工序列

<400>7

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<210>8

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<210>9

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<212>dna

<213>人工序列

<400>9

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