一种盐酸西那卡塞的制备方法与流程

本发明涉及一种盐酸西那卡塞的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术：

盐酸西那卡塞，由美国npspharmaceuticals公司研发的拟钙剂，化学名称为n-((1r)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐，临床用于治疗因慢性肾脏疾病接受透析而引起的继发性甲状旁腺功能亢进症及甲状旁腺肿瘤患者的高血钙症。

以间三氟甲基苯甲醛为原料是制备盐酸西那卡塞重要方法。路线(1)以专利us6011068为代表，提供一种盐酸西那卡塞制备方法，以间三氟甲基苯甲醛为原料，经过缩合反应得到间三氟甲基肉桂酸，经过钯碳还原得到间三氟甲基苯丙酸，经过酰胺化、还原、成盐等步骤制备盐酸西那卡塞。路线(2)和路线(3)是间三氟甲基苯丙酸还原成醇和醛，通过多步反应进而转化成盐酸西那卡塞。这些方法需要用到钯碳进行氢化还原等步骤，需要用到贵金属催化剂钯碳，氢化反应对设备要求较高，投入较大。因此，需要对现有工艺进行改进。

技术实现要素：

基于以上问题，本发明提供一种以间三氟甲基苯甲醛和海因为原料，步骤较短、生产成本低的盐酸西那卡塞制备方法。

为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：

一种盐酸西那卡塞的制备方法，以间三氟甲基苯甲醛、海因、(r)-1-(1-萘基)乙胺为原料制备西那卡塞，西那卡塞与盐酸反应，制备盐酸西那卡塞，包括以下步骤：

(1)间三氟甲基苯甲醛和海因缩合反应制备5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮；

(2)5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮水解生成2-氧代间三氟甲基苯丙酸；

(3)2-氧代间三氟甲基苯丙酸与(r)-1-(1-萘基)乙胺进行酰胺化反应制备(r)-3-

(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮；

(4)(r)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮还原制备西那卡塞；

(5)西那卡塞制备盐酸西那卡塞。

所述的盐酸西那卡塞的制备方法，包括以下步骤：

(1)将海因、间三氟甲基苯甲醛和溶剂加入反应器中溶解，100℃加热回流6h～8h，经tlc检测，物料间三氟甲基苯甲醛基本消失后，停止加热，室温搅拌8～12h，过滤，洗涤滤饼，将滤饼50～55℃真空干燥，得淡黄色固体化合物5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮；

(2)将5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮加入碱溶液中，105℃加热回流2h，反应完毕，停止加热，降至室温，冰浴条件下用盐酸调节溶液ph至2～4，析晶8～12h；过滤，洗涤滤饼，将滤饼在50～55℃真空干燥，得化合物2-氧代间三氟甲基苯丙酸；

(3)将2-氧代间三氟甲基苯丙酸加入溶剂中溶解，搅拌1h，降温至-10℃，然后加入缩合剂，加毕后加入n,n-二甲基甲酰胺，升温至20℃，搅拌1h，然后降温至0℃以下，滴加(r)-1-(1-萘基)乙胺的n-甲基吡咯烷酮溶液，滴加完毕，保温搅拌1h，向反应液中加入纯化水，并加入甲苯，搅拌15min后，转入分液漏斗中静置分液，干燥、抽滤、浓缩，得到化合物(r)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮；

(4)将(r)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮和硼氢化钠加入溶剂中溶解，升温至40～60℃，缓慢滴加路易斯酸溶液，以0.5ml/s的速度进行滴加，滴毕后，于55～60℃保温反应1h，滴加纯化水，滴加完毕，90℃回流反应2h；减压浓缩去除溶剂，加入甲苯，将混合液转入分液漏斗中，振摇、静置分液、干燥、抽滤、浓缩；将浓缩物加入体积比为1:1的甲苯和环己烷的混合溶剂，90℃加热回流15min，冷却析晶2h，抽滤，滤饼用甲苯和环己烷的混合溶剂洗涤、干燥，得西那卡塞类白色固体；

将西那卡塞类白色固体，加入体积比为1:1的甲苯和正己烷混合溶剂中，加热回流1h，固体溶解，停止加热，0℃冷却析晶2～4h，抽滤，滤饼用甲苯和环己烷的混合溶剂洗涤、干燥，得西那卡塞白色固体，通过重结晶西那卡塞最大单一杂质小于0.10％；

(5)将西那卡塞白色固体加入溶剂中溶解，升温至50℃，加入盐酸，滴加纯化水，滴加完毕，降温至0℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼用有机溶剂和水的混合溶剂洗涤、干燥，得盐酸西那卡塞白色固体。

所述步骤(1)所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或两种以上的混合物；步骤(3)所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、n,n-二甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的混合物；步骤(4)所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、环己烷、正己烷中的一种或两种以上混合物；步骤(5)所用溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇。

步骤(1)所述间三氟甲基苯甲醛和海因的摩尔比为1:1～1:1.5。

步骤(2)所述碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，其中溶解碱所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或两种以上的混合物；所述5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮与碱的摩尔比为1:1.1～1:3.0。

步骤(3)所述缩合剂为草酰氯或二氯亚砜；所述溶剂和2-氧代间三氟甲基苯丙酸的体积质量比(ml/g)为4:1～15:1；所述缩合剂和2-氧代间三氟甲基苯丙酸的摩尔为3:1～1:1；所述n,n-二甲基甲酰胺和2-氧代间三氟甲基苯丙酸的体积质量比(ml/g)为1:1～1:5；所述(r)-1-(1-萘基)乙胺的n-甲基吡咯烷酮溶液中n-甲基吡咯烷酮和(r)-1-(1-萘基)乙胺的体积质量比(ml/g)为4:1～10:1；所述纯化水和2-氧代间三氟甲基苯丙酸的体积质量比(ml/g)为5:1～15:1；所述甲苯与纯化水的体积为5:1～0.5:1。

步骤(4)所述路易斯酸为三氟化硼乙醚溶液或三氟化硼四氢呋喃溶液；所述(r)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮、硼氢化钠和路易斯酸的摩尔比为1:2:2～1:6:6。

步骤(4)所述溶剂与(r)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮的体积质量比(ml/g)为5:1～15:1；所述纯化水和溶剂的体积比为1:3～2:1；所述甲苯与(r)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮的体积质量比(ml/g)为5:1～15:1；所述甲苯和正己烷混合溶剂与西那卡塞类白色固体的体积质量比(ml/g)为5:1～15:1。

步骤(5)所述溶剂与西那卡塞的体积质量比(ml/g)为5:1～12:1；所述盐酸与西那卡塞的摩尔比1:1～4:1；所述纯化水与溶剂的体积比为1:1～5:1。

本发明的合成工艺路线如下：

本发明有益效果：

1、本发明采用间三氟甲基苯甲醛、海因和(r)-1-(1-萘基)乙胺为原料，制备(r)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮，然后还原制备西那卡塞，西那卡塞与盐酸反应，即可制成盐酸西那卡塞，未涉及间三氟甲基苯甲醛经多步反应制备间三氟甲基苯丙酸的步骤。

2、与现有盐酸西那卡塞的合成方法相比，本发明制备的盐酸西那卡塞步骤较短，生产成本低，没有使用贵金属催化剂钯碳，避免了氢化反应步骤，对设备要求较低，本发明所用缩合剂为价格低廉的草酰氯、二氯亚砜等，所用还原剂为价格低廉的硼氢化钠，适合大规模工业化生产。

3、本发明通过优化制备方法中的技术参数，能够制备纯度较高的盐酸西那卡塞，盐酸西那卡塞纯度高达99.6％以上，最大单一杂质小于0.10％，通过较少的反应步骤，可以满足药用要求。

附图说明

图1本发明实施例五所得化合物的氢谱图；

图2本发明实施例五所得化合物的碳谱图；

图3本发明实施例五所得化合物的质谱图。

具体实施方式

实施例一化合物5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮的制备

向500ml反应瓶中加入21.0g海因，34.8g间三氟甲基苯甲醛，200ml水，20ml无水乙醇，于100℃加热回流6h，经tlc检测，间三氟甲基苯甲醛基本消失后，停止加热，室温搅拌10h，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，50℃真空(真空度为-0.09mpa)干燥，得化合物5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮淡黄色固体43.5g，收率85.0％(收率以间三氟甲基苯甲醛计算)。

实施例二化合物2-氧代间三氟甲基苯丙酸的制备

向500ml反应瓶中，加入5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮淡黄色固体43g，质量百分比浓度为5％的氢氧化钠溶液200ml，于105℃加热回流2h，反应完毕，停止加热，降温至室温，冰浴条件下用质量百分比浓度为10％的盐酸调节溶液ph至3，搅拌析晶9h；抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，50℃真空干燥，得化合物2-氧代间三氟甲基苯丙酸30.8g，收率75.1％。

实施例三化合物(r)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮的制备

向500ml反应瓶中，加入2-氧代间三氟甲基苯丙酸29.5g，150ml无水四氢呋喃，搅拌30min，降温至-10℃，滴加草酰氯22.1g/14.7ml，加毕，加入n,n-二甲基甲酰胺10ml，缓慢升温至20℃，搅拌1h，然后降温至0℃以下，滴加(r)-1-(1-萘基)乙胺的n-甲基吡咯烷酮溶液82.2g[(r)-1-(1-萘基)乙胺21.0g溶解在100mln-甲基吡咯烷酮中，质量百分比浓度为17.0％]，滴毕，保温搅拌1h，反应液加入300ml纯化水中，加入200ml甲苯，搅拌15min后，转入1000ml分液漏斗中，静置，分液，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，浓缩，得化合物(r)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮类白色固体36.2g，收率74.0％。

实施例四化合物西那卡塞的制备

向1000ml反应瓶中，加入(r)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮类白色固体35.0g，350ml四氢呋喃溶液，17.2g硼氢化钠，升温至50℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液58ml，滴加速度约0.5ml/s，约2h滴加完毕，滴毕，于55～60℃保温反应1h，然后滴加200ml纯化水，滴毕，90℃回流反应2h。减压浓缩除去混合溶剂中四氢呋喃溶液，然后加入200ml甲苯，混合液转入1000ml分液漏斗中，振摇，静置，分液，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩。浓缩物加入100ml甲苯和100ml环己烷，90℃加热回流15min，冷却析晶2h，抽滤，滤饼用少量甲苯、环己烷混合溶剂洗涤，滤饼50℃真空干燥，得西那卡塞类白色固体24.3g，收率74.9％，纯度99.24％。

向500ml反应瓶中加入23.0g西那卡塞类白色固体，90ml甲苯和90ml正己烷，90℃加热回流60min，固体溶解，停止加热，0℃冷却析晶2h以上，抽滤，滤饼用少许甲苯环己烷混合溶剂洗涤(甲苯与环己烷的体积比为1：1)，滤饼50℃真空干燥，得西那卡塞白色固体19.2g，收率为83.5％(收率为本步骤重结晶收率)，纯度为99.63％(面积归一法)。

实施例五化合物盐酸西那卡塞的制备

向500ml反应瓶中，加入100ml丙酮，18.0g西那卡塞白色固体，升温至50℃，加入10ml盐酸，滴加200ml纯化水，滴毕，降温至0℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼用少量丙酮水混合溶剂洗涤(丙酮与纯化水的体积比为1：2)，滤饼于50℃真空干燥，得盐酸西那卡塞白色固体15.2g,收率为77.2％，纯度99.68％，最大单杂小于0.10％。

对所得化合物盐酸西那卡塞进行核磁共振氢谱、碳谱及质谱分析，结果如图1-3所示。

实施例六化合物西那卡塞的制备

向1000ml反应瓶中，加入(r)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮类白色固体35.0g，420ml四氢呋喃溶液，13.8g硼氢化钠，升温至55℃，缓慢滴加三氟化硼四氢呋喃溶液51ml，滴加速度约0.5mg/ml，约2h滴加完毕，滴毕，保温反应1h，然后滴加200ml纯化水，滴毕，90℃回流反应2h。减压浓缩除去混合溶剂中四氢呋喃溶液，然后加入200ml甲苯，混合液转入1000ml分液漏斗中，振摇，静置，分液，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩。浓缩物加入100ml甲苯和100ml环己烷，90℃加热回流15min，冷却析晶2h，抽滤，滤饼用少量甲苯、环己烷混合溶剂洗涤(甲苯与环己烷的体积比为1：1)，滤饼50℃真空干燥，得西那卡塞类白色固体23.4g，收率72.0％，纯度99.18％。

向500ml反应瓶中加入23.0g西那卡塞类白色固体，90ml甲苯和90ml正己烷，90℃加热回流30min，固体溶解，停止加热，0℃冷却析晶2-4h，抽滤，滤饼用少许甲苯环己烷混合溶剂洗涤(甲苯与环己烷的体积比为1：1)，滤饼50℃真空干燥，得西那卡塞白色固体18.6g，收率为80.9％(收率为本步骤重结晶收率)，纯度为99.65％(面积归一法)。

实施例七化合物盐酸西那卡塞的制备

向500ml反应瓶中，加入100ml无水乙醇，18.0g西那卡塞白色固体，升温至50℃，加入10ml盐酸，滴加200ml纯化水，滴毕，降温至0℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼用少量乙醇水混合溶剂洗涤(乙醇与纯化水的体积比为1：2)，滤饼50℃真空干燥，得盐酸西那卡塞白色固体16.4g,收率为82.0％，纯度99.72％，最大单杂小于0.10％。