一种盐酸西那卡塞的制备方法与流程

文档序号:22324937发布日期:2020-09-25 17:53阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种盐酸西那卡塞的制备方法,其特征在于,以间三氟甲基苯甲醛、海因、(r)-1-(1-萘基)乙胺为原料制备西那卡塞,西那卡塞与盐酸反应,制备盐酸西那卡塞,包括以下步骤:

(1)间三氟甲基苯甲醛和海因缩合反应制备5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮;

(2)5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮水解生成2-氧代间三氟甲基苯丙酸;

(3)2-氧代间三氟甲基苯丙酸与(r)-1-(1-萘基)乙胺进行酰胺化反应制备(r)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮;

(4)(r)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮还原制备西那卡塞;

(5)西那卡塞制备盐酸西那卡塞。

2.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:

(1)将海因、间三氟甲基苯甲醛和溶剂加入反应器中溶解,100℃加热回流6h~8h,经tlc检测,物料间三氟甲基苯甲醛基本消失后,停止加热,室温搅拌8~12h,过滤,洗涤滤饼,将滤饼50~55℃真空干燥,得淡黄色固体化合物5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮;

(2)将5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮加入碱溶液中,105℃加热回流2h,反应完毕,停止加热,降至室温,冰浴条件下用盐酸调节溶液ph至2~4,析晶8~12h;过滤,洗涤滤饼,将滤饼在50~55℃真空干燥,得化合物2-氧代间三氟甲基苯丙酸;

(3)将2-氧代间三氟甲基苯丙酸加入溶剂中溶解,搅拌1h,降温至-10℃,然后加入缩合剂,加毕后加入n,n-二甲基甲酰胺,升温至20℃,搅拌1h,然后降温至0℃以下,滴加(r)-1-(1-萘基)乙胺的n-甲基吡咯烷酮溶液,滴加完毕,保温搅拌1h,向反应液中加入纯化水,并加入甲苯,搅拌15min后,转入分液漏斗中静置分液,干燥、抽滤、浓缩,得到化合物(r)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮;

(4)将(r)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮和硼氢化钠加入溶剂中溶解,升温至40~60℃,缓慢滴加路易斯酸溶液,以0.5ml/s的速度进行滴加,滴毕后,于55~60℃保温反应1h,滴加纯化水,滴加完毕,90℃回流反应2h;减压浓缩去除溶剂,加入甲苯,将混合液转入分液漏斗中,振摇、静置分液、干燥、抽滤、浓缩;将浓缩物加入体积比为1:1的甲苯和环己烷的混合溶剂,90℃加热回流15min,冷却析晶2h,抽滤,滤饼用甲苯和环己烷的混合溶剂洗涤、干燥,得西那卡塞类白色固体;

将西那卡塞类白色固体,加入体积比为1:1的甲苯和正己烷混合溶剂中,加热回流1h,固体溶解,停止加热,0℃冷却析晶2~4h,抽滤,滤饼用甲苯和环己烷的混合溶剂洗涤、干燥,得西那卡塞白色固体,通过重结晶西那卡塞最大单一杂质小于0.10%;

(5)将西那卡塞白色固体加入溶剂中溶解,升温至50℃,加入盐酸,滴加纯化水,滴加完毕,降温至0℃,保温搅拌2h,抽滤,滤饼用有机溶剂和水的混合溶剂洗涤、干燥,得盐酸西那卡塞白色固体。

3.根据权利要求1或2所述的盐酸西那卡塞的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或两种以上的混合物;步骤(3)所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、n,n-二甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的混合物;步骤(4)所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、环己烷、正己烷中的一种或两种以上混合物;步骤(5)所用溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇。

4.根据权利要求1或2所述的盐酸西那卡塞的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述间三氟甲基苯甲醛和海因的摩尔比为1:1~1:1.5。

5.根据权利要求1或2所述的盐酸西那卡塞的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液,其中溶解碱所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或两种以上的混合物;所述5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮与碱的摩尔比为1:1.1~1:3.0。

6.根据权利要求1或2所述的盐酸西那卡塞的制备方法,其特征在于,步骤(3)所述缩合剂为草酰氯或二氯亚砜;所述溶剂和2-氧代间三氟甲基苯丙酸的体积质量比(ml/g)为4:1~15:1;所述缩合剂和2-氧代间三氟甲基苯丙酸的摩尔为3:1~1:1;所述n,n-二甲基甲酰胺和2-氧代间三氟甲基苯丙酸的体积质量比(ml/g)为1:1~1:5;所述(r)-1-(1-萘基)乙胺的n-甲基吡咯烷酮溶液中n-甲基吡咯烷酮和(r)-1-(1-萘基)乙胺的体积质量比(ml/g)为4:1~10:1;所述纯化水和2-氧代间三氟甲基苯丙酸的体积质量比(ml/g)为5:1~15:1;所述甲苯与纯化水的体积为5:1~0.5:1。

7.根据权利要求1或2所述的盐酸西那卡塞的制备方法,其特征在于,步骤(4)所述路易斯酸为三氟化硼乙醚溶液或三氟化硼四氢呋喃溶液;所述(r)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮、硼氢化钠和路易斯酸的摩尔比为1:2:2~1:6:6。

8.根据权利要求1或2所述的盐酸西那卡塞的制备方法,其特征在于,步骤(4)所述溶剂与(r)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮的体积质量比(ml/g)为5:1~15:1;所述纯化水和溶剂的体积比为1:3~2:1;所述甲苯与(r)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮的体积质量比(ml/g)为5:1~15:1;所述甲苯和正己烷混合溶剂与西那卡塞类白色固体的体积质量比(ml/g)为5:1~15:1。

9.根据权利要求1或2所述的盐酸西那卡塞的制备方法,其特征在于,步骤(5)所述溶剂与西那卡塞的体积质量比(ml/g)为5:1~12:1;所述盐酸与西那卡塞的摩尔比1:1~4:1;所述纯化水与溶剂的体积比为1:1~5:1。


技术总结
本发明涉及一种盐酸西那卡塞的制备方法,该方法以间三氟甲基苯甲醛、海因和(R)‑1‑(1‑萘基)乙胺为原料,通过缩合、水解、酰胺化、还原反应制备西那卡塞,西那卡塞与盐酸反应,制备成盐酸西那卡塞。与现有盐酸西那卡塞的合成方法相比,本发明制备方法路线较短,原料成本低,所用缩合剂为价格低廉的草酰氯、二氯亚砜等,所用还原剂为价格低廉的硼氢化钠,没有使用贵金属催化剂钯碳,避免了氢化反应步骤,对设备要求较低,可采用常压反应操作,适合大规模工业化生产。

技术研发人员:杨光瑞;秦德志;张丽;刘辉;徐迪;李闻天;陈孟达;胡永安;雷佳岩;崔爱超;李奎新
受保护的技术使用者:华北水利水电大学
技术研发日:2020.06.22
技术公布日:2020.09.25
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