一种L-脯氨酰胺的制备方法与流程

一种l-脯氨酰胺的制备方法
技术领域
[0001]
本发明涉及医药中间体制备领域，具体涉及一种l-脯氨酰胺的制备方法。


背景技术：

[0002]
l-脯氨酰胺是合成维格列汀的重要中间体，维格列汀是属于氰基吡咯烷类dpp-4抑制剂的一种口服降糖药物。
[0003][0004]
目前，l-脯氨酰胺的制备工艺主要以l-脯氨酸为起始物料，首先与甲醇发生酯化反应获得l-脯氨酸甲酯盐酸盐，随后将l-脯氨酸甲酯盐酸盐氨解得到l-脯氨酰胺。该制备工艺得到的l-脯氨酰胺的合成液中主要含有氯化铵和l-脯氨酰胺盐酸盐两种杂质，纯化后的l-脯氨酰胺粗品为了去除副产物氯化铵，需经过多次重结晶，而且，由于氨气的碱性比l-脯氨酰胺弱，导致得到的l-脯氨酰胺成品中仍含有超过20％的未解离的l-脯氨酰胺盐酸盐，产品的有效含量不高。
[0005]
中国专利cn 105503878a公开了l-脯氨酰胺的乙醚洗涤提纯方案，采用乙醚洗涤去除有机杂质，所得固体用适量苯在50℃时溶解，加入2倍体积的正己烷，先缓慢冷却至室温，然后于冷柜中静置析出晶体，过滤，所得固体真空干燥得l-脯氨酰胺，整个提纯过程对体系中的l-脯氨酰胺盐酸盐没有进行游离，氯化氢的残余导致所得的l-脯氨酰胺含量偏低。
[0006]
由此可见，急需开发一种新的l-脯氨酰胺制备方法，特别是产物的提纯方法，以提高目标产物的收率和纯度。


技术实现要素：

[0007]
为克服现有技术中存在的上述不足，本发明的一个目的是提供一种l-脯氨酰胺的制备方法，通过改进提纯过程而显著提高目标产物l-脯氨酰胺的收率和纯度。
[0008]
本发明提供的l-脯氨酰胺的制备方法以l-脯氨酸为起始原料，首先形成l-脯氨酸甲酯盐酸盐，然后在脂肪醇溶剂中使用氨气进行氨解得到含有l-脯氨酰胺的合成液，所述合成液经提纯后即得所述l-脯氨酰胺，其中，所述提纯的过程包括以下步骤：
[0009]
s1：将所述合成液进行脱除氨气处理，脱除完毕后过滤得到第一滤液；
[0010]
s2：向所述第一滤液中加入固体无机碱和/或无机碱的脂肪醇溶液以调节ph值至10～11，过滤得到第二滤液；以及
[0011]
s3：将所述第二滤液浓缩得到l-脯氨酰胺粗品，使用甲苯重结晶后即得所述l-脯氨酰胺。
[0012]
发明人发现，在使用常规方法提纯l-脯氨酰胺时，通常会存在两个问题：第一，在l-脯氨酸甲酯盐酸盐氨解转化为l-脯氨酰胺时氯化氢并未充分解离，相当一部分l-脯氨酰胺仍旧以盐酸盐形式存在，在后续的结晶过程中残留的l-脯氨酰胺盐酸盐也无法彻底去除，由此影响目标产品的有效含量；第二，在氨解时会产生大量的氯化铵，这也给后续的产品纯化带来了不便，l-脯氨酰胺或其盐酸盐的水溶性较好，无法通过传统的油水两相萃取分离法来除去副产物氯化铵，因此导致了目标产品的含量普遍较低，提纯工艺也较复杂。
[0013]
基于此，发明人提供了上述制备方法，将l-脯氨酰胺合成液中残余的l-脯氨酰胺盐酸盐在非水环境下解离成l-脯氨酰胺，同时通过非水溶剂体系去除副产物氯化铵，由此得到的l-脯氨酰胺产物产率高，纯度好，外标含量＞99％，而且工艺过程也非常简便、易控。
[0014]
本发明提供的制备方法中，以l-脯氨酸为起始原料得到含有l-脯氨酰胺的合成液可以使用现有的制备方法，例如中国专利cn 105503878a公开的方法。
[0015]
本发明提供的制备方法中，脱除氨气处理的目的在于去除合成液中的多于氨气，当合成液无气泡产生或通过检测无氨气逸出时，表明氨气脱除完毕，然后通过过滤除去氯化铵等副产物，得到第一滤液。
[0016]
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，所述脱除氨气处理可以在-0.01～-0.1mpa的真空度以及10～25℃的温度下进行。在一些优选的实施方式中，所述脱除氨气处理可以在-0.06～-0.09mpa的真空度以及15～20℃的温度下进行。
[0017]
本发明提供的制备方法中，向第一滤液中加入无机碱的目的在于使其中的l-脯氨酰胺盐酸盐充分解离，提高l-脯氨酰胺的有效含量，解离后过滤除去游离副产物氯化钠及残余的微量氯化铵，得到第二滤液。
[0018]
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，用于解离l-脯氨酰胺盐酸盐的无机碱可以为常见种类，包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。在一些优选的实施方式中，所述无机碱可以为氢氧化钠。
[0019]
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，所述脂肪醇可以为本领域常用的低级脂肪醇，例如，c1～c5的脂肪醇，包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等。
[0020]
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，所述无机碱的脂肪醇溶液可以为无机碱的甲醇或乙醇溶液，无机碱的浓度可以为1～3mol/l。在一些优选的实施方式中，所述无机碱的脂肪醇溶液可以为浓度为1～3mol/l的氢氧化钠甲醇溶液。
[0021]
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，所述步骤s2可以进一步包括：向所述第一滤液中加入固体无机碱调节ph值不超过10，然后加入无机碱的脂肪醇溶液调节ph值至10～11，过滤得到第二滤液。
[0022]
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，所述步骤s2还包括调节ph值至10～11之后，升温至20～40℃搅拌1～3小时，由此可促进l-脯氨酰胺盐酸盐的充分解离。
[0023]
本发明提供的制备方法中，甲苯重结晶的目的在于进一步去除副产物和杂质，以提高l-脯氨酰胺的纯度。
[0024]
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，所述步骤s3中，所述l-脯氨酰胺粗品的质量与所述甲苯的体积比可以为1：5～10(v/w)，包括但不限于1：5(v/w)、1：6(v/w)、1：7(v/w)、1：8(v/w)、1：9(v/w)或1：10(v/w)。
[0025]
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，所述重结晶过程可以包括：向所述
l-脯氨酰胺粗品中加入甲苯，升温至70～90℃保温并在相同温度下进行热过滤，然后降温至0～5℃析出晶体。
[0026]
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，所述降温的速度可以为13～15℃/h。
[0027]
本发明提供的制备方法中，可以使用本领域常规的过滤方法(例如抽滤、离心等)来得到第一滤液、第二滤液。
[0028]
本发明提供的制备方法能够使l-脯氨酰胺盐酸盐得到充分的游离，而且还可以有效去除副产物和杂质，由此可显著提高目标产物l-脯氨酰胺的产率和纯度。本发明提供的制备方法工艺简便，条件温和且易控，无需使用昂贵试剂，能够提高l-脯氨酰胺的生产效率，由此能够提高维格列汀的生产效率，适宜于大规模的工业化生产，具有重要的经济和社会价值。
具体实施方式
[0029]
以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明。
[0030]
本发明的制备例、实施例和对比例中所使用的试剂原料如无特别说明，均为市售产品。
[0031]
l-脯氨酰胺的外标含量采用瑞士万通eco自动电位滴定仪测得，l-脯氨酰胺对照品购自国家标准物质中心；溶剂：冰醋酸；指示剂：结晶紫指示剂；滴定液：高氯酸滴定液(0.1mol/l)。
[0032]
l-脯氨酰胺采用气象色谱(gc)对挥发性有关物质进行测定，采用柱前衍生的高效液相色谱(hplc)方法对难挥发的有关物质进行测定，色谱条件分别如下：
[0033]
gc色谱条件：气相色谱仪：agilent 7890b；色谱柱：db-624 30m
×
0.53mm
×
3.0μm；进样器：自动进样器或微量注射器；柱流速(n2)：5ml/min；氢气：40ml/min；空气：450ml/min；色谱柱温度：40℃(3min)
--
20℃/min
--
150℃(5min)
--
30℃/min
--
240℃(14min)；进样器温度：250℃；检测器温度：250℃；分流比：30∶1；进样量：0.5μl；运行时间：30.5min。
[0034]
hplc柱前衍生试剂：芴甲氧羰酰氯(fmoc-cl)；hplc色谱条件：高效液相色谱仪：agilent1260；色谱柱：inertsil ods-3，150
×
4.6mm，5μm；流动相a：0.01mol/l磷酸二氢钾溶液，ph＝2.8；流动相b：乙腈；稀释液：乙腈-水-盐酸(25:75:0.1)；流速：1.0ml/min；检测波长：262nm；柱温：30℃；进样量：10μl；运行时间：45min。
[0035]
梯度运行时间表
[0036]
时间(min)01525353645a,％605020206060b,％405080804040
[0037]
如无特别说明，本发明所使用的百分数均为质量百分数。
[0038]
制备例
[0039]
(1)l-脯氨酸甲酯盐酸盐的制备
[0040]
干燥的500ml反应瓶中经氮气三次置换后加入l-脯氨酸150g(1.30mol)、甲醇300ml(2v/w)，降温至5.0～10.0℃，控温滴加氯化亚砜157g(1.56mol)。滴加时长约6～8小时，滴加完毕后升温至15.0～20.0℃保温反应10～15小时，具体反应终点以tlc中控至原料
斑点基本消失为准(展开剂：甲醇：二氯甲烷＝1∶3，加2滴冰醋酸，茚三酮显色)。反应结束后控制水浴温度为15.0～20.0℃，真空度为-0.085～-0.095mpa脱溶甲醇，至冷凝器接收管无溶剂流出，停止脱溶，得l-脯氨甲酯浓缩油状物。
[0041]
(2)l-脯氨酰胺合成液的制备
[0042]
向所得的l-脯氨甲酯油状物中加入甲醇375ml(2.5v/w)，搅拌溶解，转移至1l四口瓶中，降温至0.0～5.0℃，控温0.0～5.0℃通入液氨(合计约14eq)，通气完毕于0.0～5.0℃保温反应10-15小时，反应10小时开始取样中控，tlc中控至l-脯氨甲酯的斑点消失为准(展开剂：甲醇：二氯甲烷＝1∶5，茚三酮显色)，即得l-脯氨酰胺合成液。
[0043]
实施例l-脯氨酰胺合成液纯化制备l-脯氨酰胺
[0044]
取上述l-脯氨酰胺合成液，先控制真空度为-0.06～-0.09mpa脱去氨气，缓慢升温至内温为15.0～20.0℃，脱至釜内基本无气泡产生，停止脱气。将料液过滤，滤饼用0.5v/w的甲醇进行淋洗，滤液合并，滤饼弃去，滤液于20～30℃用固体氢氧化钠调节至ph＝9.5～10.0，然后滴加氢氧化钠的甲醇溶液(2mol/l)，调节ph＝10.5，升温至30.0～35.0℃搅拌1小时，复测ph不变。将料液过滤，滤饼用15ml(0.1v/w)甲醇进行淋洗，合并滤液，滤液于50.0～55.0℃、真空度-0.06～-0.09mpa下减压脱溶，脱干至基本无溶剂脱出，得l-脯氨酰胺粗品。在l-脯氨酰胺粗品中加入903g(7v/w)甲苯，升温至80.0～85.0℃，保温10分钟，进行热滤，滤液在5～6小时内降温至0～5℃，而后保温2h，过滤得l-脯氨酰胺湿品，湿品放于真空干燥箱，首先于25～30℃、-0.1mpa下干燥12h，然后升温至50.0～55.0℃继续干燥12h，得l-脯氨酰胺136g，总收率为91％，纯度：99.38％(hplc)，99.72％(gc)，外标含量(电位滴定)：99.65％。
[0045]
对比例
[0046]
参照中国专利cn 105503878a的实施例由l-脯氨酸作为起始原料制备l-脯氨酰胺。
[0047]
将所得的l-脯氨酸甲酯盐酸盐粗产物20g溶于干燥的甲醇(200ml)中，向其中通过nh3气至饱和状态。然后将高压反应容器密封后nh3气加压至0.5mpa，加热反应3小时，原料完全转化。减压蒸馏除去大部分溶剂，所得固体过滤，用20ml乙醚洗涤。所得固体加入50ml苯并在50℃时将其溶解，加入100ml的正己烷，先缓慢冷却至室温，然后于冷柜中静置析出晶体，过滤，所得固体真空干燥得l-脯氨酰胺18g，外标含量(电位滴定)：75.6％。
[0048]
由实施例和对比例可以看出，现有技术中的l-脯氨酰胺制备方法难以取得理想的产物纯度，生产效率较低。本发明的l-脯氨酰胺制备方法工艺简便，反应条件温和、易控，目标产物的收率和纯度都得到了大幅提高。
[0049]
除非特别限定，本发明所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。
[0050]
本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本发明不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。