一种n-苄氧羰基-l-脯氨酰胺的制备方法
【专利摘要】一种N-苄氧羰基-L-脯氨酰胺的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）将L-脯氨酸、碱加入到溶剂中；滴加氯甲酸苄酯，反应结束后加热至回流，分水，降温，得N-苄氧羰基-L-脯氨酸料液；（2）向N-苄氧羰基-L-脯氨酸料液中滴加氯化亚砜，加热至回流，减压蒸馏，得N-苄氧羰基-L-脯氨酰氯溶液；（3）向N-苄氧羰基-L-脯氨酰氯溶液中通入氨气，反应结束后减压浓缩至蒸干溶剂；加二氯甲烷，降温后，调节体系pH值在12~13；静置分液，分出水层，脱色，过滤，得蒸馏残留物，析晶，过滤，用石油醚洗，干燥，得产品N-苄氧羰基-L-脯氨酰胺。本发明的制备方法操作方法简单，收率高，产品纯度和光学纯度高，不含无机盐，可规模化工业生产N-苄氧羰基-L-脯氨酰胺。
【专利说明】一种N-韦氧P炭基-L-脯氨酰胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学【技术领域】，具体涉及一种N-苄氧羰基-L-脯氨酰胺的制备方 法。
【背景技术】
[0002] N-苄氧羰基-L-脯氨酰胺是L-脯氨酰胺的前体，L-脯氨酰胺作为一种重要的光 学活性吡咯衍生物，可以直接催化不对称Robinson环化反应、Aldol反应等，还可以作为 手性中间体合成某些手性药物。
[0003] 脯氨酰胺是多肽合成中的重要中间体，是一种重要的手性药物中间体。脯氨酰 胺的制备在国内鲜有报道，在国外主要是由脯氨酸先制成脯氨酸酯，然后酯溶液在常温下 长时间用氨水或氨气进行氨解。该方法耗时多，产率低，提纯困难，极不适合于工业化生 产；而且由于脯氨酰胺邻位酰胺基的给电子效应，使邻位氨基碱性增强，从而很容易结合 成盐的形式，用氨气、氨水或三乙胺处理时，有部分HC1会游离不掉，所得到的产品中含盐 (US20050182262、US6271394、IN2010CH00225)。
【权利要求】
1. 一种N-苄氧羰基-L-脯氨酰胺的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步 骤： 第一步，将L-脯氨酸、碱加入到有机溶剂中，有机溶剂的重量为L-脯氨酸重量的12~14 倍；然后滴加氯甲酸苄酯，滴完后在15~20°C下反应1. 5~2. 5小时，反应结束后加热至回流， 用分水器分出反应生成的水，降温至15~35°C，所得N-苄氧羰基-L-脯氨酸料液直接用于下 一步投料； 其中，所述有机溶剂为甲苯、苯或二甲苯；所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧 化钠、氢氧化钾或三乙胺；所述碱与L-脯氨酸的摩尔比为1.5:广2:1 ;所述氯甲酸苄酯与 L-脯氨酸的摩尔比为1. 2?1. 3:1 ; 第二步，向所述第一步得到的N-苄氧羰基-L-脯氨酸料液中在KT3(TC下滴加氯化亚 砜，滴完后加热至回流，保温3. 5~4. 5小时，等反应结束后，减压蒸馏以蒸出未反应完的氯 化亚砜，所得N-苄氧羰基-L-脯氨酰氯溶液直接用于下一步反应； 其中，所述氯化亚砜和L-脯氨酸的摩尔比为1.3:1~1. 5:1 ; 第三步，向所述第二步得到的N-苄氧羰基-L-脯氨酰氯溶液中通入氨气，控制温度为 1(T2(TC，反应结束后减压浓缩至蒸干所述有机溶剂；再加入二氯甲烷，搅拌溶解，降温至 (T5°C后，滴加质量浓度为30%的氢氧化钠溶液以调节体系的pH值在12~13,进而游离出 N-苄氧羰基-L-脯氨酰胺上的HC1，其中，所述二氯甲烷的重量为L-脯氨酸重量的1(Γ12 倍；静置分液，分出水层，向二氯甲烷层中加入活性炭脱色，过滤，然后将二氯甲烷层用水洗 2次，水洗后再将二氯甲烷层用无水硫酸镁除水，过滤，蒸出二氯甲烷，得到蒸馏残留物，降 温至5~10°C，然后向蒸馏残留物中滴加石油醚析晶，继续在5~10°C下搅拌7. 5~8. 5小时，过 滤，所得固体用石油醚洗，干燥，最终得到产品N-苄氧羰基-L-脯氨酰胺。
2. 根据权利要求1所述的N-苄氧羰基-L-脯氨酰胺的制备方法，其特征在于：所述第 一步中滴加氯甲酸苄酯的滴加温度为1(T15°C。
3. 根据权利要求1所述的N-苄氧羰基-L-脯氨酰胺的制备方法，其特征在于：所述第 三步中蒸出二氯甲烷的重量为二氯甲烷投料量的709Γ80%。
【文档编号】C07D207/16GK104086475SQ201410335247
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年7月15日 优先权日:2014年7月15日
【发明者】陆晓, 袁果, 刘世领, 徐敏 申请人:苏州天马精细化学品股份有限公司