一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法
【专利摘要】一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法，其特征在于：所述纯化方法依次由以下步骤组成：第一步，以甲醇为第一溶剂溶解硫酸氢氯吡格雷并加热至回流，得到澄清透明溶液；其中，所述硫酸氢氯吡格雷与甲醇的重量比为1:1~10；第二步，将所述澄清透明溶液缓慢滴入到第二溶剂中，其中，所述第二溶剂与硫酸氢氯吡格雷的重量比为1~10:1，所述第二溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、戊酮、环己酮以及异丙醇中的任意一种或者任意两种以任意比例的混合物；滴完后搅拌，降温至-10~10℃，析出固体，过滤，干燥即得到高纯度的硫酸氢氯吡格雷。该纯化方法操作简单，条件温和，收率可达85%以上，纯度更可达99.9%以上，符合制剂使用的标准。
【专利说明】一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学【技术领域】，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法，该纯 化方法适用于工业化大规模生产高纯度硫酸氢氯吡格雷。
【背景技术】
[0002] 氯卩比格雷（clopidogrel)是一种新型高效的抗血小板聚集药物。由法国Sanofi公 司于1986年研制，临床用其硫酸氢盐，适合于治疗动脉粥样硬化、急性冠脉综合征，预防冠 脉内支架植入术后再狭窄和血栓性并发症等。与其他抗血小板药物相比，氯吡格雷具有疗 效好、费用低、不良反应小等优点。1998年，氯吡格雷首先在美国上市，随后进入欧洲以及加 拿大、澳大利亚、新加坡等国家，在我国该药于2001年上市。
[0003] 本品可抑制ADP诱导的血小板聚集，作用强度和耐受性均高于同属噻吩并吡啶类 衍生物噻氯匹定，且副作用少。临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动 脉粥样硬化。
[0004]从专利 W02011125069、W02011051976、W02008093357 中得知，硫酸氢氯吡格雷的 制备均为先得到氯吡格雷游离碱，再在合适的溶剂中与硫酸反应，搅拌成盐，过滤，干燥得 产物。该方法步骤较多，操作复杂，且收率不高，产物纯度低。
[0005]专利 W02007017886、US20060047121、W02003051362 中提出了另一种方法。将硫酸 氢氯吡格雷溶解在一种溶剂中，然后再使用另一种溶剂(醚类溶剂）使其析出固体，或将溶 剂先蒸干后再加入另一种溶剂，即可分离得到高纯度的产物。不过该工艺存在的问题是醚 类溶剂比较贵且属于易燃品，使用存在风险，溶剂的回收和再利用困难，使其难于实现工业 化生产。
【发明内容】
[0006] 本发明目的是提供一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法，解决了现有技术中存在的硫 酸氢氯吡格雷纯化方法操作复杂、收率较低以及硫酸氢氯吡格雷产品纯度低的问题。
[0007] 为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法，依 次由以下步骤组成： 第一步，以甲醇为第一溶剂溶解硫酸氢氯吡格雷并加热至回流，得到澄清透明溶液；其 中，所述硫酸氢氯吡格雷与甲醇的重量比为1:广10 ； 第二步，将所述澄清透明溶液缓慢滴入到第二溶剂中，其中，所述第二溶剂与硫酸氢 氯吡格雷的重量比为广10:1，所述第二溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、戊 酮、环己酮以及异丙醇中的任意一种或者任意两种以任意比例的混合物；滴完后搅拌，降温 至-i(no°c，析出固体，过滤，干燥即得到高纯度的硫酸氢氯吡格雷。
[0008] 本发明原理以及有益效果是：本发明的纯化方法运用混合溶剂析晶的原理，先将 硫酸氢氯吡格雷用甲醇溶解后，再加入另一种惰性溶剂使其从甲醇中析出，即可得到高纯 度的硫酸氢氯吡格雷。该纯化方法操作简单，条件温和，收率可达85%以上，纯度更可达 99. 9%以上，符合制剂使用的标准。
【具体实施方式】
[0009] 下面实施例对本发明作进一步描述： 实施例一：一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法 将50g硫酸氢氯吡格雷加入到50g甲醇中，加热至回流，得到澄清溶液。缓慢将所得溶 液加入到50g乙酸乙酯中，搅拌降温析出固体，过滤，乙酸乙酯洗漆，干燥得到高纯度硫酸 氢氯吡格雷43g，收率86%，HPLC纯度99. 95%，元素分析C16H18C1N06S2理论值：C，45. 77 ；H, 4. 32 ；C1,8. 44 ；N, 3. 34 ； 0,22. 86 ；S, 15. 27，实测值：C,45. 78 ;Η，4· 31 ；C1,8. 43 ；Ν, 3. 33 ； 0,22. 87 ；S, 15. 28。
[0010] 实施例二 ：一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法 将50g硫酸氢氯吡格雷加入到100g甲醇中，加热至回流，得到澄清溶液。缓慢将所得 溶液加入到100g乙酸异丙酯中，搅拌降温析出固体，过滤，乙酸异丙酯洗涤，干燥得到高纯 度硫酸氢氯吡格雷43. 5g，收率87%，HPLC纯度99. 96%，元素分析C16H18C1N06S2理论值:C, 45. 77; Η, 4. 32; Cl, 8. 44; Ν, 3. 34; 0，22. 86; S, 15. 27，实测值：C, 45. 76; Η, 4. 33; Cl, 8. 43; Ν, 3. 35; 0，22. 87; S, 15. 26。
[0011] 实施例三：一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法 将50g硫酸氢氯吡格雷加入到150g甲醇中，加热至回流，得到澄清溶液。缓慢将所得 溶液加入到150g甲基异丁基酮中，搅拌降温析出固体，过滤，甲基异丁基酮洗涤，干燥得到 高纯度硫酸氢氯吡格雷44g，收率88%，HPLC纯度99. 97%，元素分析C16H18C1N06S2理论值 ：C， 45. 77; H, 4. 32; C1, 8. 44; N, 3. 34; 0，22. 86; S, 15. 27，实测值：C, 45. 78; Η, 4. 31; Cl, 8. 43; Ν, 3. 35; 0，22. 87; S, 15. 26。
[0012] 实施例四：一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法 将50g硫酸氢氯吡格雷加入到200g甲醇中，加热至回流，得到澄清溶液。缓慢将所得溶 液加入到200g戊酮中，搅拌降温析出固体，过滤，戊酮洗涤，干燥得到高纯度硫酸氢氯吡格 雷 43. 0g,收率 86%，HPLC 纯度 99. 95%，元素分析 C16H18C1N06S2 理论值：C, 45. 77; H, 4. 32; C1, 8. 44; N, 3. 34; 0，22. 86; S, 15.27，实测值：C, 45. 76; Η, 4. 33; Cl, 8. 45; Ν, 3. 35; 0，22. 85; S, 15. 26。
[0013] 实施例五：一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法 将50g硫酸氢氯吡格雷加入到250g甲醇中，加热至回流，得到澄清溶液。缓慢将所得 溶液加入到250g环己酮中，搅拌降温析出固体，过滤，环己酮洗涤，干燥得到高纯度硫酸氢 氯吡格雷42. 5g，收率85%，HPLC纯度99. 95%，元素分析C16H18C1N06S2理论值：C, 45. 77; H, 4. 32; C1, 8. 44; N, 3. 34; 0，22. 86; S, 15.27，实测值：C, 45. 78; Η, 4. 31; Cl, 8. 45; Ν, 3. 33; 0，22. 85; S, 15. 28。
[0014] 实施例六：一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法 将50g硫酸氢氯吡格雷加入到50g甲醇中，加热至回流，得到澄清溶液。缓慢将所得 溶液加入到100g异丙醇中，搅拌降温析出固体，过滤，异丙醇洗涤，干燥得到高纯度硫酸氢 氯吡格雷43. 5g，收率87%，HPLC纯度99. 96%，元素分析C16H18C1N06S2理论值：C, 45. 77; H, 4. 32; C1, 8. 44; N, 3. 34; 0，22. 86; S, 15.27，实测值：C, 45. 76; Η, 4. 31; Cl, 8. 45; Ν,
【权利要求】
1. 一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法，其特征在于：所述纯化方法依次由以下步骤组 成： 第一步，以甲醇为第一溶剂溶解硫酸氢氯吡格雷并加热至回流，得到澄清透明溶液；其 中，所述硫酸氢氯吡格雷与甲醇的重量比为1:广10 ； 第二步，将所述澄清透明溶液缓慢滴入到第二溶剂中，其中，所述第二溶剂与硫酸氢 氯吡格雷的重量比为广10:1，所述第二溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、戊 酮、环己酮以及异丙醇中的任意一种或者任意两种以任意比例的混合物；滴完后搅拌，降温 至-i(no°c，析出固体，过滤，干燥即得到高纯度的硫酸氢氯吡格雷。
【文档编号】C07D495/04GK104045653SQ201410334549
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年7月15日 优先权日:2014年7月15日
【发明者】邓瑜, 刘世领, 徐敏 申请人:苏州天马精细化学品股份有限公司