作为nk3拮抗剂的脯氨酰胺衍生物的制作方法

专利名称：作为nk3拮抗剂的脯氨酰胺衍生物的制作方法
作为NK3拮抗剂的脯氨酰胺衍生物
本发明涉及式I化合物或其药学上适宜的酸加成盐
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其中
R1 是氢、囟素、低级烷基、被囟素取代的低级烷基、低级烷^或被卤
素取代的低级烷氧基； R2 是氢或低级烷基；
R3、 R"与它们所连接的N-原子一起形成选自下列的非芳族杂环基团
<formula>formula see original document page 9</formula>
是氢或卣素；
是苯基，所述的苯基是未取代的或被H&、卤素、低级烷基、低级烷 氧基、CF3、 -(012)20-低级烷基、C(O)-低级烷基或C(O)O-低级烷基 所取代，
或是吡咬基，其是未取代的或被CF3所取代，
或是-C(O)-苯基；
是氬或低级烷氡基；
是苯基、低级烷基或-C(O)O-低级烷基；R9是氢或S(0)2-低级烷基； R10是氢或环烷基； X 是-CH2-或-C(0)-; p 是1或2; n 是l、 2或3; o 是1或2。
本发明包括式(I)化合物所有的立体异构体形式，包括单一非对映异构 体和对映异构体以及其外消旋和非外消旋混合物。
已经发现，本发明的化合物是高效的NK-3受体拮抗剂，可用于治疗 抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意力缺陷多动症 (ADHD)。
三种主要的哺乳动物速激肽，即P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神 经激肽B (NKB)属于神经肽类家族，该家族具有共同的COOH-末端五肽序 列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2。作为神经递质，这些肽通过三种不同的神经 激肽(NK)受体(称为NK-1、 NK-2和NK-3)发挥其生物学活性。SP优先地 与NK-1受体结合，NKA优先地与NK-2结合，NKB优先地与NK-3受体 结合。
NK-3受体的特征在于主要在中枢神经系统中表达，已经证明了其参与 中枢单胺能系统的调节。这些性质使得NK-3受体成为中枢神经系统障碍 如焦虑、抑郁、双相性精神障碍、帕金森病、精神分裂症和疼痛的潜在靶 标(iVe"myc/. l"tez^， 2000， 283， 185-188; O/;/". 7T^r.户"te"to 2000， 10， 939-960; iVe则s"e歸，1996, 74， 403-414; 7VeMro/7一to, 1998, 32， 481-488)。
精神分裂症是主要的神经精神病之一，其特征在于严重的和慢性的精 神损害。这种毁灭性的疾病影响约1%的世界人口。其症状开始于早期成 年期，然后是人际关系和社交障碍时期。精神分裂症表现为幻听和幻视、 偏执、妄想(P日性症状)、感情迟钝、抑郁、快感缺乏、言语贫乏、记忆力和 注意力缺陷以及社交回避(阴性症状)。数十年来，科学家和临床医师们一直致力于发现用于精神分裂症的药 理学治疗的理想药物。但是，由于症状的多样性所造成的这些障碍的复杂 性使得这些努力鲜有成效。就精神分裂症的诊断而言，不存在特定的病灶 特征，并且没有单一症状始终存在于所有患者中。因此，精神分裂症作为 单一精神障碍或者作为多种不同精神障碍的诊断已有讨论，但是尚无定论。 精神分裂症新药开发中的主要困难是缺乏关于这种疾病的原因和性质的认 识。在药理学研究的基础上已经提出了一些神经化学假说，以使相应疗法
的开发合理化多巴胺、血清素和谷氨酸假说。但是考虑到精神分裂症的 复杂性，对抗阳性与阴性表现和症状的功效可能需要适宜的多受体亲和性。 此外，理想的抗精神分裂症药将优选具有允许每天给药一次的低剂量，因 为精神分裂症患者的坚持能力低。
近些年来，文献中报道了用选择性NK1和NK2受体拮抗剂进行的临 床研究，显示了对呕吐、抑郁、焦虑、疼痛与偏头痛(NK1)和哮喘(NK2和 NK1)的治疗结果。在利用NK1受体拮抗剂治疗化学疗法-i秀发的呕吐、恶 心和抑郁以及利用NK2受体拮抗剂治疗哮喘中产生了最令人兴奋的数据。 相反，直到2000年才有文献报道关于NK3受体拮抗剂的临床数据。 Sanofi-Synthelabo的Osanetant (SR 142，801)是第一种确定的强效的选择 性非肽类NK3速激肽受体拮抗剂，可治疗精神分裂症，这在文献中有^l道 (Cm/t^ 0/7/w/ow /w /"酒,/ga^m"/ Drwgs, ，7， 2f"， ，-"6和尸5*-/"加？ Z)/so/y/附《iyc/r/鄉/rmi/"， 2卿半6力，Z)ec/5/卵及"owcey， /"c， 『"欣tf附，M"w"cA附eto)。所提出的药物SR 142,801已经在II期试验中显
示对精神分裂症的阳性症状例如行为改变、妄想、幻觉、极端情绪、兴奋 性运动活动和语无伦次有活性，但是在抑郁、快感缺乏、社会隔绝或记忆 与注意力缺陷等阴性症状的治疗中无活性。
神经激肽-3受体拮抗剂4皮描述为可用于疼痛或炎症以及精神分裂症 (Exp. 0—/肌7to.f2,)， 7,,柳-柳和C"r卿,/w
ii本发明的目的是新的式I化合物、它们的制备、基于本发明化合物的 药物和它们的生产以及式I化合物在控制或预防疾病中的用途，所述疾病 例如有抑郁、疼痛、双相性精神障碍、精神病、帕金森病、精神分裂症、 焦虑和注意力缺陷多动症(ADHD)。
采用本发明化合物的优选的适应症有抑郁、精神病、帕金森病、精神 分裂症、焦虑和注意力缺陷多动症(ADHD)。
本说明书中所用的一般术语具有下述定义，无论所述的术语是单独出 现还是组合出现。
如本文所用的术语"低级烷基，，指含有1至8个碳原子的直链或支链 烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优 选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语"被卣素取代的低级烷基"指其中至少一个氢原子被卤素替换的 如上文所定义的烷基，例如-CF3、 -CHF2、 -CH2F、 -CH2CF3、 -CH2CH2CF3、 -CH2CF2CF3等。优选的被卤素取代的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语"低级烷氧基"指其中的烷基如上文所定义且经由氧原子连接的 基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、 2-丁氧基、叔丁氧基等。优选的烷氧基是具有l-4个^f、子的基团。
术语"被卣素取代的低级烷氧基"指其中的烷基是上文所定义的"被 鹵素取代的低级烷基"且经由氧原子连接的基团。优选的被卣素取代的低 级烷氧基是具有1-4个碳原子的基团。
术语"卤素"指氯、碘、氟和溴。
术语"环烷基"表示含有3-7个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语"可药用的酸加成盐，，包括无机和有机酸的盐，例如盐酸、硝酸、 硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、 甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。其中的X是-CH2-的式I化合物是优选的。该组中特别优选的化合物 是其中的RS/I^与它们所连接的N-原子一起形成被W取代的哌溱环的化合 物。
优选的R、取代是被M取代的苯基，例如下列化合物 2-(4-[(2S，4S)-l-苄基-4-(2,4-二氟-苄基氨基)-吡咯烷-2-羰基-哌嗪-l-基卜千 腈，
2-(4-((2S，4S)-l-苄基-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-曱基-氨基卜吡咯烷-2-羰 基}-哌溱-1-基)-节腈，
2-H-[(2S，4S)小千基-4-(3，5-二甲氧基-爷基氨基)-吡咯烷-2-羰基]-哌溱-1-基}-苄腈，
2-{4-[(28，48)-1-千基-4-(2-三氟甲基-爷基氨基)-吡咯烷-2-羰基1-哌嗪-1-基}-苄腈，
2-{4-[(28，48)-1-节基-4-(2-氯-5-三氟甲基-千基絲)-吡咯烷-2-羰基]--底溱-1-基卜苄腈，
2國(4-[(2S,4S)-l-节基-4-(3-氯-节基M)-吡咯烷-2-氛基l-哌溱-l-基卜苄腈，
2-(4-[(2S，4S)-l-千基-4-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-吡咯烷-2-羰基]-哌溱-l-基卜苄
腈，
2-(4-[(2S，4S)-l-节基-4-(3，4-二氯-节基氨基)-吡咯烷-2-羰基-哌嗪-l-基V苄 腈，
2-(4-[(2S，4S)-l-千基-4-(3-氯-2-氟-节基氨基)-吡咯烷-2-羰基]-哌溱-l-基)-苄 腈，
2-{4-[4-(2，4-二氟-苄基樣)-1-(3-氟-苄基)-吡咯烷-2-羰基卜哌溱-1-基}-苄腈 或
2國(4-(2S，4R)-l-节基-4-(2，4-二氟-苄基氨基)-吡咯烷-2-羰基-哌溱-l-基)國苄腈。
进一步优选的R、取代是被CF3取代的苯基，例如下列化合物 [(28，48)-1-千基-4-(2，4-二氟-苄基氨基)-吡咯烷-2-基-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌溱-1誦基國甲酮，{(28，48)-1-苄基-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基-吡咯烷-2-基}-[4-(3-三氟甲基國苯基)國哌溱-l-基]隱甲酮，-吡咯烷-3-基)-2-三氟曱 基-苯甲酰胺或]\-{(38，58)小苄基-5-[4-(2-氰基-苯基)-派溱-1-絲1-吡咯烷-3-基}-2-甲氧基-苯甲酰胺。
本发明的式I化合物的制备可以以顺序或汇聚合成路线进行。如下流 程中显示了本发明化合物的合成。进行反应和将所得产物纯化所要求的技 术是本领域技术人员已知的。以下方法描述中所用的取代基和指数具有上 文给出的含义，有相反指示时除外。
式I化合物可通过下文给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过 类似方法制备。对于各反应步骤而言适当的反应*是本领域技术人员已 知的。但是，反应顺序不限于流程l中所示的顺序，根据原料和它们各自 的反应活性，可以自由地改变反应步骤的顺序。原料可以自商业途径获得 或者可以通过与下文所述方法类似的方法、通过"^兌明书中所引用的文献中 或实施例中所述的方法或者通过本领域已知的方法来制备。
式I化合物及其可药用盐可以通过本领域已知的方法、例如通过下述 方法来制备，所述方法包括 a)从式2化合物中除去保护基
其中保护基选自叔丁氧基皿或氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯，并且其它取代 基如上所述，或者
得到式I-1化合物b)将式3化合物0 0 N N(R )N、 CN3与下式化合物反应H。N、人〕'(R)n以得到式I-2化合物N N(R)-2其中取代基如上所述，或者 c)将式4化合物(R)n—R(R)'2/N、氺 ，OH-N O4与下式的胺反应NHR3R4以得到式I-3化合物16(R)'八 ，0N N-R.R4-3其中取代基如上所述，或者 d)将式5化合物HN、(R)与下式化合物反应aHCN5(R)n以得到式I-4化合物(R')N、-N(R),N、 CN■4其中取代基如上所述，或者 e)将式6化合物H，N、 z ,0与下式化合物反应以得到式I-5化合物其中取代基如上所述，并且，如果需要的话，将式I化合物转化成可药用盐。式I化合物的制备更详细地进一步描迷在流程l-7和实施例l-98中。流程lSi向反式-N-Boc-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(7)的吡啶和干燥DCM溶液中在 0。C下加入4-曱基-笨璜酰氯。加入后将混合物回流过夜。蒸发溶剂，然后 将残余物溶于CH2C12。除去溶剂后得到粗产物4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-吡 咯烷-l，2-二甲酸l-叔丁酯2-甲酯，其不经进一步纯化即可用于下面的反应。 向以上所得到的4-(甲^4-磺酰基氧基)-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的干燥DMF溶液中一次性加入NaN3并将反应混合物在约50 。C下搅 拌5小时。将形成的混合物纯化得到4-叠氮基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯 2-曱酯(8)。B将4-叠氮基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯在CF3COOH/CH2Cl2 中的混合物在室温下搅拌过夜。向得到的产物的DCM溶液中加入相应的未取代的或卤素-取代的苯甲醛、乙酸和NaBH(OAc)3。搅拌过夜后将反应 混合物纯化得到相应的产物4-叠氮基-1-节基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(9)。向4-叠氮基-l-节基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(9)的THF溶液中在N2下加入三 苯基膦和水。将混合物在搅拌下回流约6小时。除去THF后将残余物溶于 Et20,用HC1处理，搅拌5分钟并用Et20萃取。然后将水溶液用NaHC03 处理并萃取，干燥并浓缩得到产物4-#^-1-爷基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(10)。必向(10)和苯甲醛(未取代的或被R1所取代)的DCM溶液中加入MgS04、 AcOH和NaBH3CN。将反应混合物搅拌过夜，然后用DCM稀释。将有机 溶液用NaHC03洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶于水，用(Boc)20处理， 然后搅拌过夜。将反应混合物用DCM萃取，干燥并浓缩得到产物1-苄基 -4-[叔丁氧基皿-(节基)-#^-吡咯烷-2-甲酸甲酯(ll)。Sl向l-苄基-4-[叔丁氧基羰基-(苄基)-氨基-吡咯烷-2-甲酸曱酯(ll)的 CH3OH溶液中加入LiOH并将溶液在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，将 残余物溶于水，酸化至PH=5,然后用EA萃取并浓缩得到产物1-苄基-4-[叔 丁氧基絲-(节基)-絲-吡咯烷-2-甲酸(12)。II将(12)、 N-羟基苯并三唑和2-哌d-基-苄腈、三乙胺在干燥二氯甲烷中 的混合物在室温下搅拌过夜，然后用三氟乙酸处理。将形成的混合物在室 温下继续搅拌5小时并浓缩。将残余物纯化得到式1-1化合物。5}将L-羟基脯氨酸的Na2C03溶液滴加到Boc-酐的THF/二恶烷溶液中并 将混合物搅拌过夜。除去THF，然后将混合物用Et20洗涤，冷却至0度 并用HC1酸化至PH- 2。将溶液萃取，将有机层干燥并浓缩得到4-羟基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯(14)。M将4-羟基-吡咯烷-l，2-二甲酸l-叔丁酯、EDC.HCl、 HOBt、 2-哌溱-1-基-苄腈和Et3N在DCM中的混合物搅拌过夜。除去溶剂后，将残余物純 化得到产物2-[4-(2-氰基-苯基)-哌溱-1-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (15)。将2-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-l-羰基-4-羟基-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯溶于 DCM/CF3COOH并搅拌过夜。将溶液浓缩得到2-[4-(4-羟基-吡咯烷-2-羰 基)-哌溱-1-基-节腈(16)。必将2-[4-(4-羟基-吡咯烷-2-M)-哌溱-l-基卜千腈溶于DCM,然后加入苯 曱醛(未取代的或被RS取代)和NaBH(OAc)3。搅拌过夜后，将反应混合物 用DCM稀释，用NaHC03洗涤，干燥，浓缩并纯化得到相应的2-[4-(1-千基-4-羟基-吡咯烷-2-絲)-哌溱-1-基]-节腈(17)。
将草酰氯在-78度下滴加到无水DCM和DMSO的溶液中。将反应混合 物搅拌约30分钟，然后加入醇的DCM溶液，保持反应温度在-60度以下。 一旦加入完成就将反应混合物在-78度下搅拌约2小时，然后加入三乙胺。 加入完成后，将混合物升温至室温并搅拌过夜。将水加入到反应混合物中 后，将pH用NaHC03调节至10并将产物萃取，洗涤，干燥，浓缩得到 2-[4-(1-节基-4-氧代-吡咯烷-2-羰基)-哌溱小基-苄腈(3)。
D将2-[4-(l-千基-4-氧代-吡咯烷-2-a^)-哌溱-l-基-苄腈和3，5-二-三氟甲 基-爷基胺溶于DCM,然后加入乙酸和NaBH(OAc)3。搅拌约3小时后， 将反应混合物稀释，洗涤，干燥并浓缩得到2-(4-[(2S，4S)-l-苄基4-(3，S-二-三氟甲基-节基#^)-吡咯烷-2-絲-哌噢-1-基}-苄腈(1-2)。2}向相应的4-(爷基氨基)-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的冷却至0 度的DCM溶液中加入TrocCl和TEA。将混合物搅拌过夜，用Na2C03、 盐水洗涤，干燥并真空浓缩得到4-[(千基)-(2，2，2-三氯-乙氧基g)-氣基卜 吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(19)。
W向4-[(苄基)-(2，2，2-三氯-乙|^皿)-氨基1-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯的冷却至0度的MeOH溶液中加入LiOH并将混合物搅拌过夜。除 去溶剂后，将残余物用HC1酸化。将7jC层用EA萃取，将有机溶液干燥， 浓缩并纯化得到4-[(苄基)-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-M卜吡咯烷-l，2-二甲 酸U又丁酯(20)。向4-[(苄基)-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-氨基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁 酯、HOBt、 l-(2-^&苯基)旅溱的DCM溶液中加入Et3N和EDC.HCl。 将混合物搅拌过夜，然后用柠檬酸、Na2C03、盐水洗涤，干燥并浓缩得到 2-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基-4-[(苄基)-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-氨基-处咯烷-l-甲酸叔丁酯(21)。
必将2-[4-(2-HS^苯基)-P底溱-l-絲]-4-[(苄基)-(2，2，2-三氯乙氧基縣)誦氨 基卜吡咯烷-l-甲酸叔丁酯和CF3COOH的混合物在室温下搅拌约5小时， 然后浓缩得到{5-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基-吡咯烷-3-基}-(苄基)-氨基 甲酸2，2，2-三氯-乙酯(22)。
将{5-[4-(2-絲-苯基)-哌溱-1-絲-吡咯烷-3-基}-(苄基)-絲甲酸2，2，2-三氯-乙酯、相应的苯甲醛和乙酸(催化量)在DCM中的混合物搅拌20分钟， 然后加入NaBH(OAc)3。将反应混合物搅拌过夜并浓缩得到 基)-5-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-l-羰基-吡咯烷-3-基H2，4-二氟-苄基)-氨基甲 酸2，2，2-三氯-乙酯(23)。
f)将{1-(苄基)-5-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-(2，4-二氟-苄 基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯和Zn溶于MeOH并将pH用乙酸调节至5-6。 将混合物加热回流并搅拌约30分钟。除去曱醇后将残余物纯化得到式1-2 的最终产物。流程4<formula>formula see original document page 25</formula>
2}将相应的l-爷基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯的冷却至0 。C的DCM溶液 用三氯异氰尿酸和TEMPO处理，然后将反应混合物在0 。C下搅拌约1 小时。将混合物用DCM稀释，用NaHC03、 HC1和盐水洗涤。将有机层 干燥并浓缩得到产物1-节基-4-氧代-吡咯烷-2-甲酸甲酯(25)。
m将l-苄基-4-氧代-吡咯烷-2-甲酸甲酯和相应的苄基胺溶于DCM，然后 加入乙酸和NaBH(OAc)3。搅拌约3小时后，将反应混合物用DCM稀释， 洗涤，干燥并浓缩。将残余物纯化得到l-节基-4-(节基^J0-吡咯烷-2-甲酸 甲酯(26)。
将l-苄基-4-(苄基^J0-吡咯烷-2-甲酸甲酯和LiOH溶于THF/H20,然 后搅拌过夜。除去溶剂后，将残余物中和至pH- 6-7，然后用EA萃取。 将有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩得到l-节基-4-(千基^J+吡咯烷-2-甲酸(4)。必将l-苄基-4-(苄基^J0-吡咯烷-2-甲酸、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐、N-羟基苯并三唑、式NHI^R"的相应的胺、三乙胺在二氯甲烷中的混合物搅拌过夜，然后浓缩。将残余物纯化得到式I-3化合物。
2}向(2S，4S)-l-千基-4-[甲基-(2,2，2-三氯-乙氧基羰基)-氨基-吡咯烷-2-曱酸甲酯的THF和甲醇溶液中加入NaOH的水溶液并将反应混合物搅拌过夜，用EA萃取。将水溶液酸化至pH 5-6并用EA萃取。将有机相洗涤，干燥并浓缩得到l-苄基-4-[甲基-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-氨基-吡咯烷-2-甲酸(28)。
M将l-苄基-4-[曱基-(2，2，2-三氯-乙氧基絲)-絲卜吡咯烷-2-曱酸、2-哌溱-1_基_千腈、EDC和HOBT在CH2Cl2中的混合物搅拌5分钟，然后加入Et3N并将反应混合物在室温下搅拌约12小时。纯化后得到(l-苄基-5-{1-[4-(2-^^-苯基)-旅溱-1-基- }-吡咯烷-3-基)-甲基-絲甲酸2，2，2-三氯-乙酯(29)。￡}向(1醫苄基-5-{1-4國(2-氰基-苯基)-哌溱-1-基-絲}-吡咯烷國3-基)國甲基國氨基甲酸2，2,2-三氯-乙酯和Zn在CH2C12中的混合物中加入5滴AcOH并将混合物搅拌约2小时。除去Zn粉末后，将产物纯化得到2-[4-(1-千基-4-甲基絲-吡咯烷-2-絲)-哌溱-1-基1-爷腈(5)。
必向在室温下搅拌着的2-[4-(1-节基-4-曱基氨基-吡咯烷-2-羰基)-哌溱-1-基-节腈和相应的苯曱搭在CH2C12中的混合物中加入NaBH(OAc)3和NEt3，然后将形成的混合物搅拌过夜。纯化后得到2-(4-{1-苄基-4-[(3，4-二氯-苄基)-甲基-氨基-吡咯烷-2-羰基}-哌#>1-基)-苄腈(1-4)。<formula>formula see original document page 28</formula>其中R2'是被(R、取代的—CHr苯基。
向配备有磁力搅拌棒和加液漏斗的圆底烧瓶中在N2下加入N-Boc-L-反式-4-羟基-脯氨酸甲酯、PPh3和无水THF。将溶液冷却至O纟聂氏度，加入DEAD的THF溶液，然后加入Mel。将反应混合物升温至室温并搅拌约10小时。除去溶剂，将粗产物纯化得到4-碘-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(31)。^向4-捵-吡咯烷-l，2-二曱酸1-叔丁酯2-甲酯的DMF溶液中加入NaN3, 将形成的混合物加热至约65摄氏度并搅拌过夜。将混合物稀释，萃取并干 燥。除去溶剂后，将残余物纯化得到4-叠氮基-吡咯烷-l，2-二曱酸l-叔丁酯 2-甲酯(8)。
将4-叠氮基-吡咯烷-l，2-二曱酸1-叔丁酯2-甲酯、THF和PPh3和水的 溶液回流约6小时，然后浓缩。将残余物溶于Et20并用HC1处理。将水 层萃取，洗涤，干燥并浓缩得到4-M-吡咯烷-l，2-二甲酸l-叔丁酯2-甲酯 (32)。
必向溶于DCM并冷却至0摄氏度的4-tJ^吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯的溶液中加入相应的苯曱醛，然后加入NaBH(OAc)3和5滴HOAc。 将混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，用盐水洗涤并 干燥。除去溶剂后，得到粗产物4-(苄基^J+吡咯烷-l，2-二甲酸l-叔丁酯 2-甲酯(33)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
Sl向冷却至O摄氏度的4-(苄基JU0-吡咯烷-l,2-二甲酸l-叔丁酯2-甲酯的 DCM溶液中加入TrocCl，然后加入Et3N。将混合物在室温下搅拌过夜并 浓缩。将残余物纯化得到4-[(苄基)-troc-氨基-吡咯烷-l，2-二甲酸l-叔丁酯 2隱甲酯(34)。
fi向冷却至0摄氏度的4-[(2，4-二氟-苄基)-troc-氨基]-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-曱酯的DCM溶液中加入TFA。将混合物搅拌30分钟，洗涤并 干燥。将有机层浓缩得到粗产物4-[(苄基)-troc-iJ+吡咯烷甲酯(35)。
g]向冷却至0摄氏度的4-[(2，4-二氟-千基)-troc-Hi+吡咯烷甲酯的DCM 溶液中加入相应的苯甲醛、NaBH(OAc)3和5滴HOAc。将形成的混合物
29升温至室温并搅拌过夜。将反应溶液用盐水洗涤，干燥并浓缩得到粗产物
l-苄基-4-[(苄基)-troc-氨基]-吡咯烷甲酯(36)。
M向l-苄基-4-(节基)-troc-氨基卜吡咯烷甲酯的甲醇溶液中加入LiOH。将 混合物搅拌过夜，酸化至pH-5并用DCM萃取。将有机层干燥并浓缩得 到粗产物l-爷基-4-[(千基)-troc-^-吡咯烷甲酸(37)。
1}将l-节基-4-[(节基)-troc-^J^-吡咯烷甲酸、EDCI、 HOBT、 Et3N和相 应的苯基哌噪在DCM中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩得到 粗产物l-千基-[4-(千基)-troc-氨基-吡咯烷-2-基H4-(苯基)-哌溱-l-基卜甲酮 (38)。
jQ向{1-苄基-[4-(2，4-二氟-苄基)-&0^氨基1-吡咯烷-2-基}-[4-(2-甲氧基-苯 基)-哌溱-l-基-甲酮的MeOH溶液中加入Zn粉和5滴HOAc并将混合物 回流过夜。得到式I-1的最终产物。
流程7
30a向4-叠氮基-l-节基-吡咯烷-2-甲酸甲酯的THF溶液中在N2下加入三苯 基膦和水。将混合物搅拌回流约6小时。除去溶剂后，将残余物溶于Et20， 用HC1处理并继续搅拌5分钟。将溶液用Et20萃取，然后将水层用NaHC03 中和至pH >10并用DCM萃取。除去溶剂，然后溶于H20,用(Boc)zO处 理并搅拌过夜。然后将产物用EA萃取，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩得 到标题产物1-爷基-4-叔丁|1&羰基#^-吡咯烷-2-甲酸甲酯(39)。
m将l-苄基-4-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-2-甲酸甲酯和LiOH溶于 THF/H20并将形成的混合物在室温下搅拌约5小时。除去溶剂后，将pH 调节至6-7。收集固体并干燥得到1-节基-4-叔丁氧基羰基#^-吡咯烷-2-甲酸(40)。
￡}将l-苄基-4-叔丁氧基餘絲-吡咯烷-2-甲酸、l-乙基-3-(3-二曱基絲 丙基)-碳二亚胺盐酸盐、N-羟基苯并三唑、2-哌嗪-l-基-苄腈和三乙胺在 DCM中的混合物搅拌过夜。将粗产物纯化得到{1國苄基-5-[4國(2-絲画苯基)画 哌溱-1-絲]-吡咯烷-3-基}絲甲酸叔丁酯(41)。
必将{1-苄基-5-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基-吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁 酯溶于DCM/CF3COOH并搅拌过夜。除去溶剂后，将残余物用NaHC03 处理并萃取。将有机层干燥并浓缩得到2-[4-(4-氨基-l-苄基-吡咯烷-2-羰 基)-哌溱-1-基]-节腈(6)。
^向2-[4-(4-#^-1-爷基-吡咯烷-2-羰基),底溱-1-基1-苄腈和相应的苯甲酰 氯在DCM中的混合物中加入三乙胺并将形成的混合物搅拌过夜，然后浓 缩。将残余物纯化得到式I-5化合物。
根据本身已知并且为本领域任何技术人员所熟悉的方法，在室温下形 成盐。纳入考虑的不仅有无^L酸盐，而且还有有^L酸盐。这类盐的实例有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、马来酸盐、琥 珀酸盐、甲烷磺酸盐、对甲笨璜酸盐等。
缩写词
DCM= 二氯甲烷； DMF = AVV-二甲基甲酰胺； HPLC-高效液相色i脊； MS =质镨； THF=四氢p夫喃； EA-乙酸乙酯
EDC = l-(3-二甲基絲丙基)-3-乙基碳二亚胺 TEA-三乙胺
TEMPO = 2，2，6,6-四甲基-l-哌啶l-氧基 HOBT = l-羟基苯并三唑7jc合物 DEAD -偶氮二甲酸二乙酯 TrocCl = 2，2，2腳三氯乙氧基R^氯 TFA=三氟乙酸
EDCI = l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
如上所述，式I化合物及其可药用的加成盐具有有价值的药理性质。 已经发现，本发明的化合物是神经激肽3 (NK-3)受体的拮抗剂。按照下文 给出的测试研究了化合物。
实验方法
按照下文给出的测试研究了化合物。 卩HSR142801竟争结合分析
采用卩HSR142801 (目录号TRK1035，比活性74.0 Ci/mmo1，安玛西 亚(Amersham)， GE医疗保健英国有限公司(GE Healthcare UK limited),白金汉郡，UK)和由瞬时表达重组人NK3受体的HEK293细胞分离的膜进 行hNK3受体结合试验。熔融后，将膜匀浆在4匸下于48,000 Xg离心lO 分钟，将沉积物重新混悬于50mM Tris-HCl， 4mM MnCl2， l^M膦酰二肽, 0.1% BSA结合緩冲液(pH 7.4)中，最终分析浓度为5吗蛋白质/孔。对于抑 制试验，将膜与浓度等于放射性配体的KD值的卩HSR142801和10种浓度 的抑制性化合物(0.0003-10 pM)(总反应体积为500nl)—起于室温(RT)下孵 育75分钟。在孵育结束时，将膜过滤到具有Filtermate 196收集器(帕卡德 生物技术公司(Packard BioScienee))的单滤器(96-孔白色微量滴定板，具有 结合的GF/C滤器，预先在0.3% PEI + 0.3% BSA中孵育1小时，帕卡德 生物才支术7^司，Meriden， CT)上，用冰冷的50 mM Tris-HCl緩冲液(pH 7.4) 洗涂4次。在10jiiMSB222200存在下测定两种放射性配体的非特异性结合。 力口入45pl Microscint 40 (Canberra Packard S.A.， Ztirich，瑞士)并振摇1小 时后，在具有淬灭校正的Packard Top-计数微量板闪烁计数器上对滤器上 的放射活性进行计数(5分钟)。采用Excel-fit4软件(微软)，按照HiU方程 y-100/(l+(x/IC5。)nH)拟合抑制曲线，其中iih-斜率因子。由抑制曲线得到 ICso值，采用Cheng画Prussoff方程Kj = ICso/(l+[L/Ko)计算亲和常数(Ki) 值，其中[LI是放射性配体的浓度，Kd是其在受体的解萬常数，得自饱和 等温线。所有试验一式两份地进行,计算各Ki值的平均值土标准误差(SEM)。 下表1显示了具有良好hNK-3受体亲和力的优选化合物的一些结果。
实施例数据[jiM实施例
10.0122380.058
50.0376400.071
70.063450.0279
80.0648480.029
100.0567490.048
120.0235540.047
130.0394620.039320.0644680.0412
340.044870.052
360.0948880.097
式(I)化合物及其可药用的酸加成盐可用作药物，例如以药物制剂的形 式用作药物。药物制剂可以经口月良施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、 硬和软明皿嚢、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用。但是，施用还可以 经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠外(例如以注射溶液形式)进行。
式(I)化合物及其可药用的酸加成盐可以用药学上惰性的用于生产片 剂、包衣片剂、锭剂和硬明脱欧囊的无机或有机赋形剂进行加工。乳糖、 玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作这类赋形剂用于例 如片剂、锭剂和硬明JI^嚢。
适于软明胶胶嚢的赋形剂有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多 元醇等。
适于生产溶液和糖浆剂的赋形剂有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、 葡萄糖等。
适于注射溶液的赋形剂有例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。 适于栓剂的赋形剂有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多 元醇等。
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、 餘未剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、緩冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。 它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽限度内改变，并且当然将适合于各具体情况中的个体需
求。通常，当口服施用时，约10至1000mg通式(I)化合物/人的日剂量应 当是适当的，虽然当需要时也可以超出上述上限。
实施例A 以常用方式制备下述组成的片剂mg/片
活性物质 5
乳糖 45
玉米淀粉 15
微晶纤维素 34
硬脂酸镁 1
片重100
实施例B
制备具有下述組成的胶嚢
mg /粒胶嚢
活性物质 10
乳糖 155
玉米淀粉 30
滑石粉 5
胶嚢填充物重量200 首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中 混合。将混合物送回混合器中，向其中加入滑石粉，充分混合。通过机器 将混合物填充入硬明胶胶嚢中。
实施例C
制备具有下述组成的栓剂
ms/粒栓剂
活性物质 15 栓剂基质 1285
总重 1300
将栓剂基质在玻璃或钢制容器中熔化，充分混合并冷却至45°C。然后， 向其中加入微细粉末状的活性物质，搅拌直至其完全消失。将混合物倒入适宜大小的栓剂模具中，放置冷却，然后从模具中取出栓剂，在蜡纸或金 属箔中单独包装。
下述实施例非限制性地解释了本发明。所有温度以摄氏度给出。
实施例1
2-(4-[(2S，4S)-l-节基-4-(2，4-二氟-千基氨基)-吡咯烷-2-羰基-哌嗪-l-基)-苄
腈
a) 4-叠氮基-吡咯烷-l,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
向反式-N-Boc-4-羟基-L-脯氨酸曱酯(45 g， 0.183 mol)的吡啶(140 ml)和 干燥DCM (140 ml)的溶液中在0。C下滴加4-甲基-苯磺酰氯(41.9 g, 0.22mol)。加入后将混合物回流过夜。蒸发溶剂然后将残余物溶于CH2Cl2 (140 ml)。将有才;i^目用水(150 ml)、盐水(140 mL)洗涤并用硫酸钠干燥。除 去溶剂后，得到黄色油状粗产物4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-l，2-二曱酸 l-叔丁酯2-甲酯73.2g(92%)，其不经进一步纯化即可用于下面的反应。
向以上所得到的4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(30 g， 75 mmol)的干燥DMF (150 ml)溶液中一次性加入NaN3 (9.5 g， 146,2 mmol)，然后将反应混合物在50 °C下搅拌5小时。将形成的混合物 用乙酸乙酯稀释，用水(2xl00 ml)和盐水(100 ml)洗涤，用无水MgS04干燥。 除去溶剂后，得到黄色油状所需产物17.27 g (85 %) 4-叠氮基-吡咯烷-1，2-二曱酸1-叔丁酯2-甲酯。MS m/e = 271.3 [M+H+。
b) 4-叠氮基-l-苄基-吡咯烷-2-甲酸甲酯
将4-叠氮基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(10.0 g， 36 mmol)在 CF3COOH/CH2Cl2=l:5 (50 ml)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩得 到棕色油状产物6.29 g (100 %)。向该棕色油(6.29.9 g， 37 mmol)的DCM (12ml)溶液中加入苯甲醛(5.87 g， 55.4 mmol)、乙酸(2.75 g，46.25 mmol)和 NaBH(OAc)3 (15.68 g， 74 mmoll)。搅拌过>^，将反应混合物用DCM稀 释，用NaHC03水溶液洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。将残余物通过快速柱色谦纯化(EtOAc:PE-l:25)得到无色油状标题产物4-叠氮基-l-节基-吡咯烷 -2國甲酸甲酯6.73 g (70 %)。 MS m/e = 261.M+H+。
c) 4-氨基-1-苄基-吡咯烷-2-曱酸曱酯
向4-叠氮基-1-节基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(6 g， 23 mmol)的THF (100 ml) 溶液中在N2下加入三苯基膦(12.08 g，46 mmol)和水(1.036 mL, 57.56 mmol)。将混合物在搅拌下回流6小时。除去THF后将残余物溶于Et20， 用0.15NHC1水溶液处理，搅拌5分钟并用Et2O萃取(2xl50ml)。然后将 水溶液用10 % NaHC03处理至pH>10并用DCM萃取(2xl00 ml)。将合并 的有机相用无水NaS04干燥，浓缩得到无色油状产物4-#^-1-苄基-吡咯 烷-2-甲酸甲酯4.6 g (85 %)。 MS m/e = 235.3 [M+H+。
d) 1-爷基-4-『叔丁氣基絲-(2,4-二氟-苄基)-~11^1-吡咯烷-2-甲酸甲酯
向4-氨基-1-苄基-吡咯烷-2-曱酸甲酯(2.89 g， 12.33 mmol)和2，4-二氟苯 甲醛(1.64 g， 11.52 mmol)的DCM (25ml)溶液中加入MgS04 (8.1 g)、 AcOH (0.5 ml)，然后加入NaBH3CN (1.09 g， 17.28 mmol)。将反应混合物搅拌过 夜，然后用DCM稀释。将有机溶液用NaHC03水溶液洗涤，干燥(Na2S04) 并浓缩。将残余物溶于水，用(Boc)2O(1.09g，5mmol)处理，然后搅拌过夜。 将反应混合物用DCM萃取，干燥并浓缩得到白色固体状产物l-苄基-4-[叔 丁氧基織-(2，4-二氟-苄基)-絲-吡咯烷-2-曱酸甲酯1.9 g (36 %)。 MS m/e = 461.3 [M+H+。
e) l-苄基-4-〖叔丁氧基羰基-(2,4-二氟-苄基)-氨基1-吡咯烷-2-甲酸
向l-苄基-4-叔丁氧基絲-(2，4-二氟-苄基)-氨基-吡咯烷-2-甲酸甲酯 (109 g， 4.13 mmol)的CH3OH (10 ml)溶液中加入LiOH (0.826 g， 20.65 mmol)并将溶液在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，将残余物溶于水，酸化 至pH=5，然后用EA萃取。将有机相用水(2x50 mL)和盐水(40 mL)洗涤， 用无水Na2S04干燥并浓缩得到白色固体状产物l-苄基-4-[叔丁氧基羰基
37-(2，4-二氟-爷基)-氨基-吡咯烷-2-甲酸1.72 g (93 %)。 MS m/e = 447.4 [M+H+。
f) 2-M-『l-苄基-4-(2,4-二氟-苄基絲)-吡咯烷-2-餘l-哌唤-l-基卜苄腈
将l-爷基-4-[叔丁氧基羰基-(2,4-二氟-苄基)-氨基-吡咯烷-2-曱酸 (60.0 mg， 0.134 mmol)、 l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐 (50.0 mg, 0.268 mmol)、 N-羟基苯并三唑(19.0 mg， 0.134 mmol)和2--底噢國1誦 基-千腈(46.7 mg， 0.25 mmol)、三乙基胺(0.05 ml)在干燥二氯甲烷(2 ml)中混 合物在室温下搅拌过夜，然后用三氟乙酸(l mL)处理。将形成的混合物在 室温下继续搅拌5小时并浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，用 乙腈/水
+。
实施例2 +。
实施例3 +。
38[(2S，4S)-l-千基-4-(2，4-二氟-节基氨基)-吡咯烷-2-基H4-(3-三氟甲基-吡啶 -2-基)--底溱-1-基-曱酮
按照实施例lf所述的方法，用1-(3-三氟曱基-吡咬-2-基)-哌溱代替2-哌溱-l-基-苄腈，将l-苄基-4-[叔丁錄羰基-(2，4-二氟-苄基)-絲]-吡咯烷 -2-甲酸(60.0 mg， 0.134 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(5.7 mg, 7.5%)。 MS m/e = 560.4 [M+H+。
实施例5-哌嗪-l-基卜 苯基)-乙酮
按照实施例lf所述的方法，用1-(4-哌溱-1-基-苯基)-乙酮代替2-哌溱 -l-基-苄腈，将l-苄基-4-[叔丁猛餘-(2，4-二氟-苄基)-絲-吡咯烷-2-甲 酸(60.0 mg， 0.134 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(5.8 mg， 8.1 %)。 MS m/e = 559.4 [M+H]+。
实施例7-甲酮
按照实施例lf所述的方法，用l-(3，4-二氯-苯基)-哌溱代替2-哌溱-1-基-苄腈，将l-苄基-4-[叔丁氧基羰基-(2，4-二氟-苄基)-氨基]-吡咯烷-2-曱酸 (60.0 mg， 0.134 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(5.5 mg， 7.0 %)。 MS m/e = 559.4 [M+H广。
实施例10-曱酮
按照实施例lf所述的方法，用l-(2-氯-苯基)-哌溱代替2-哌溱-l-基-苄 腈，将1-苄基-4-[叔丁|1&羰基-(2，4-二氟-苄基)-氨基-吡咯烷-2-甲酸(60.0 mg， 0.134 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(8.2 mg， 12 %)。 MS m/e = 525.4 [M+H+。实施例11-甲酮
按照实施例lf所述的方法，用1-(2-甲氧基-苯基)-哌#^替2-哌噪-1-基-苄腈，将1-苄基-4-[叔丁氧基羰基-(2，4-二氟-苄基)-氨基-吡咯烷-2-甲酸 (60.0 mg， 0.134 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(6.1 mg， 8.7 %)。 MS m/e 二 521.4 [M+H] +。
实施例13-(4-苯基-哌啶小基)-曱
酮按照实施例If所述的方法，用4-苯基-哌咬代替2-哌溱-l-基-千腈，将 1-节基_4-[叔丁氧基羰基-(2，4-二氟-千基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸(60.0 mg， 0.134 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(12.5 mg， 8.3 °/。)。 MS m/e = 4卯.M+H+。
实施例15-甲酮
按照实施例lf所述的方法，用1，2-二氢-l-(甲基磺酰基)螺3H-吲哚 -3，4'-哌咬]代替2-哌溱-l-基-苄腈，将1-苄基-4-[叔丁氧基羰基-(2，4-二氟-爷基)-tJ小吡咯烷-2-甲酸(60.0 mg, 0.134 mmol)转化成浅黄色油状标题化 合物(12'4 mg， 15.5%)。 MS m/e = 594.M+H+。
实施例1(2S，4S)-l-千基-4-(2，4-二氟-苄基氨基)-吡咯烷-2-基-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯 基)-旅唤-l-基-曱酮
按照实施例lf所述的方法，用l-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌溱代替2-哌 噪-l-基-苄腈，将1-苄基-4-[叔丁氧基絲-(2，4-二氟-苄基)-氨基1-吡咯烷-2_ 甲酸(60.0 mg， 0.134 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(2.6 mg， 3.5 %)。 MS m/e = 555.4 [M+H+。实施例18國甲酮
按照实施例lf所述的方法，用l-(3，5-二甲？U^苯基)-哌溱代替2-P底溱 -l-基-苄腈，将l-苄基-4-[叔丁H&絲-(2，4-二氟-苄基)-氨基-吡咯烷-2-甲 酸(60.0 mg， 0.134 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(2.3 mg， 3.1 %)。 MS m/e = 551.5 [M+HJ +。
实施例19-甲酮
按照实施例lf所述的方法，用l-(2，3-二氯-苯基)-派溱代替2-哌溱-1-基-苄腈，将l-苄基-4-叔丁氧基絲-(2，4-二氟-苄基)-氨基-吡咯烷-2-曱酸 (60.0 mg， 0.134 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(1.4 mg， 1.8 %)。 MS m/e = 559.4 [M+H+。
实施例20-[4-(3-溴-苯基)-哌溱國l画 基-甲酮按照实施例lf所述的方法，用l-(3-溴-苯基)-派溱代替2-哌溱-l-基-节 腈，将1-苄基-4-[叔丁氧基絲-(2，4-二氟-苄基)-猛-吡咯烷-2-甲酸(60.0 mg， 0.134 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(12.6 mg， 16 %)。 MS m/e = 569.M+H] +。
实施例22-甲酮
按照实施例lf所述的方法，用l-(4-乙氧基-苯基)-哌^f戈替2-旅噪小 基-苄腈，将1-苄基-4-[叔丁狄絲-(2，4-二氟-苄基)-氨基-吡咯烷-2-曱酸 (60.0 mg, 0.134 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(1.7 mg， 2.4 %)。 MS m/e = 535.5 [M+H+。
实施例24-哌嗪-l-基〉-苄
腈
按照实施例lf所述的方法，用4-旅溱-l-基千腈代替2-哌溱-l-基-苄腈， 将1-节基-4-[叔丁氧基絲-(2，4-二氟-苄基)-絲]-吡咯烷-2-甲酸(60.0 mg， 0,134 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(11.8 mg, 17 %)。 MS m/e = 516.5 [M+H] +。
实施例27-吡咯烷-2-甲酸(60.0 mg, 0.134 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(12.5 mg， 24 %)。 MS m/e = 428.5 [M+H+。
实施例29-哌咬-3-甲酸乙酯
按照实施例lf所述的方法，用哌咬-3-甲酸乙酯代替2-哌溱-l-基-节腈， 将l-千基-4-[叔丁氧基餘-(2，4-二氟-千基)-H^]-吡咯坑-2-甲酸(60.0 mg， 0.134 mmol)转化成无色油状标题产物[(2S，4S)-l-节基-4-(2，4-二氟-千基氨 基)-吡咯烷-2-il^p底咬-3-甲酸乙酯(9.7 mg， 16 %的收率)。MS m/e = 486.6 [M+H] +。
实施例30+。
d) 2-4-(l-苄基-4-吡咯烷-2-縣)-哌凑-l-基l-苄腈
将2-[4-(4-羟基-吡咯烷-2-羰基)-哌溱-1-基]-苄腈(2.1 g， 7 mmol)溶于 DCM (20 mL)，然后加入苯甲醛(l.ll g， 10.5 mmol)和NaBH(OAc)3 (2.95 g， 14mmol)。搅拌过夜后将反应混合物用DCM稀释，小心地用NaHC03水 溶液洗涤，千燥(Na2S04)并浓缩。将残余物通过快速柱色^"纯化得到黄色 油状标题产物2-[4-(l-苄基-4-吡咯烷-2-餘)-哌溱-l-基-苄腈8 g (67 %)。 MS m/e = 391.2 [M+H]+。
e ) 2-4-(l-苄基-4-氣代-吡咯烷-2-羰基)-旅唤-l-基l-苄腈
47将草酰氯(0.89 g， 7 mmol)在-78度下滴加到无水DCM (50 mL)和 DMSO (0.72 g， 9.2 mmol)的溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，然后滴加 醇(1.8 g，4.6 mmol)的DCM (50 mL)溶液并保持反应温度在-60度以下。一 旦加入完成就将反应混合物在-78度下搅拌2小时，然后滴加三乙胺。加入 完成后将混合物升温至室温并搅拌过夜。将水(IO mL)加入到反应混合物 中，然后将pH用饱和NaHCO;j调节至10并将产物用DCM萃取。合并有 糸l^目，用盐水洗涤，用K2C03干燥并浓缩得到棕色油状产物2-[4-(l-爷基 画4-氧代-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-千腈(1.5 g， 83 %)。 MS m/e = 389.M+H] +。
f) 2"4-『(2S,4S)-l-苄基-4-a5-二-三氟曱基-苄基絲)-吡咯烷-2-羰基卜哌唤 -l-基l苄腈
将2-[4-(1-节基-4-氧代-吡咯烷-2-羰基)-哌唤-1-基卜节腈(50 mg， 0.129 mmol)和3，5-二-三氟甲基-节基胺(34.5 mg， 0.141 mmol)溶于干燥的DCM (2mL)，然后加入乙酸(O.l mL)和NaBH(OAc)3 (27.3 mg， 0.258 mmol)。搅 拌3小时后将反应混合物用DCM稀释，用NaHC03水溶液洗涤，干燥 (Na2S04)并浓缩。将残余物通过制备型-LCMS纯化得到油状标题产物 2-(4-(2S，4S)-l-爷基-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基絲)-吡咯烷-2-羰基-哌*"1-基}-千腈，7.8 mg (9 %)。 MS m/e = 616.4 [M+H] +。
实施例32
2-(4-((2S，4S)-l-节基-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基l-吡咯烷-2-羰 基卜旅溱-l-基)-爷腈
按照实施例31f所述的方法，用(3，5-二-三氟甲基-千基)-甲基-胺代替 3，5-二-三氟甲基-节基胺，将2-[4-(1-苄基-4-氧代-吡咯烷-2-羰基)-哌唤-4-基卜节腈(50.0 mg， 0.129 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(10.9 mg， 12.3%)。 MS m/e = 630.4 [M+H+。实施例33
2-(4-{(28，48)-1-苄基-4-[(2，4-二氟-苄基)-甲基-絲-吡咯烷-2-絲}-派溱-1-基)-节腈
按照实施例31f所述的方法，用(2，4-二氟-苄基)-甲基-胺代替3，5-二-三 氟曱基-苄基胺，将2-[4-(l-苄基-4-氧代-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-4-基-苄腈 (50.0 mg， 0.129 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(9.5 mg， 12.7 %)。 MS m/e = 530.4 [M+H] +。
实施例34
2-(4-[(2S，4S)-l-节基-4-(3,5-二曱氧基-苄基氨基)-吡咯烷-2-羰基卜哌嗪-l國 基}-千腈
按照实施例31f所述的方法，用3，5-二甲氧基-苄基胺代替3，5-二-三氟 曱基-苄基胺，将2-[4-(1-苄基-4-氧代-吡咯烷-2-絲)-哌溱-4-基-苄腈(50.0 mg， 0.129 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(14.3 mg， 18.8 %)。 MS m/e =540.4 [M+H] +。
实施例35
2-{4-[(28，48)-1-苄基-4-(2-甲氧基-苄基氨基)-吡咯烷-2-羰基-P底溱-l-基卜苄 腈
按照实施例31f所述的方法，用2-曱lL^-苄基胺代替3，5-二-三氟甲基 -苄基胺，将2-[4-(1-苄基-4-氧代-吡咯烷-2-絲)-派溱-4-基-苄腈(50.0 mg, 0.129 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(6.7 mg， 9.3 %)。 MS m/e = 510.4 [M+H+。
实施例36
2-(4-[(2S，4S)-l-节基-4-(2-三氟甲基-苄基氨基)-吡咯烷-2-羰基卜哌嗪-l-基}-爷腈按照实施例31f所述的方法，用2-三氟甲基-千基胺代替3，5-二-三氟甲 基-节基胺，将2-[4-(1-爷基-4-氧代-吡咯烷-2-絲)-哌溱-4-基-千腈(50.0 mg, 0.129 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(ll mg， 14.2 %)。 MS m/e = 548.3 [M+H+。
实施例37
2-(4-(2S，4S)-l-节基-4-(2，3-二氟-节基氨基)-吡咯烷-2-羰基-哌嗪-l-基卜苄 腈
按照实施例31f所述的方法，用2，3-二氟-苄基胺代替3，5-二-三氟甲基 -苄基胺，将2-[4-(1-苄基-4-氧代-吡咯烷-2-絲)-哌嗪-4-基卜苄腈(50.0 mg， 0.129 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(5.1 mg， 7 %)。 MS m/e = 516.3 [M+H+。
实施例38
2-{4-[(28，48)-1-千基-4-(2-氯-5-三氟甲基-苄基#^)-吡咯烷-2-羰基-艰溱-1-基}-千腈
按照实施例31f所述的方法，用2-氯-5-三氟曱基-苄基胺代替3，5-二-三氟甲基-苄基胺，将2-[4-(1-苄基-4-氧代-吡咯烷-2-皿)-哌溱-4-基-苄腈 (50.0 mg， 0.129 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(5.5 mg， 6.7 %)。 MS m/e = 582.M+H+。
实施例39
2-(4-[(2S，4S)-l-节基-4-(2-氟-苄基絲)-吡咯烷-2-絲]-哌溱-l-基卜苄腈
按照实施例31f所述的方法，用2-氟-千基胺代替3,5-二-三氟曱基-苄 基胺，将2-[4-(1-节基-4-氧代-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-4-基卜苄腈(50.0 mg， 0.129 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(2 mg, 2.8 %)。 MS m/e = 498.4 [M+H] +。实施例40
2-(4-[(2S，4S)小苄基-4-(3-氯-苄基M)-吡咯烷-2-皿-哌參-l-基》-节腈
按照实施例31f所述的方法，用3-氯-节基胺代替3，5-二-三氟甲基-节 基胺，将2-[4-(1-爷基-4-氧代-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-4-基1-千腈(50.0 mg， 0.129 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(4.3 mg， 5.9 %)。 MS m/e = 514.3[M+H+。
实施例41
2腸H脚[(2S，4S)-l-爷基-4國(4-三氟甲氧基画爷基氨基)-吡咯烷画2國羰基國哌嗪画l画 基}-节腈
按照实施例31f所述的方法，用4-三氟曱氧基-千基胺代替3，5-二-三氟 曱基-千基胺，将2-[4-(1-苄基-4-氧代-吡咯烷-2-絲)-哌溱-4-基-苄腈(50.0 mg， 0.129 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(2.3 mg， 2.9 %)。 MS m/e = 564.4[M+H+。
实施例42
2-(4-(2S，4S)-l-节基-4-(3，5-二氯-苄基氨基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-l-基l苄
腈
按照实施例31f所述的方法，用3，5-二氯-卡基胺代替3，5-二-三氟甲基 -苄基胺，将2-[4-(1-苄基-4-氧代-吡咯烷-2-羰基)-哌溱-4-基]-苄腈(50.0 mg， 0.129 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(9.5 mg， 12.3 %)。 MS m/e = 548.3 [M+H+。
实施例43
2-(4-[(2S，4S)小节基-4-(2-氯-苄基^J+吡咯烷-2-羰基-哌tl-基》-苄腈
按照实施例31f所述的方法，用2-氯-千基胺代替3，5-二-三氟甲基-千 基胺，将2-[4-(1-千基-4-氧代-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-4-基卜苄腈(50.0 mg,0.129 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(10 mg， 13.8 %)。 MS m/e = 548.3 [M+H] +。
实施例44
2-(4-[(2S，4S)-l-苄基-4-(2-溴-苄基^J0-吡咯烷-2-羰基-P底溱-l-基卜节腈
按照实施例31f所述的方法，用2-溴-千基胺代替3,5-二-三氟甲基-千 基胺，将2-[4-(1-节基-4-氧代-吡咯烷-2-羰基)-哌溱-4-基-节腈(50.0 mg， 0.129 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(7.2 mg， 9.1 %)。 MS m/e = 560.3 [M+H〗+。
实施例45
2-(4-[(2S，4S)-l-节基-4-(3-氯-4-氟-爷基絲)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪-l-基)-千
腈
按照实施例31f所迷的方法，用3-氯-4-氟-千基胺代替3，5-二-三氟甲基 -千基胺，将2-[4-(l-苄基-4-氧代-吡咯烷-2-m^)-派噪-4-基]-苄腈(50.0 mg， 0.129 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(4.5 mg,4.5 %)。 MS m/e = 532.5 [M+H+。
实施例46
2-(4-[(2S,4S)-l-千基-4-(3，4-二氟-节基氨基)-吡咯烷-2-羰基卜哌嗪-l-基)-苄
腈
按照实施例31f所述的方法，用3，4-二氟-节基胺代替3，5-二-三氟甲基 -爷基胺，将2-4-(l-苄基-4-氧代-吡咯烷-2-a^)-哌溱-4-基]-苄腈(50.0 mg， 0.129 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(2.2 mg， 3.0 %)。 MS m/e = 516.4 [M+H]+。
实施例47
2-(4-[(2S，4S)-l-千基-4-(4-氟-千基絲)-吡咯烷-2-羰基-哌溱-l-基p苄腈
52按照实施例31f所述的方法，用4-氟-爷基胺代替3，5-二-三氟甲基-千基胺，将2-[4-(1-苄基-4-氧代-吡咯烷-2-羰基)-哌溱-4-基]-千腈(50.0 mg，0.129 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(4.0 mg， 5.7 %)。 MS m/e = 498.4[M+H+。
实施例48
2-(4-[(2S,4S)-l-节基-4-(3，4-二氯-节基氨基)-吡咯烷-2-羰基-哌嗓-l-基卜节
腈
按照实施例31f所述的方法，用3，4-二氯-卡基胺代替3，5-二-三氟甲基-节基胺，将2-[4-(1-苄基-4-氧代-吡咯烷-2-皿)-哌溱-4-基1-苄腈(50.0 mg，0.129 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(7.1 mg， 9.2 %)。 MS m/e = 548,M+H+。
实施例49
2-(4-[(2S,4S)-l-千基-4-(3-氯-2-氟-千基氨基)-吡咯烷-2-羰基]-旅溱-l-基卜千
腈
按照实施例31f所述的方法，用3-氯-2-氟-节基胺代替3，5-二-三氟甲基-苄基胺，将2-4-(1-苄基-4-氧代-吡咯烷-2-羰基)-哌溱-4-基-苄腈(50.0 mg，0.129 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(6.6 mg， 6.6 %)。 MS m/e = 532.4[M+H+。
实施例50
2-[4-((2S，4S)-l-爷基-4-千基絲-吡咯烷-2-絲)-哌溱-l-基l-苄腈
按照实施例31f所述的方法，用千基胺代替3，5-二-三氟曱基-节基胺，将2-[4-(1-千基-4-氧代-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-4-基]-苄腈(50.0 mg， 0.129mmol)转化成淺黄色油状标题化合物(1.2 mg， 1,8 %)。 MS m/e = 480.4[M+H1 +。实施例51
2-{4-[1-(2,3-二氟-苄基)-4-(2，4-二氟-节基氨基)-吡咯烷-2-羰基-哌溱-1-基}-苄腈
a) 44(2,4-二氟-苄基)國(2,2,2-三氯画乙氣基羰基)-絲1-吡咯烷誦1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
向4-(2，4-二氟-爷基^J0-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(7 g， 18.9mmol)的冷却至0度的干燥DCM (100 ml)溶液中滴加TrocCl (6.02 g， 28.4mmol)和TEA (5.22 ml， 37.8 mmol)。将混合物搅拌过夜，用Na2C03、盐水洗涤，用Na2S04干燥并真空浓缩。通过珪胶色镨纯化(PE:EA-3:1)得到黄色油状标题产物(8 g， 14.7 mmol)。 MS m/e = 545.2 [M+H] +。
b) 4-(2,4-二氟-苄基)國(2,2,2-三氯國乙氣基餘)國氨基l-吡咯烷画l,2-二曱酸1-
叔丁酯
向4-[(2，4-二氟-苄基)-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-絲-吡咯烷-l，2-二甲酸l-叔丁酯2-甲酯(8 g， 14.7 mmol)的冷却至0度的MeOH (50 ml)溶液中加入LiOH (2.47 g， 58.8 mmol)并将混合物搅拌过夜。除去甲醇后，将残余物用2M HC1酸化。将7jC层用EA萃取，将有机溶液干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色镨纯化(PE:EA-3:1)得到黄色油状标题产物(3.5 g， 6.5 mmol)。MS m/e = 531.2 [M+H] +。
c) 244-(2-氰基-苯基)-咪溱-1-脏1-4-『(2,4-二氟-苄基)-(2,2,2-三氯乙氧基羰
基)-絲卜吡咯烷-l-甲酸叔丁酯
向4-[(2，4-二氟-苄基)-(2，2，2-三氯-乙氧基aJO-氨基-吡咯烷-l，2-二甲酸l-叔丁酯(3.5g，6,6mmo1)、 HOBt (1.4 g， 10 mmol)、 l-(2-^&苯基)旅溱(1.5 g， 7.9 mmol)的DCM (50 ml)溶液中加入Et3N (1.8 ml, 13.2 mmol)和EDC.HC1 (1.9 g， 10 mmol)。将混合物搅拌过夜，然后用10 %柠檬酸、Na2C03、盐水洗涤，干燥并浓缩得到无色油状标题产物(4.5 g, 6.4 mmol)。MS m/e = 700.3 [M+H] +。d) 巧44-G-氰基-苯基)-哌嗪-l-羰基卜吡咯烷-3-基W2,4-二氟-爷基)-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯
将2-[4-(2-^J^-苯基)-哌溱-l-羰基-4-(2,4-二氟-节基)-(2，2,2-三氯乙氧基羰基)-#^-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.5 g， 6.4 mmol)和CF3COOH (3.65 g，32 mmol)的混合物在室温下搅拌5小时，然后浓缩得到深黄色油状粗产物(3.5 g， 5.8 mmol)。 MS m/e = 600.2 [M+H+。
e) 0-(2,3-二氟-苄基)-5-f4"2-縣-苯基)-哌溱小羰基l-吡咯烷-3-基W2,4-二氟-苄基)-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯
将{5-4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基1-吡咯烷-3-基}-(2，4-二氟-节基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯(0.078 g， 0.13 mmol)、 2，3-二氟苯甲醛和乙酸(催化量)在DCM (5 ml)中的混合物搅拌20分钟，然后小心地加入NaBH(OAc)3(0.041 g， 0.13 mmol)。将反应混合物搅拌过夜并浓缩得到粗产物，该粗产物可直接用于下一步骤。
f) 2-{4-〖1"2,3-二氟-苄基)-4-(2,4-二氟-苄基氨基)-吡咯烷-2-羰基1-哌嗪-1-
将{1-(2，3-二氟-苄基)-5-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-3-基}國(2，4-二氟-节基)-氨基甲酸2，2，2-三氯画乙酯(0.13 mmol)和Zn (0.068 g，1.04 mmol)溶于MeOH (5 ml)并将pH用乙酸调节至5-6。将混合物加热回流并搅拌30分钟。除去甲醇后，将残余物通过HPLC纯化得到黄色油状的最终产物(5.5mg，0.01 mmol)，收率为8 %。 MS m/e = 552.4 [M+H+。
实施例52
2-{4-[4-(2，4-二氟-苄基氨基)-1-(2-氟-节基)-吡咯烷-2-絲]-哌"秦-1-基}-千腈按照实施例51所述的方法，用2-氟苯甲醛代替2，3-二氟苯甲醛得到黄色油状的2-(4-[4-(2，4-二氟-苄基^J0-l-(2-氟-苄基)-吡咯烷-2-羰基p底噪-1-基}-节腈，收率为23%。 MS m/e = 534.5 [M+Hj+。实施例53
2-{4-1-(3-氯-苄基)-4-(2，4-二氟-苄基絲)-吡咯烷-2-絲卜哌溱-1-基}-爷腈按照实施例51所述的方法，用3-氯苯甲醛代替2，3-二氟苯曱醛得到黄色油状的2-{4-[1-(3-氯-苄基)-4-(2，4-二氟-苄基氨基)-吡咯烷-2-羰基]-哌嗪國l-基卜苄腈，收率为12 %。 MS m/e = 550.3 [M+H] +。
实施例54
2-{4-[4-(2，4-二氟-苄基氨基)-1-(3-氟-苄基)-吡咯烷-2-絲-哌溱-1-基}-苄腈按照实施例51所述的方法，用3-氟苯甲醛代替2,3-二氟苯曱醛得到黄色油状的2-{4-[4-(2，4-二氟-千基氨基)-1-(3-氟-千基)-吡咯烷-2-羰基卜哌嗪-1-基}-节腈，收率为14%。 MS m/e = 534.M+H+。
实施例55
2-{4-[1-(2-氯-千基)-4-(2，4-二氟-苄基#^)-吡咯烷-2-皿]-哌溱-1-基}-苄腈按照实施例51所述的方法，用2-氯苯甲醛代替2，3-二氟苯曱醛得到黄色油状的2-{4-1-(2-氯-千基)-4-(2,4-二氟-爷基氨基)-吡咯烷-2-羰基-哌嗪國1國基}-苄腈，收率为9.8 %。 MS m/e = 550.M+H+。
实施例56 +。b) l-苄基-4-(3,5-二-三氟甲基-苄基#^)-吡咯烷-2-甲酸甲酯
将1-苄基-4-氧代-吡咯烷-2-甲酸甲酯(100 mg， 0.428 mmmol)和3，5-二-三氟甲基-节基胺(125 mg， 0.514 mmol)溶于干燥的DCM (2 mL),然后加入 乙酸(O.l mL)和NaBH(OAc)3 (180.6 mg， 0.856 mmol)。搅拌3小时后将反 应混合物用DCM稀释，小心地用饱和NaHC03洗涤，干燥(Na2S04)并浓 缩。将残余物通过快速柱色镨纯化得到黄色油状标题产物l-节基-4-(3，5-二 腸三氟甲基-爷基^J^)腦吡咯烷誦2-甲酸甲酯124 mg (63 %)。 MS m/e = 461.2 [M+H+。
c) l-苄基-4-(3,5-二-三氟甲基-苄基#^)-吡咯烷-2-曱酸
将1-节基-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-吡咯烷-2-曱酸甲酯(124 mg， 0.269 mmol)和LiOH (53.9 mg， 1.5 mmol)溶于THF/H20 (4 mL)，然后搅拌 过夜。除去溶剂后，将残余物中和至pH- 6-7,然后用EA萃取两次。将 有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩得到黄色固体状标题产物1-苄基 -4-(3，5-二画三氟曱基-爷基^^)-吡咯烷-2國甲酸，65 mg (54.2 %)。 MS m/e = 447.3 [M+H+。
d) 〖(2S,4S)-l-苄基-4-(3,5-二-三氟甲基-苄基氨基)-吡咯烷-2-基l-『4-(3-三氟
曱基-苯基)-哌唤-l-基l-曱酮
将1-节基-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(65 mg， 0.146 mmol)、 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(54.5.0 mg， 0.292 mmol)、 N-羟基苯并三唑(20.7 mg， 0.146 mmol)和l-(3-三氟甲基-苯基)-艰噪 (29.67 mg， 0.219 mmol)、三乙胺(0.08 ml)在干燥二氯甲烷(2 mL)中的混合 物搅拌过夜，然后浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，用乙腈/ 水
-哌溱-1-甲 酸乙酯
按照实施例56d所述的方法，用哌溱-l-甲酸乙酯代替1-(3-三氟甲基-苯基)-哌唤，将l-苄基-4-(3,5-二-三氟甲基-苄基^J+吡咯烷-2-曱酸(65 mg， 0.146 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(6.8 mg， 7.5 %)。 MS m/e =587.3[M+H+。
实施例60-(4-间甲苯基-哌唤-l-基)-甲酮
58按照实施例56d所述的方法，用1-间甲苯基-哌噪代替1-(3-三氟甲基-苯基)-哌臻，将l-千基-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基^J+吡咯烷-2-甲酸(65 mg， 0.146 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(7.5 mg， 8.5 %)。 MS m/e =605.4 [M+H+。
实施例61
(4-苯甲酰基-哌嗪-l-基)-[(2S，4S)-l-节基-4-(3，5-二-三氟曱基-苄基氨基)-吡 咯烷-2-基-甲酮
按照实施例56d所述的方法，用苯基-哌唤-l-基-甲酮代替l-(3-三氟甲 基-苯基)-哌嗪，将l-苄基-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-吡咯烷-2-甲酸 (65mg， 0.146 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(10.9 mg， 12.1 %)。 MS m/e = 619.4 [M+H+。
实施例62
((2S,4S)-l-苄基-4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-曱基-氨基]-吡咯烷-2-基}-[4-(3_ 三氟甲基-苯基)-哌溱-l-基]-甲酮
按照实施例56b和56d所述的方法，用(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲基-胺代替3，5-二-三氟甲基-苄基胺，将1-苄基-4-氧代-吡咯烷-2-甲酸甲酯(100 mg， 0.428 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(9.9 mg， 10.1 %)。 MS m/e =673.4 [M+H+。
实施例63
((2S，4S)-l-苄基-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-2-基}-4-(2-氣-苯基)-派溱-l-基-甲酮
按照实施例56b和56d所述的方法，用(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲基-胺代替3，5-二-三氟甲基-苄基胺并且用l-(2-氟-苯基)-哌溱代替1-(3-三氟甲 基-苯基)-哌，秦,将1-节基-4-氧代-吡咯烷-2-甲酸甲酯(IOO mg， 0.428 mmol) 转化成浅黄色油状标题化合物(5.5 mg， 6.0 %)。 MS m/e =623.4 [M+H] +。
59实施例64
8-K2S，4S)-l-(3-氯-苄基)-4-[(2，4-二氟-苄基)-曱基-氨基-吡咯烷-2-羰基〉-2-环己基-l,3，8-三氮杂-螺[4.5癸-l-烯-4-酮
a) (2&410-1-(3-氯-爷基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯
将1-氯-3-氯甲基-苯(15.2 ml， 120 mmol)加入到4-羟基-吡咯烷-2-甲酸 甲酯盐酸盐(14.5 g， 80 mmol)和三乙胺(18.6 g， 180 mmol)在二氯甲烷 (120ml)中的混合物中。将反应混合物回流过夜。冷却后加入1M氢氧化钠 水溶液并将混合物用二氯甲烷萃取。将萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥， 浓缩并通过硅胶色i脊纯化(己烷/EA-5:l至己烷/EA-3:l)得到14 g黄色油状 的标题产物，收率为65 %。 MS m/e = 270.7 [M+H+。
b) 01-(3-氯-苄基)-4-氣代-吡咯烷-2-甲酸甲酯
将草酰氯(3.8 g， 30 mmol>^-78GC下滴加到无水CH2C12 (30 mL)和 DMSO(3,13g，40mmol)的溶液中。使反应混合物平衡10分钟，然后以将 反应温度保持在低于-60。C的速率滴加醇(5.4 g, 20 mmol)的CH2C12 (30mL) 溶液。加入完成后，将反应混合物在-78 。C下搅拌2小时，然后滴加三乙 胺(60mmo1)。加入完成后，将反应混合物升温至室温。将H2O(50mL)加 入到反应混合物中，将pH用饱和NaHC03水溶液调节至10并将产物用 DCM萃取(3x20 mL)。将所有有4M目合并，用盐水洗涤，用1^2<:03千燥并 真空浓缩得到粗产物(5.4g),收率为100%。 MS m/e = 268.7 [M+H+。
c) (2S,4S)-l-(3-氯-苄基)-4-『(2,4-二氟-苄基)-甲基-絲l-吡咯烷-2-甲酸曱酯
将酮(0.803 g， 3 mmol)、 (2，4-二氟-节基)画甲基-胺(0.71 g，4.5 mmol)和乙 酸(催化量)溶于DCM (20 ml)并将混合物搅拌20分钟。冷却至0QC后小心 地加入NaBH(OAc)3 (1.27 g， 6 mmol)，然后将混合物升温至室温并搅拌过 夜。将溶液用NaHC03水溶液、盐水洗涤，干燥并浓缩得到黄色油状粗产 物(l.l g)，收率为90 %。 MS m/e = 409.9 [M+H]+。d) (2S,4S)-l-(3-氯-苄基)-4-(2,4-二氟-苄基)-甲基-絲1-吡咯烷-2-甲酸
向以上产物(1.2 g， 3 mmol)的THF (2 ml)和水(10 ml)溶液中加入LiOH (0.63 g, 15 mmol)并将形成的悬浮液在室温下搅拌5小时。除去THF后， 将水溶液用Et20 (10 mlx2)萃取两次，然后用1M HC1酸化至pH 6-7。收 集固体并用水洗涤得到标题产物(0.7 g),收率为60 %。 MS m/e = 395.8[M+H+。
e) 8-((2S,4S)-l-(3-氯-苄基)-4-『(2,4-二氟-苄基)-曱基-氨基l-吡咯烷-2-羰 基}-2-环己基-1,3,8-三氮杂-螺『4.51癸-1-錄-4-酮
将酸(l mmol)、 2-环己基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-4-酮(2 mmol)， TBTU (1.5 mmol)和DIPEA (3 mmol)在DCM (20 ml)中的混合物在室温下 搅拌过夜。通过制备型HPLC纯化得到无色油状所需产物(73mg)，收率为 12%。 MS m/e = 613.2 [M+H+。
实施例65
2-(4-K2S，4S)-l-(3-氯-苄基)-4-[(2，4-二氟-苄基)-甲基-氨基l-吡咯烷-2-羰基卜 哌漆-l-基)-爷腈
按照实施例64e所述的方法，用2-哌溱-l-基-千腈代替2-环己基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-l-烯-4-酮，将(2S，4S)-l-(3-氯-苄基)-4-[(2,4-二氟-苄基)-甲 基-氨基-吡咯烷-2-甲酸(lmmol)转化成无色油状标题化合物(51 mg)，收率 为9%。 MS m/e = 565.1 [M+H]+。
实施例66
((2S，4S)-l-(3-氯-苄基)-4-[(2，4-二氟-苄基)-甲基-絲-吡咯烷-2-基}-[4-(2-甲 |^-苯基)-旅溱-1-基]-甲酮
按照实施例64e所述的方法，用l-(2-甲氧基-苯基)-哌溱代替2-环己基 -1，3，8-三氮杂-螺4.5]癸-1-烯-4-酮，将(2S，4S)-l-(3-氯-苄基)-4-[(2,4-二氟-苄基)-甲基-氨基-吡咯烷-2-甲酸(l mmol)转化成无色油状标题化合物(40 mg)，收率为7 %。 MS m/e = 570.1〖M+H+。
实施例67
2-环己基-8-K2S，4S)-l-(3，4-二氯-苄基)-4-[(2，4-二氟-苄基)-甲基-氨基-吡咯 烷-2-羰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-1-烯-4-酮
a) (2S,4R)-l-(3,4-二氯-苄基)-4-羟基-吡咯烷-2.甲酸甲酯
按照实施例64a所述的方法，用1，2-二氯-4-氯甲基-苯代替l-氯-3-氯 甲基-苯，将4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(10 mmol)转化成黄色油状标题化合 物(2.14 g)，收率为70 %。 MS m/e = 305.2 [M+H+。
b) (8)-1-(3,4-二氯-苄基、-4-氧代-吡咯烷-2-曱酸甲酯
按照实施例64b所述的方法，将(2S，4R)-l-(3，4-二氯-千基)-4-羟基-吡咯 烷-2-甲酸曱酯(7 mmol)转化成黄色油状标题化合物(2.12 g),收率为100 %。 MS m/e = 303.2 [M+H]+。
c) f2S,4SVl-(3,4-二氯-苄基)-4-『(2,4-二氟-苄基)-甲基-氨基1-吡咯烷-2-甲酸 甲酯
按照实施例64b所述的方法，将(S)-l-(3，4-二氯-苄基)-4-氧代-吡咯烷-2-甲酸甲酯(7 mmol)转化成黄色油状标题化合物(2.8 g)，收率为90 %， MS m/e = 444.3 [M+H+。
d) (2S,4S)-W3,4-二氯-苄基)-4-(2,4-二氟-爷基)-曱基-絲1-吡咯烷-2-曱酸
按照实施例64d所述的方法，将(2S，4S)-l-(3，4-二氯-节基)-4-[(2，4-二氟 -苄基)-甲基-氨基1-吡咯烷-2-甲酸甲酯(6.311111101)转化成白色固体状标题化 合物(1.63 g),收率为60 %。 MS m/e = 430.3 [M+H]+。
62氟-苄基)-曱基-氨基l-吡 咯烷-2-羰基}-1,3,8-三氮杂-螺〖4.51癸-1-烯-4-酮按照实施例64e所述的方法，用2-环己基-l，3,8-三氮杂-螺[4.5癸-l-烯 画4-酮，将(2S，4S)-l國(3，4画二氯-节基)-4画(2，4隱二氟-节基)-甲基曙絲]-吡咯烷國2-甲酸(l mmol)转化成标题化合物，通过制备型HPLC纯化得到无色油状标 题化合物(38.8 mg)，收率为6 %。 MS m/e = 647.6 [M+H广实施例68[(2S，4S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基卜l-(3-氯-苄基)-吡咯烷曙2画 基卜[4-(3-三氟曱基-苯基)-哌溱-l-基]-甲酮a) (2S,4S、-4-〖(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲基-絲1-1-(3-氯-苄基)-吡咯烷-2-甲 酸甲酯按照实施例64c所述的方法，用(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲基-胺代替 (2，4-二氟千基)-甲基-胺，将(S)-l-(3-氯-苄基)-4-氧代-吡咯烷-2-甲酸曱酯(7 mmol)转化成黄色油状标题产物，收率为95 %。 MS m/e = 509.9 [M+H+。b) (2S,4S)-4-『(3,5-二-三氟曱基-苄基)-甲基-絲l-1-(3-氯-苄基)-吡咯烷-2-甲按照实施例64d所述的方法，得到白色固体状的(2S，4S)-4-[(3，5-二-三 氟甲基-苄基)-甲基-#^1-1-(3-氯-苄基)-吡咯烷-2-甲酸，收率为65%。 MS m/e = 495.9M+H+。c) 『f2S,4S)-4-〖f3,5-二-三氟甲基-苄基)-曱基-氨基1-1"3-氯-苄基)-吡咯烷-2-基l-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌唤-l-基l-甲酮按照实施例64e所述的方法，用4-(3-三氟甲基-苯基)-哌溱代替2-环己 基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-l-烯-4-酮，将(28，48)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲基-M]-l-(3-氯-苄基)-吡咯烷-2-甲酸(1 mmol)转化成无色油状标题产物 (71 mg)，收率为10 %。 MS m/e = 708.M+H+。实施例692-{4-[4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-1-(3-氯-苄基)-吡咯烷-2-羰基]-哌溱-1-基}-节腈按照实施例64e所述的方法，用2-哌嗪-1-基-节腈代替2-环己基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-l-烯-4-酮，将(2S，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-节基)-甲基-氨 基-1-(3-氯-千基)-吡咯垸-2-甲酸(lmmol)转化成无色油状标题化合物(73.1 mg)，收率为11%。 MS m/e = 665,1〖M+H+。实施例70[(28，48)-4-[(3，5-二-三氟甲基-节基)-甲基-氨基卜1-(3-氯-苄基)-吡咯烷-2-基-[4-(2-氟-苯基)-哌溱-l-基]-甲酮按照实施例64e所述的方法，用l-(2-氟-苯基)-哌嗓代替2-环己基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-l-烯-4-酮，将(2S,4S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲基-氨 基-l-(3-氯-节基)-吡咯烷-2-甲酸(lmmol)转化成无色油状标题化合物(72 mg),收率为11%。 MS m/e = 658.1 [M+H]+。实施例71[(2S，4S)-4-[(3，5-二-三氟曱基-千基)-曱基-氨基]-1-(3-氯-苄基)-吡咯烷-2-基]_[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基- 甲酮按照实施例64e所述的方法，用l-(2-甲氧基-苯基)-哌溱代替2-环己基 -1，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-1-烯-4-酮，将(2S，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲 基-^J^-l-(3-氯-爷基)-吡咯烷-2-甲酸(1 mmol)转化成无色油状标题化合物 (53.6 mg)，收率为8 %。 MS m/e = 670.M+H+。实施例72[(2S，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基-1-(3-氯-苄基)-吡咯烷-2-基_(4-间甲苯基-哌噪-l-基)-曱酮64按照实施例64e所述的方法，用4-间甲苯基-哌溱代替2-环己基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-1-烯-4-酮，将(2S，4S)-4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲基-氨 基卜1-(3-氯-节基)-吡咯烷-2-甲酸(1 mmol)转化成无色油状标题化合物(52.3 mg)，收率为8 %。 MS m/e = 654.1 [M+H+。实施例732-(4-[(2S，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-曱基-氨基-l-(4-氯-苄基)-吡咯烷 -2-皿-哌噪-1-基}-苄腈按照实施例64e所述的方法，用2-哌溱-1-基-苄腈代替2-环己基-1，3，8-三氮杂-螺[4,5癸-l-烯-4-酮，将(2S，4S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲基-氨 基1小(4-氯-节基)-吡咯烷-2-甲酸(1 mmol)转化成无色油状标题化合物(60 mg)，收率为9 %。 MS m/e = 665.1 [M+H广。实施例74[(28，48)-4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-曱基-氨基-1-(4-氯-苄基)-吡咯烷-2-基]-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌溱-l-基-甲酮按照实施例64e所述的方法，用1-(3-三氟甲基-苯基)-哌#^替2-环己 基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-l-烯-4-酮，将(2S，4S)-4-[(3，5-二-三氟曱基-苄基)-甲基-氨基H-(4-氯-苄基)-吡咯烷-2-甲酸(l mmol)转化成无色油状标题化合 物(70.8 mg)，收率为10 %。 MS m/e = 708.M+H广。实施例752-(4-{(28，48)-1-苄基-4-[(3，4-二氯-苄基)-甲基-絲-吡咯烷-2-羰基}-哌溱國1-基)-千腈a) (2S,4S)-l-苄基-4-曱基-(2,2,2-三氯-乙氧基M)-^J+吡咯烷-2-甲酸向(2S，4S)-l-苄基-4-甲基-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-氨基卜吡咯烷-2-曱 酸甲酯(6.4 mmol)在18 mL THF和12 mL甲醇中的溶液中加入NaOH (12.8 mmol)的10 mL水溶液并将反应混合物搅拌过夜。将溶液用40 mL水稀释并用20 mL EA萃取。分离出水层，用2N HC1酸化至pH = 5-6。 然后将溶液用EA萃取(3x40 mL)。将合并的有机层用盐水洗涂(20 mL)， 用Na2S04干燥并浓缩得到2.6 g标题产物，收率为91 %。 MS m/e= 410.4 [M+H+。b) (1-苄基-541-『4-(2-氰基-苯基)-哌唤-1-基1-羰基}-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基 甲酸2,2,2-三氯-乙酯将l-节基-4-[甲基-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-氨基卜吡咯烷-2-甲酸(3.4 mmol)、 2-派嚷誦1國基-节腈(5.1 mmol)、 EDC (6.8 mmol)和HOBT (6.8 mmol) 在15 mL CH2C12中的混合物搅拌5分钟，然后加入1 mL Et3N并将反应 混合物在室温下搅拌12小时。通过硅胶色镨纯化后，得到1.85g黄色油状 标题产物，收率为93 %。 MS m/e= 579.4 [M+H+。c) 2-『4-f 1-爷基-4-甲基氨基-吡咯烷-2-羰基)-艰溱-l-基l-苄腈向(1-节基-5-{1-[4-(2-氰基-苯基)-哌溱-1-基]-羰基}-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基曱酸2，2，2-三氯-乙酯(2.7 mmol)和Zn (8.3 mmol)在20 mL CH2C12中的 混合物中加入5滴AcOH并将混合物搅拌2小时。除去Zn粉末后，将粗 产物通过珪胶色谱纯化得到1 g黄色油状标题产物，收率为95%, MS m/e= 404.M+H+。d) 2-(4-{1-苄基-4-(3,4-二氯-苄基)-曱基-氨基1-吡咯烷-2-羰基卜哌唤-1-基)-苄腈向在室温下搅拌着的2-4-(1-千基-4-甲基^-吡咯烷-2-羰基)-哌溱-1-基]-爷腈(O.l mmol)和3，4-二氯-苯曱醛(0.15 mmol)在2 mL CH2C12中的混 合物中加入NaBH(OAc)3 (0.15 mmol)和NEt3(0.3 mmol)，然后将形成的混 合物搅拌过夜。通过制备型HPLC纯化后得到2.5 mg无色油状的2-(4-{1-爷基-4-[(3，4-二氯-千基)-曱基-feJ小吡咯烷-2-a^卜哌溱-l-基)-苄腈，收率 为4.8%。 MS m/e= 562.4 [M+H+。实施例762-(4-{(28，48)-1-苄基-4-[(3-氯-4-氟-苄基)-甲基-氨基-吡咯烷-2-羰基}-哌溱 小基)-节腈按照实施例75d所述的方法，用3-氯-4-氟苯甲醛代替3，4-二氯苯甲醛， 将2-[4-(1-苄基-4-甲基絲-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-l-基-节腈转化成标题化 合物。MS m/e= 546.3 [M+H+。实施例772-(4-((2S，4S)-l-千基-4-[(2-氯节基)-甲基-氨基-吡咯烷-2-羰基〉-哌嗪-l-基)-节腈按照实施例75d所述的方法，用2-氯苯甲醛代替3，4-二氯苯甲醛，将 2-[4-(l-节基-4-曱基氨基-吡咯烷-2-羰基)-哌溱-l-基-节腈转化成标题化合 物。MS m/e= 528.4 [M+H+。实施例782-(4-K2S，4S)-l-千基-4-[(3-氟苄基)-甲基-氨基卜吡咯烷-2-羰基}-哌嗪-1-基)-节腈按照实施例75d所述的方法，用3-氟苯甲醛代替3，4-二氯苯甲醛，将 2-[4-(l-千基-4-甲基氨基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-l-基]-节腈转化成标题化合 物。MS m/e= 512.5 [M+H+。实施例792-(4-{1-苄基-4-[甲基-(3-三氟甲基-苄基)-氨基-吡咯烷-2-羰基}-哌嗪-1-基)-爷腈按照实施例75d所述的方法，用3-(三氟甲基)苯甲醛代替3，4-二氯苯 曱醛，将2-[4-(1-千基-4-甲基#^-吡咯烷-2-皿)-哌噪-1-基-苄腈转化成标 题化合物。MS m/e= 562.M+H+。实施例80
2-(4-{1-苄基-4-[(2-氯-5-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-2-羰基}-哌溱 -l-基)-千腈
将2-[4-(1-苄基-4-甲基氨基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苄腈(0.1 mmol)、 1-溴甲基-2-氯-5-三氟苯(0.1 mmol)和NaOH (0.2 mmol)在2 ml千 燥DMF中的混合物搅拌过夜，随后进行反相制备型HPLC纯化，用乙腈/ 水(0.05 % NEt3)梯度洗脱。得到12.2 mg黄色粉末状标^ll化合物，收率为 21.4%。 MS m/e= 569.4 ([M+H+。
实施例81
2-(4-{1-苄基-4-[(3-溴-苄基)-甲基-絲-吡咯烷-2-雄p底溱-l-基)-千腈
a) 1-苄基-4-『(3-溴-苄基)-曱基-氨基1-吡咯烷-2-甲酸
向1-爷基-4-氧代-吡咯烷-2-甲酸甲酯(1 mmol)、 (3-溴-苄基)-甲基-胺(l mmol)的2mL CH2Cl2溶液中加入NaBH(OAc)3 (2 mmol)和5滴AcOH并 将形成的混合物搅拌3小时。将混合物用NaHC03水溶液处理，用CH2C12 萃取(3x5mL)，将合并的萃取液用盐水(10mL)洗涤，用Na2S04干燥并浓 缩得到261.3 mg粗产物，收率为65%。 MS m/e= 403.M+H+。
b) 2-(4-{1-爷基-4-(3-澳-苄基)-曱基-絲l-吡咯烷-2-絲卜哌唤-l-基)-苄腈
向搅拌着的1-苄基-4-[(3-溴-苄基)-甲基-氨基-吡咯烷-2-甲酸(0.2 mmol)、 EDC (0.3 mmol)和HOBT (0.3 mmo I)在3 mL干燥DMF中的混合 物中加入2-艰溱-1-基-千腈(0.24 mmol)和NEt3 (0.6 mmol)并将反应混合物 搅拌过夜，1^进行反相制备型HPLC纯化，用乙腈/水(0.05 % NEt3)梯度 洗脱。得到17.5 mg棕色油状标题产物，收率为15.2 %。 MS m/e= 574.M+H+。
实施例82
2-(4-{1-苄基-4-[(4-氟-苄基)-甲基-絲-吡咯烷-2-絲}-哌溱-1-基)-千腈
68按照实施例81所述的方法，用(4-氟-卡基)-甲基-胺代替(3-溴-节基)-甲 基-胺，将l-节基-4-氧代-吡咯烷-2-甲酸甲酯转化成标题产物。MS m/e= 512.4 [M+H]+。
实施例83
2-(4-{1-苄基-4-[(2-溴-苄基)-甲基-#^-吡咯烷-2-羰基}-哌#~1-基)-苄腈
按照实施例81所述的方法，用(2-溴-节基)-甲基-胺代替(3-溴-爷基)-甲 基-胺，将l-节基-4-氧代-吡咯烷-2-甲酸甲酯转化成标题产物。MS m/e= 574.3 [M+H]+。
实施例84
2-(4-{1-节基-4-[(4-溴-苄基)-甲基-絲-吡咯烷-2-絲}-哌溱-1-基)-苄腈
按照实施例81所迷的方法，用(4-溴-爷基)-甲基-胺代替(3-溴-苄基)-甲 基-胺，将l-爷基-4-氧代-吡咯烷-2-曱酸甲酯转化成标题产物。MS m/e= 574.3 [M+H广。
实施例8(2S，4R)-l-千基-4-(2，4-二氟-苄基絲)-吡咯烷-2-基1-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌 溱-l隱基]-甲酮
a) (2S,4S)-4-碘-吡咯烷-l,2-二甲酸1-叔丁酯2-曱酯
在N2下，向配备有磁力搅拌棒和加液漏斗的圓底烧瓶中加入N-Boc-L-反式-4-羟基-脯氨酸甲酯(60 mmol， 1当量)、P(Ph)3(72 mmol， 1.2当量)和无 水THF(275 ml)。将溶液冷却至0摄氏度，滴加DEAD (1.2当量)的干燥 THF溶液，然后加入Mel(1.2当量)。在加入MeI时，溶液从深褐色变成 亮黄色。将反应混合物升温至室温并搅拌IO小时。减压除去溶剂并将粗品 油通过硅胶色谙纯化得到无色油状标题产物(19.44 g)，收率为91 %。 MS m/e= 356.4 [M+H]+。b) (2S,4R)-4-叠氮基-吡咯烷-l,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
向4-碘-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-曱酯(20 mmol， 1当量)的DMF 溶液中加入NaN3( 2.5当量，50 mmol)，将形成的混合物加热至65摄氏度 并搅拌过夜。将混合物用7jC稀释，用AcOEt萃取并用Na2S04干燥。除去 溶剂后，将残余物通过硅胶色镨纯化得到无色油状标题产物(4.94g),收率 为卯％。 MS m/e = 271.5 [M+H+。
c) (2S,4R)- 4-tJ^-吡咯烷-l,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
将4-叠氮基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-曱酯(838 mg， 2.2 mmol)、 THF (10 ml)和P(Ph)3(1.15 g，4.4 mmol)和水(0.08 m1，4.4 mmol)的溶液回流 6小时，然后真空浓缩。将残余物溶于Et20并用HC1 (O.IN， 20ml)处理。 将水层用Et20萃取，用Na2C03 (10 %水溶液)洗涤，用无水MgS04干燥 并浓缩得到无色油状的胺，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
d) (2S,4R)-4-(2,4-二氟-苄基絲V吡咯烷-l,2-二甲酸1-叔丁酯2-曱酯
向4-t^-吡咯烷-l，2-二甲酸l-叔丁酯2-甲酯(2 mmol, 1当量)的冷却 至0摄氏度的干燥DCM(20 ml)溶液中加入2，4-二氟苯甲醛(1.05当量)，然 后加入NaBH(OAc)3 (2当量)和5滴HOAc。将混合物升温至室温并搅拌过 夜。将混合物用DCM稀释，用盐水洗涤并用无水石危酸钠干燥。除去溶剂 后，粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。MS m/e= 3".4 [M+H+。
e) (2S,4R)- 4-(2,4-二氟-苄基)-Troc-絲l-吡咯烷-l,2-二甲酸1-叔丁酯2國曱
向4-(2，4-二氟-爷基猛)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(2 mmol， 1当量)的冷却至0摄氏度的DCM溶液中滴加TrocCl (1.5当量)，然后滴 加Et3N(2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。将残余物通过珪胶 色谱纯化得到无色油状产物(l.O g)，收率为92 %。 MS m/e= 545.3 [M+H+。
70f) (2S,4R)-4-f(2,4-二氟-苄基)-Troc-tJ^-吡咯烷曱酯
向4-[(2,4-二氟-苄基)-Troc-絲]-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.5 mmol， 1当量)的冷却至0摄氏度的DCM (10 ml)溶液中加入TFA (1.5当量)。将混合物搅拌30分钟，用NaHC03洗涤并用Na2S04千燥。将有机层浓缩得到油状粗产物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。MS m/e=445.5 [M+H+。
g) (2S,4R)-l-苄基-4-(2,4-二氟-苄基)-Troc-氨基l-吡咯烷甲酯
向4-[(2，4-二氟-千基)-Troc-氨基-吡咯烷甲酯(1.5 mmol， 1当量)的冷却至0 4聂氏度的干燥DCM (20ml)溶液中加入苯甲醛(1.2当量)、NaBH(OAc)3 (2当量)和5滴HOAc。将形成的混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应溶液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗产物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。MS m/e= 535.4 [M+H+。
h) (2S,4R)-l-苄基-4-『(2,4-二氟-苄基)-Troc-^&J-吡咯烷
向l-节基-4-[(2，4-二氟-节基)-Troc-^J小吡咯烷甲酯(1.5mmo1， 1当量)的甲醇(IO ml)溶液中加入LiOH (5当量)。将混合物搅拌过夜，酸化至pH=5并用DCM萃取。将有机层干燥并浓缩得到粗产物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。MS m/e= 519.2 [M-H_。
i) W2S,4R)-l-苄基-f4"2,4-二氟-苄基)-1>0(;-氨基1-吡咯垸-2-基卜[4-(2-甲氧
基-苯基)-哌唤-l-基l-甲酮
将l-千基-4-(2，4-二氟-节基)-Troc-^J小吡咯烷(1.5 mmol， 1当量)、EDCI (1.1当量)、HOBt (1.1当量)、Et3N(1.5当量)和2-甲氧基-苯基哌溱(1.1当量)在DCM中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物得到用于下一步骤的粗产物。MS m/e= 695.4 [M+H广。i)『(2S,4R)-l-苄基-4國(2，4誦二氟-苄基絲)画吡咯烷國2-基l画『4-(2-甲氧基-苯基)國哌凑-l-基l-甲酮
向{1-苄基-[4-(2，4-二氟-苄基)-1^00氨基-吡咯烷-2-基}-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌溱-1-基]-甲酮(0.2 mmol， 1当量)的MeOH溶液中加入Zn粉(2mmol， 10当量)和5滴HOAc并将混合物回流过夜。通过制备型HPLC得到最终产物(11.9 mg)，收率为11 %。 MS m/e= 521.5 [M+H+。
实施例86 +
d) 2-〖4-(4-総-l-苄基-吡咯烷-2-絲)-哌唤-l-基l-苄腈
73将{1-苄基-5-4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基-吡咯烷-3-基}氨基曱酸叔丁酯(2 g，4 mmol)溶于15 mL DCM/CF3COOH (2:1)，搅拌过夜。除去溶剂后，将残余物用饱和NaHC03处理，用EA萃取(2x100 mL)。将有机层用Na2S04干燥，浓缩得到棕色油状标题产物2-4-(4-氨基-1-千基-吡咯烷-2-^^)-派溱-l國基-爷腈1.6 g (100 %)。 MS m/e = 390.2 [M+H+。
e) N-f(3S,5S)-l-苄基-5-4-(2-猛-苯基)-哌唤-l-羰基l-吡咯烷-3-基卜2-氯-苯甲酰胺
向2-[4-(4-絲-l-节基-吡咯烷-2-絲)-哌嗪-l-基-苄腈和2-氯-苯曱酰氯在DCM (1 mL)中的混合物中加入三乙胺(0.384 mmol)并将形成的混合物搅拌过夜，然后浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，用乙腈/7jqo.1 %氨水(25 %)]梯度洗脱得到浅黄色油状标题化合物(6.7 mg， 9.9 %)。MS m/e 二 528.3 [M+H+。
实施例卯
^-{(38，58)-1-节基-5-[4-(2-氰基-苯基)-哌、秦-1-羰基-吡咯烷-3-基}-3，5-二氯-苯甲酰胺
按照实施例89e所述的方法，用3，5-二氯-苯甲酰氯代替2-氯-苯甲酰氯，将2-[4-(4-氨基-1-苄基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苄腈(50.0 mg， 0.128mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(8.3 mg， 11.5 %)。 MS m/e = 562.2[M+H+。
实施例91
^-{(38，58)-1-苄基-5-[4-(2-氰基-苯基)-哌溱-1-羰基卜吡咯烷-3-基}-2，6-二氯-苯甲酰胺
按照实施例89e所述的方法，用2，6-二氯-苯甲酰氯代替2-氯-苯曱酰氯，将2-[4-(4-氨基-1-苄基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基-苄腈(50.0 mg， 0.128
74mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(15 mg， 20%)。 MS m/e = 562.M+H]+。
实施例92
]\-{(38，58)-1-苄基-5-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基-吡咯烷-3-基}-3，4-二氯-苯甲酰胺
按照实施例89e所述的方法，用3，4-二氯-苯甲酰氯代替2-氯-苯甲酰氯， 将2-[4-(4-氨基-1-节基-吡咯烷-2-羰基)-哌噪-1-基1-爷腈(50.0 mg， 0.128 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(13 mg， 18.1%)。 MS m/e = 562 .2 [M+H+。
实施例93
N-((3S，5S)-l-千基-5-[4-(2-絲-苯基)-哌溱-l-羰基-吡咯烷-3-基〉-3證甲氧基-苯甲酰胺
按照实施例89e所述的方法，用3-甲氧基-苯甲酰氯代替2-氯-苯曱酰 氯，将2-[4-(4-^J^l-节基-吡咯烷-2-g)-艰溱-l-基l-节腈(50.0 mg， 0.128 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(5.5 mg， 8.2 %)。 MS m/e = 524.3 [M+H+。
实施例94
N-((3S，5S)-l-节基-5-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-l-羰基-吡咯烷-3-基H-三氟甲 基-苯甲酰胺
按照实施例89e所述的方法，用2-三氟甲基-苯甲酰氯代替2-氯-苯甲 酰氯，将2-[4-(4-氨基-1-千基-吡咯烷-2-羰基)-哌溱-1-基卜千腈(50.0 mg， 0.128 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(15.5 mg， 21.5 %)。 MS m/e = 561.6 [M+H+。实施例95
N-((3S，5S)-l-苄基-5-[4-(2-絲-苯基)-哌溱-l-縣-吡咯烷-3-基H-曱基-苯 甲酰胺
按照实施例89e所述的方法，用3-甲基-苯曱酰氯代替2-氯-苯甲酰氯， 将2-[4-(4-氨基-1-苄基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-千腈(50.0 mg， 0.128 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(2.6 mg， 4 %)。 MS m/e = 507.M+H+。
实施例96
N-((3S，5S)-l-节基-5-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-l-羰基-吡咯烷-3-基)-3，4，5-三 甲氧基-苯甲酰胺
按照实施例89e所述的方法，用3，4，5-三甲|^-苯甲酰氯代替2-氯-苯甲酰氯，将2-[4-(4-猛-1-千基-吡咯烷-2-餘)-哌嗪-1-基-千腈(50.0 mg， 0.128 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(13.4 mg， 17.9 %)。 MS m/e = 583.7 [M+H] +。
实施例97
N國((3S,5S)-l-节基-5-[4-(2-氰基-苯基)-哌溱-l-絲]-吡咯烷-3-基卜3-氯-苯曱
按照实施例89e所述的方法，用3-氯-苯曱酰氯代替2-氯-苯甲酰氯， 将2-[4-(4-氨基-l节基-吡咯烷-2-羰基)-哌溱-1-基-节腈(50.0 mg， 0.128 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(4.3 mg， 6.4 %)。 MS m/e 二 528.3 [M+H] +。
实施例98
1^{(38，58)-1-爷基-5-[4-(2-氰基-苯基)-哌漆-1-羰基-吡咯烷-3-基}-2-曱氧基画 苯甲酰胺按照实施例89e所述的方法，用2-甲氧基-苯甲酰氯代替2-氯-苯甲酰 氯，将2-4-(4-絲-l-千基-吡咯烷-2-m^)-旅噢-l-基]-苄腈(50.0 mg， 0.128 mmol)转化成浅黄色油状标题化合物(5.2 mg， 7.7 %)。 MS m/e = 524.3 [M+H+。
权利要求
1、式I化合物或其药学上适宜的酸加成盐其中R1是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；R2是氢或低级烷基；R3、R4与它们所连接的N-原子一起形成选自下列的非芳族杂环基团R5是氢或卤素；R6是苯基，所述的苯基是未取代的或被选自下列的基团所取代氰基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF3、-(CH2)2O-低级烷基、C(O)-低级烷基或C(O)O-低级烷基，或是吡啶基，其是未取代的或被CF3所取代，或是-C(O)-苯基；R7是氢或低级烷氧基；R8是苯基、低级烷基或-C(O)O-低级烷基；R9是氢或S(O)2-低级烷基；R10是氢或环烷基；X是-CH2-或-C(O)-；p是1或2；n是1、2或3；o是1或2。
2、 权利要求1所述的式I化合物，其中X是-CH2。
3、 权利要求2所述的式I化合物，其中R3/R4与它们所连接的N-原子 一起形成哌溱环，该P底溱环,皮R6所取^。
4、 权利要求3所述的式I化合物，其中R、取代是被"^取代的苯基。
5、 权利要求4所述的式I化合物，其中所述化合物是 2-(4-[(2S，4S)-l-节基-4-(2,4-二氟-节基氨基)-吡咯烷-2-羰基卜哌嗪-l-基》-爷 腈、2-(4-((2S，4S)-l-千基-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-2-羰 基}-哌，秦-1-基)-节腈、2-(4-[(2S，4S)-l-爷基-4-(3，5-二甲氧基-苄基氨基)-吡咯烷-2-羰基1_哌嗪-1-基}-爷腈、2-{4-(28，48)-1-苄基-4-(2-三氟甲基-苄基氨基)-吡咯烷-2-羰基-哌噢-1-基}-千腈、2-(4-[(2S，4S)-l-苄基-4-(2-氯-5-三氟甲基-苄基M)-吡咯烷-2-羰基p底嚷-l-基}-千腈、2-(4-[(2S，4S)-l-爷基-4-(3-氯-爷基猛)-吡咯烷-2-羰基-哌嗪-l-基卜节腈、2-(4-(2S，4S)-l-爷基-4-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-吡咯烷-2-羰基-哌嗪-l-基卜苄腈、2-(4-[(2S，4S)-l-苄基-4-(3，4-二氯-苄基氨基)-吡咯烷-2-羰基-哌嗪-l-基卜苄 腈、2-(4-[(2S，4S)-l-千基-4-(3-氯-2-氟-爷基氨基)-吡咯烷-2-羰基p底溱-l-基)-爷 腈、2-{4-[4-(2，4-二氟-苄基氨基)-1-(3-氟-苄基)-吡咯烷-2-羰基-哌，秦-1-基}-苄腈或2-H-[(2S^R)-l-苄基-4-(2，4-二氟-苄基氨基)-吡咯烷-2-羰基-哌溱-l-基)-千腈。
6、 权利要求3所述的式I化合物，其中R、取代是被CF3取代的苯基。
7、 权利要求6所述的式I化合物，其中所述化合物是 [(2S，4S)-l-千基-4-(2，4-二氟-爷基氨基)-吡咯烷-2-基l-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌溱-l-基-甲酮、((2S，4S)-l-节基-4-(3，5-二-三氟甲基-节基)-甲基-氨基-吡咯烷-2-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-旅溱-l-基卜甲酮、[(2S，4S)-4-(3，5-二-三氟甲基-节基)-甲基-氨基-1-(3-氯-节基)-吡咯烷-2-基H4-(3-三氟甲基-苯基)-派噪-1-基-甲酮或[(2S，4R)-l-节基-4-(2，4-二氟-苄基^J+吡咯烷-2-基-4-(3-三氟甲基-苯基)-艰溱-l-基-甲酮。
8、 权利要求3所述的式I化合物，其中R^取代是被卤素取代的苯基。
9、 权利要求8所述的式I化合物，其中所述化合物是(2S,4S)-l-节基-4-(2，4-二氟-苄基氨基)-吡咯烷-2-基卜4-(4-氟-苯基)-哌溱-l-基卜甲酮或(28，48)-1-节基-4-(2，4-二氟-苄基氨基)-吡咯烷-2-基卜[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
10、 权利要求3所述的式I化合物，其中R、取代是未取代的或被低级 烷氧基取代的苯基。
11、 权利要求10所述的式I化合物，其中所述化合物是(2S，4S)-l-苄基翻4-(2，4-二氟-苄基氨基)羅吡咯烷-2誦基-(4-苯基-哌溱-1-基)漏甲 酮或[(2S，4S)-l-苄基-4-(2，4-二氟-苄基氨基)-吡咯烷-2-基-[4-(2-曱氧基-苯基)-哌 嗪-l-基-甲酮。
12、 权利要求2所述的式I化合物，其中113/114与它们所连接的N-原 子一起形成被117取代的3，4-二氢-lH-异会啉。
13、 权利要求12所述的式I化合物，其中所述化合物是[(2S，4S)-l-千 基-4-(2，4-二氟-节基氨基)-吡咯烷-2-基-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-lH-异会啉 -2-基)-甲酮。
14、 权利要求1所述的式I化合物，其中X是-C(O)-。
15、 权利要求14所述的式I化合物，其中所述化合物是 N-((3S，5S)-l-千基-5-4-(2-絲-苯基)-哌溱-l-絲-吡咯烷-3-基)-2-氯-苯甲 酰胺，^-{(38,58)-1-千基-5-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基-吡咯烷-3-基}-3，5-二氯-苯甲酰胺，N-((3S，5S)-l-节基-5-4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-l-羰基-吡咯烷-3-基!-2-三氟甲 基-苯甲酰胺或]\-{(38，58)-1-节基-5-4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基-吡咯烷-3-基}-2-甲氧基-苯甲酰胺。
16、 制备式I4匕合物的方法，该方法包括 a)从式2化合物中除去保护基得到式I-1化合物其中保护基选自叔丁fL^羰基或氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯，并且其它取代 基如上所述，或者<formula>formula see original document page 6</formula>其中取代基如上所述，或者d)将式5化合物IHN、氺 ，0与下式^ft合物反应以得到式I-4化合物其中取代基如上所述，或者e)将式6化合物H。N、z ,0与下式化合物反应以得到式I-5化合物其中取代基如上所述，并且，如果需要的话，将式I化合物转化成可药用盐。
17、 通过权利要求16中所要求的方法或者通过等同方法制得的权利要求l的化合物。
18、 含有一种或多种如权利要求l-15任一项所要求的化合物和可药用赋形剂的药物。
19、 用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和 意力缺陷多动症(ADHD)的权利要求18的药物。
20、 如权利要求1-15任一项所要求的化合物在制备用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意力缺陷多动症(ADHD)的药物中的用途。
21、 如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式I化合物或其药学上适宜的酸加成盐，其中R¹是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；R²是氢或低级烷基；R³、R⁴与它们所连接的N-原子一起形成选自非芳族杂环基团；R⁵是氢或卤素；R⁶是苯基，所述的苯基是未取代的或被氰基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF₃、-(CH₂)₂O-低级烷基、C(O)-低级烷基或C(O)O-低级烷基所取代，或是吡啶基，其是未取代的或被CF₃所取代，或是-C(O)-苯基；R⁷是氢或低级烷氧基；R⁸是苯基、低级烷基或-C(O)O-低级烷基；R⁹是氢或S(O)₂-低级烷基；R¹⁰是氢或环烷基；X是-CH₂-或-C(O)-；p是1或2；n是1、2或3；o是1或2。该化合物是用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意力缺陷多动症(ADHD)的高效NK-3受体拮抗剂。
文档编号C07D401/00GK101679241SQ200880019089
公开日2010年3月24日 申请日期2008年5月29日 优先权日2007年6月7日
发明者H·拉特尼, H·柯纳斯特, M·内特科文, 吴希罕, 波 韩 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司