一种4-甲基-5-乙氧基噁唑的制备方法

一种4
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甲基
‑5‑
乙氧基噁唑的制备方法
技术领域
1.本发明涉及化学合成，具体涉及一种新型4
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甲基
‑5‑
乙氧基噁唑的制备方法。


背景技术：

[0002]4‑
甲基
‑5‑
乙氧基噁唑是一种重要的医药中间体，广泛应用于维生素b6的合成。4
‑
甲基
‑5‑
乙氧基噁唑的合成方法目前有多篇公开文献报道，如以n
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乙氧草酰基丙氨酸乙酯为原料，经五氧化二磷或三氯氧磷脱水环合、脱羧可成功制备4
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甲基
‑5‑
乙氧基噁唑(医药工业,1985,16(6):25
‑
34)；此外，以n
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甲酰基丙氨酸乙酯为原料，经五氧化二磷或三氯氧磷缩合也是制备4
‑
甲基
‑5‑
乙氧基噁唑的经典方法(eur j med chem,2013,62,486
‑
497；j am chem soc,2007,129,4440
‑
4455)。相较于前者，以n
‑
甲酰基丙氨酸乙酯为原料更具有原子经济性，且无需再进行脱羧反应，路线更为简洁。然而，该方法仍需使用五氧化二磷或三氯氧磷为脱水剂，且用量巨大。众所周知，五氧化二磷使用过程中极易结块，且后处理分解过程中会大量放热，存在安全风险，并产生大量废水；而三氯氧磷为管制品，使用过程中毒性及腐蚀性大，且同样会产生大量废水，故给工业化生产带来了较大压力。因此，有必要开发一种新的不使用五氧化二磷或三氯氧磷的方法制备4
‑
甲基
‑5‑
乙氧基噁唑。


技术实现要素：

[0003]
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种简单、环保的4
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甲基
‑5‑
乙氧基噁唑制备方法。
[0004]
技术方案：为了实现上述目的，本发明所述一种新型的4
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甲基
‑5‑
乙氧基噁唑的制备方法，以n
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甲酰基丙氨酸乙酯为原料，在三氟化硼乙醚和金属氧化物存在条件下，直接环合制备得到4
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甲基
‑5‑
乙氧基噁唑，其反应通式如式(1)：
[0005][0006]
其中，所述金属氧化物为氧化钙、氧化镁、氧化钛或氧化铝。
[0007]
其中，所述制备过程中使用的溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙腈、甲苯或二氧六环。
[0008]
作为优选，取1当量的n
‑
甲酰基丙氨酸乙酯和3～10当量的金属氧化物加入溶剂搅拌，然后加入3～10当量的三氟化硼乙醚，加热密封反应得到4
‑
甲基
‑5‑
乙氧基噁唑。
[0009]
进一步地，所述加热密封反应的温度为60～160℃；反应时间为8～12小时。
[0010]
本发明所述的制备方法所制备的4
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甲基
‑5‑
乙氧基噁唑。
[0011]
本发明开发了一种新型的4
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甲基
‑5‑
乙氧基噁唑的制备方法，其中使用的三氟化硼乙醚是一类有机合成中常用试剂。发明人意外的发现，将三氟化硼乙醚与金属氧化物如氧化镁、氧化钙、氧化钛或氧化铝配伍使用，催化效果更佳。鉴于此，本发明开发了一种制备
4
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甲基
‑5‑
乙氧基噁唑的新方法，以n
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甲酰基丙氨酸乙酯为原料，在三氟化硼乙醚和金属氧化物存在条件下，经密闭高温反应，直接环合制备得到4
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甲基
‑5‑
乙氧基噁唑。此方法路线短，原子经济性佳，所用的三氟化硼乙醚等物料可回收套用，且不会产生大量的废水，很适合工业化生产。
[0012]
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
[0013]
本发明提供了一种新型的4
‑
甲基
‑5‑
乙氧基噁唑的制备方法，该方法路线短，操作简单，转化率高，原子经济性佳，所用的三氟化硼乙醚等物料可回收套用，且不会产生大量的废水，很适合工业化生产。
具体实施方式
[0014]
以下结合实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0015]
实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0016]
实施例1
[0017]
向耐压管中加入n
‑
甲酰基丙氨酸乙酯(10mmol)、氧化钙(50mmol)以及二氯甲烷20ml，搅拌，然后加入三氟化硼乙醚(50mmol)。密封耐压管，于160℃搅拌反应12小时。反应完成后，滤出氧化钙。滤液蒸去溶剂后，减压蒸馏回收未反应的三氟化硼乙醚，残留物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸钠洗涤，分离有机层，干燥、浓缩得产物4
‑
甲基
‑5‑
乙氧基噁唑，收率65％。
[0018]
ms(esi)m/z[m+h]
+
＝128.1。
[0019]1h nmr(500mhz,cdcl3)：δ7.25(s,1h),4.05(q,2h),2.00(s,3h),1.32(t,3h).
[0020]
实施例2
[0021]
向耐压管中加入n
‑
甲酰基丙氨酸乙酯(10mmol)、氧化镁(100mmol)以及二氯甲烷20ml，搅拌，然后加入三氟化硼乙醚(100mmol)。密封耐压管，于120℃搅拌反应8小时。反应完成后，滤出氧化镁。滤液蒸去溶剂后，减压蒸馏回收未反应的三氟化硼乙醚，残留物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸钠洗涤，分离有机层，干燥、浓缩得产物4
‑
甲基
‑5‑
乙氧基噁唑，收率71％。
[0022]
ms(esi)m/z[m+h]+＝128.1。
[0023]1h nmr(500mhz,cdcl3)：δ7.25(s,1h),4.05(q,2h),2.00(s,3h),1.32(t,3h).
[0024]
实施例3
[0025]
向耐压管中加入n
‑
甲酰基丙氨酸乙酯(10mmol)、氧化钛(30mmol)以及氯仿20ml，搅拌，然后加入三氟化硼乙醚(30mmol)。密封耐压管，于100℃搅拌反应10小时。反应完成后，滤出氧化钛。滤液蒸去溶剂后，减压蒸馏回收未反应的三氟化硼乙醚，残留物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸钠洗涤，分离有机层，干燥、浓缩得产物4
‑
甲基
‑5‑
乙氧基噁唑，收率60％。
[0026]
ms(esi)m/z[m+h]
+
＝128.1。
[0027]1h nmr(500mhz,cdcl3)：δ7.25(s,1h),4.05(q,2h),2.00(s,3h),1.32(t,3h).
[0028]
实施例4
[0029]
向耐压管中加入n
‑
甲酰基丙氨酸乙酯(10mmol)、氧化铝(50mmol)以及甲苯20ml，搅拌，然后加入三氟化硼乙醚(50mmol)。密封耐压管，于60℃搅拌反应12小时。反应完成后，滤出氧化铝。滤液蒸去溶剂后，减压蒸馏回收未反应的三氟化硼乙醚，残留物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸钠洗涤，分离有机层，干燥、浓缩得产物4
‑
甲基
‑5‑
乙氧基噁唑，收率44％。
[0030]
ms(esi)m/z[m+h]+＝128.1。
[0031]1h nmr(500mhz,cdcl3)：δ7.25(s,1h),4.05(q,2h),2.00(s,3h),1.32(t,3h).
[0032]
实施例5
[0033]
操作同实施例4，但使用乙腈为溶剂，收率46％。
[0034]
实施例6
[0035]
操作同实施例1，但以二氧六环为溶剂，收率55％。
[0036]
对比例1
[0037]
向耐压管中加入n
‑
甲酰基丙氨酸乙酯(10mmol)以及二氯甲烷20ml，搅拌，然后加入三氟化硼乙醚(50mmol)。密封耐压管，于160℃搅拌反应12小时。反应完成后，反应液蒸去溶剂后，减压蒸馏回收未反应的三氟化硼乙醚，残留物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸钠洗涤，分离有机层，干燥、浓缩得产物4
‑
甲基
‑5‑
乙氧基噁唑，收率25％。
[0038]
ms(esi)m/z[m+h]+＝128.1。
[0039]1h nmr(500mhz,cdcl3)：δ7.25(s,1h),4.05(q,2h),2.00(s,3h),1.32(t,3h).
[0040]
对比例2
[0041]
向耐压管中加入n
‑
甲酰基丙氨酸乙酯(10mmol)、氧化钙(50mmol)以及二氯甲烷20ml，搅拌，。密封耐压管，于160℃搅拌反应12小时。反应完成后，滤出氧化钙。滤液蒸去溶剂后，残留物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸钠洗涤，分离有机层，干燥、浓缩，未能得产物4
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甲基
‑5‑
乙氧基噁唑。