专利名称：硬脂酰基-CoA去饱和酶的杂环抑制剂的制作方法
硬脂酰基-CoA去饱和酶的杂环抑制剂概括地讲，本发明涉及硬脂酰基-CoA去饱和酶抑制剂领域，例如杂环衍生物，涉 及此类化合物在治疗和/或预防各种人类疾病中的用途，包括那些由硬脂酰基-CoA去饱和 酶(SCD)酶、优选SCDl介导的疾病，尤其是与脂质水平升高有关的疾病、心血管疾病、糖尿 病、肥胖、代谢综合征、皮肤病等。酰基去饱和酶能够催化源自食物的脂肪酸或者在肝中从头合成的脂肪酸中双键 的形成。在哺乳动物中，存在至少三种脂肪酸去饱和酶，每一种均具有不同的特异性S-9、 δ -6和δ -5，它们可以分别在9-10,6-7和5-6位上引入双键。当与辅酶A(CoA)结合时，硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCDs)与辅助因子(其它活 性剂)例如NADPH、细胞色素b5、细胞色素b5还原酶、Fe和分子O2作用，在饱和脂肪酸的 C9-C10位(δ 9)引入双键。优选的底物为棕榈酰基-CoA (16:0)和硬脂酰基-CoA (18 0)， 它们分别转化为棕榈油酰基(palmitoleoyl)-CoA (16:1)和油酰基-CoA (18 1)。所产生的 单不饱和脂肪酸是通过脂肪酸延长或掺入到磷脂、甘油三酯和胆固醇酯中而进一步代谢的 底物。多种哺乳动物的S⑶基因已经被克隆。例如，已经在人类中发现了两种基因(hS⑶1 和hS⑶5)，并且从鼠中分离了四种S⑶基因(S⑶1、S⑶2、S⑶3和S⑶4)。虽然在二十世 纪70年代就已经了解了 S⑶在大鼠和小鼠中的基础生物化学作用(Jeffcoat，R.等，Eur. J. Biochem. (1979)，第 101 卷，第 2 期，第 439-445 页；de Antueno, R.等，Lipids (1993)，第 28卷，第4期，第285-290页)，但直到近期才发现它与人类疾病过程有关。两种人类S⑶基因先前已有描述hS⑶1，Brownlie等，PCT公开专利申请，WO 01/62954 ；禾口 hSCD2, Brownlie, PCT 公开专利申请，WO 02/26944。本发明通过提供新的药物类化合物解决了这个问题，所述化合物可用于调节SCD 活性并调节脂质水平，特别是血浆脂质水平，它们可用于治疗SCD介导的疾病，例如与血脂 异常有关的疾病和脂质代谢疾病，尤其是与脂质水平升高有关的疾病、心血管疾病、糖尿 病、肥胖、代谢综合征等。本发明提供了能够调节硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的杂环衍生物。也包括采用 此类衍生物调节硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的方法以及包含此类衍生物的药用组合物。因此，一方面，本发明提供了式(I)化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异
构体，其可药用盐，其药用组合物或其前药
权利要求
1.式(I)化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体，其可药用盐或其前药
2.权利要求1所述的化合物，其中R1是卤素、氢、C1^4烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、Cy烷氧基、羟基CV4烷基、Cy烷氧基Ci-4 烧基、C3_6 环烷基、 。3-6环焼基。1—4焼基、。5-10 芳基、芳烷基、(V5杂环基、Cp5杂环基Cp4烷 基、Ci_9杂芳基或CV9杂芳基CV4烷基；或R1是具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地是C3_6环烷基、C1^5杂环基、 C5,芳基或C^9杂芳基并且所述环中的一些或全部可彼此稠合；R2是氢、C1^4烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、CV4烷氧基、羟基CV4烷基、C1^4烷氧基Ci_4烷 基、 环烷基、 C3-6环焼基C^4焼基、C5—10 芳基、芳烷基、C1^5杂环基、Ci_5杂环基 Cl-4焼基、 (V9杂芳基或(V9杂芳基Cy烷基；或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述的环独立地是C3_6环烷基、C1^5杂环基、 C5,芳基或C^9杂芳基并且所述环中的一些或全部可彼此稠合； R3是氢或CV4烷基；R4和R4a独立地是氢、Cp4烷基、卤代Cy烷基、羟基、羟基CV4烷基、烷氧基、C3_6环烷基 CV4烷基或芳烷基；或R4和R4a —起形成C3_6环烷基或Cp5杂环基； R5和R5a独立地是氢、CV4烷基或卤代CV4烷基；或R4和R5 —起形成C3_6环烷基、C5_1Q芳基、CV9杂芳基或CV5杂环基，并且剩余的R4a和 R5a如上所述；R6独立地是氢、CV4烷基、羟基Cy烷基、C3_6环烷基CV4烷基、C5_1(1芳基、Cp9杂芳基、 CV5杂环基或芳烷基；R6a独立地是氢、C1^4烷基、C3_6环烷基Cy烷基或氰基；R7是氢、CV4烷基、三氟甲基、c5_1Q芳基、c3_6环烷基、CV9杂芳基、CV5杂环基、羟基CV4 烷基、c3_6环烷基CV4烷基或芳烷基；并且R8独立地是直连键、任选取代的直链或支链亚烷基链、任选取代的直链或支链亚链烯 基链或任选取代的直链或支链亚炔基链。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物如式(II)所示
4.权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物如式(III)所示
5.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中 V是直连键； W 是-N(R6)C(O)-；R1是氢、芳烷基或CV9杂芳基CV4烷基； R6是氢；并且R2是CV4烷基、C3_6环烷基Cy烷基或芳烷基，其中C3_6环烷基Cy烷基是
6.权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物如式(X)所示
7.权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物如式(IV)所示
8.权利要求6或7的化合物，R2是CV4烷基、C3_6环烷基Cy烷基或芳烷基，其中C3_6环烷基Cy烷基是其中芳烷基是
9.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中 W 是-N (R6)C(O)-, R1是氢、或
10.权利要求1或2所述的化合物，其中 W是直连键且
11.权利要求1或2所述的化合物，其中 V 是-R8-C (0)-; R8是Ch烷基；
12.药物组合物，包含权利要求1或2所述的式(I)化合物和可药用赋形剂或载体。
13.抑制人硬脂酰基-CoA去饱和酶(hS⑶)活性的方法，该方法包括将hS⑶源与式 (I)化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其可药用盐或其前药接触W 是-N(R6)C(O)-, -R8-C (0) N (R6)-、-R8-OC (0) N (R6)-、-N(R6)C(O)O-, -N(Re) C(O)N(Re)-, -0-、-S-、-N(Re)-S(O)t-, -N(R6)S(O)t-, -S(O)tN(Re)-, -OS(O) tN(R6)-、-R8-C (0)-、-OC(O)-、-C (0)0-、-N (R6)C ( = N(R6a)) N(Re)-N(R6) ((R6a)N =) C-、-C ( = N (R6a)) N (R6)-或直连键；V 是-C(O)N(Re)-, -S(0)t-、-S(O)2N(Re)-, -C(O)-, -R8-C(O) 0-, -R8-C(O) N (R6) -、-R8-C (0) -、-C ( = N (R6a)) N (R6)-或直连键； t是1或2;
14.在需要所述治疗的哺乳动物中治疗硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCD)介导的疾病或病 症的方法，该方法包括鉴别需要所述治疗的哺乳动物并且给于需要所述治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物。
15.权利要求14的方法，其中所述疾病或病症为代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素 抗性、葡萄糖耐量降低、非胰岛素依赖型糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、 体重异常、体重减轻、体重指数或瘦素相关性疾病。
16.权利要求15的方法，其中所述代谢综合征为血脂异常、肥胖、胰岛素抗性、高血压、 微量白蛋白尿、高尿酸血症和高凝状态。
17.权利要求15的方法，其中所述体重异常为肥胖、超重、恶病质和厌食。
18.权利要求13的方法，其中所述疾病或病症为皮肤疾病。
19.权利要求18的方法，其中所述皮肤疾病为湿疹、痤疮、银屑病或瘢痕疙瘩形成或预防。
20.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及与之联合使用的治疗 有效量的下列药物胰岛素、胰岛素衍生物或模拟物；胰岛素促分泌剂；促胰岛素磺酰脲受 体配体；PPAR配体；胰岛素敏化剂；双胍类；α -葡糖苷酶抑制剂；GLP-1、GLP-1类似物或模 拟物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角鲨烯合酶抑制剂；FXR或LXR配体；消胆胺； 贝特类；烟酸；或阿司匹林。
21.权利要求1的式(I)化合物在制备用于在个体中治疗由硬脂酰基-CoA去饱和酶抑 制所介导的疾病或病症的药用组合物中的用途。
22.用作药物的权利要求1的式(I)化合物。
23.权利要求1的式(I)化合物在制备用于在个体中治疗由硬脂酰基-CoA去饱和酶抑 制所介导的疾病或病症的药用组合物中的用途。
24.用作药物的权利要求12或20的药用组合物。
25.权利要求12或20的药用组合物在制备用于在个体中治疗由硬脂酰基-CoA去饱和 酶抑制所介导的疾病或病症的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了能够调节硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的式(I)的杂环衍生物。本发明也包括使用所述衍生物调节硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的方法和含有所述衍生物的药用组合物。
文档编号C07D417/04GK102007123SQ200980113852
公开日2011年4月6日 申请日期2009年2月18日 优先权日2008年2月20日
发明者D·侯, J·付, J·福纳耶夫, N·波克罗夫斯伽叶, N·达莱斯, Q·贾, S·乔杜里, S·孙, V·科杜穆鲁, Z·张 申请人:色诺恩制药公司, 诺瓦提斯公司