专利名称：新的3-氨基烷基-1,3-二氢-2h-吲哚-2-酮衍生物、其制备方法和其治疗用途的制作方法
新的3-氨基烷基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮衍生物、其制
备方法和其治疗用途本发明涉及新的3-氨基烷基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮衍生物、其制备方法 和其治疗用途。本发明化合物显示出对人精氨酸升压素(AVP)Vla受体的强亲合力和高选择性， 且本发明某些化合物还显示出对AVP Vlb受体的强亲合力。AVP是一种已知具有抗利尿作用及动脉压调节作用的激素。它剌激几种类型 的受体VjVy Vlb)、v2。这些受体具体位于肝脏、血管(冠状血管、肾血管、脑血 管)、血小板、肾脏、子宫、肾上腺、胰脏、中枢神经系统或垂体腺。因此，AVP发挥 心血管作用、肝脏作用、胰脏作用、抗利尿作用和血小板聚集作用及对中枢神经系统和 外周神经系统及子宫体发挥作用。各禾中受体的定位参见 S.Jard et al.，Vasopressin and oxytocin receptors anoverview, in Progress in Endocrinology, H.Imura and K.Shizurne ed., ExpertaMedica， Amsterdam, 1988，1183-1188 和 ILab.Clin.Med.，1989，114(6)，617-632and Pharmacol. Rev., 1991，43(1)，73-108。更具体地，AVP Vla受体位于多种外周器官和大脑中。它们已经在大鼠和人类 中被克隆，且它们调节AVP的大多数已知作用血小板的聚集；子宫的收缩；血管的 收缩；肾系膜细胞的收缩；醛固酮的分泌、皮质醇的分泌、CRF(促肾上腺皮质激素释 放因子)的分泌和促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌；肝脏的糖原分解、细胞的增殖和 AVP的主要中枢作用(低体温、记忆、焦虑、协作等)。肾上腺皮质也富含糖皮质激素和盐皮质激素(醛固酮和皮质醇)产生中所涉及的 Vla受体。AVP(循环的或局部合成的)通过这些受体而可以按与血管紧张素II相当的效 率产生醛固酮(G.Guillonetal.，Endocrinology, 1995，136(3)，1285-1295)。皮质醇是 ACTH(应激激素)产生的强效调节剂。最近的研究还表明，肾上腺通过活化髓质细胞所携带的Vla和/或Vlb受体而能 够直接释放 CRF 和 / 或 ACTH(G.Mazzocchi et al., Peptides, 1997，18 (2)，191-195 和 E.Grazzinietal.，J.Clin.Endocrinol.Metab., 1999，84(6)，2195-2203)。Vla受体也是小细胞肺癌(SCLC)的较特异性标记(P.J.Woll et al.，Biochem. Biophys.Res.Commun., 1989，164(1)，66-73)。 因此，本发明化合物是明显的诊断 工具，并提供用于控制这些肿瘤增殖的新治疗途径及对这些肿瘤的早期检测(放射性 标记；SPECT (单光子发射计算机断层照相术)；PET扫描(正电子发射断层照相术扫 描))。Vlb受体最初在不同动物物种(大鼠、猪、牛、羊等)(包括人类)的腺垂 体中被鉴定(S.Jard et al.，Mol.Pharmacol., 1986，30，171-177 ； Y.Arsenijevic etal.， J.Endocrinol., 1994，141，383-391 ; J.Schwartz et al.，Endocrinology, 1991，129(2)， 1107-1109 ； Y.de Keyser et al., FEBS Letters, 1994，356，215-220)，其中它通过 AVP来刺激促肾上腺皮质激素的释放并增强CRF对ACTH释放的作用(G.E.Gdjjesetal.，Nature, 1982，299，355)。Vlb受体也在下丘脑中引起CRF的直接释放 (Neuroendocrinology, 1994，60，503-508)，且Vlb受体以这些不同方式来参与应激状态。已经在大鼠、人类和小鼠中克隆了这些Vlb受体(Y.deKeyser，FEBSLetters, 1994，356，215-220 ； T.Sugimoto et al.，J.Biol.Chem.，1994，269(43)，27088-27092; Μ.Saito et al., Biochem.Biophys.Res.Commun., 1995, 212 (3), 751-757; S.J.Lolait et al., Neurobiology, 1996, 92, 6783-6787 ； M.A.Ventura etal., Journal ofMolecular Endocrinology, 1999，22，251-260)，且各种研究(原位杂交、PCR(聚合酶链反应)等) 揭示了这些受体在不同中枢组织(特别是大脑、下丘脑和腺垂体)和外周组织(肾脏、 胰脏、肾上腺、心脏、肺脏、肠、胃、肝脏、肠系膜、膀胱、胸腺、脾脏、子宫、视网 膜、甲状腺等)及某些肿瘤(垂体肿瘤、肺部肿瘤等)中的广泛定位，这表明这些受体的 广泛生物和/或病理作用和在不同疾病中的潜在参与。例如，在大鼠中进行的研究表明，AVP通过Vlb受体来调节内分泌胰腺、刺 激胰岛素的分泌和刺激胰高血糖素的分泌(B.Lee et al., Am.J.Physiol.269 (Endocrinol. Metab.32) E1095-E1100, 1995)或在肾上腺髓质中刺激儿茶酚胺的产生(所述肾上 腺髓质是局部合成 AVP 的部位)(E.Grazzini et al., Endocrinology, 1996，137 (a)， 3906-3914)。因此，AVP在肾上腺髓质中通过这些受体而在以下某些类型的肾上腺嗜铬 细胞瘤中发挥关键作用，所述肾上腺嗜铬细胞瘤分泌AVP并因此导致儿茶酚胺的持续产 生，所述儿茶酚胺的持续产生是高血压的原因且对血管紧张素II受体拮抗剂和转化酶抑 制剂是耐受的。肾上腺皮质也富含糖皮质激素和盐皮质激素(醛固酮和皮质醇)产生中 所涉及的Vla受体。AVP(循环的或局部合成的)通过这些受体而可以按与血管紧张素II 相当的效率产生醛固酮(G.Guillonetal.，Endocrinology, 1995，136(3)，1285-1295)。皮 质醇是ACTH(应激激素)产生的强效调节剂。Vlb受体也被认为是ACTH分泌肿瘤的标记，所述ACTH分泌肿瘤是某些垂体肿 瘤及某些支气管癌(小细胞肺癌或SCLC)、胰腺癌、肾上腺癌和甲状腺癌，这在某些情 况下导致库欣综合症(J.Bertherat etal.，Eur. J.Endocrinol.，1996，135，173 ； G.A. Wuinert etal., Lancet, 1990，335，991-994 ； G.Dickstein etal., J.Clin.Endocrinol.Metab., 1996， 81(8)，2934-2941)。Vla受体就其部分而言是小细胞肺癌(SCLC)的较特异性标记 (P.J.WoIl etal., Biochem.Biophys.Res.Commun., 1989，164(1)，66-73)。因此，本发明 化合物是明显的诊断工具，并提供用于控制这些肿瘤增殖的新治疗途径及对这些肿瘤的 早期检测(放射性标记；SPECT (单光子发射计算机断层照相术)；PET扫描(正电子发 射断层照相术扫描))。Vlb受体信使在胃和肠中的大量存在暗示AVP通过该受体来参与胃肠激素(诸 如缩胆囊素、胃泌素或胰泌素)的释放(T.Sugimoto etal.，Molecularcloning and functional expression of V lb receptor gene, in Neurohypophysis Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research 禾口 T.Saito，K.Kurokawaand S.Yoshida ed.，Elvesier Science, 1995, 409-413)。1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮衍生物已经在某些专利申请中以精氨酸升压素 受体配体和/或缩宫素受体配体的形式被披露可以提及专利申请W093/15051、EP636608、EP 636609、WO 97/15556、WO 98/25901、W001/55130、WO 01/55134、WO 01/64668、WO 01/98295、WO 03/008407、WO 06/080574 和 WO 08/025735。国际申请WO 95/18105涉及具有下式的化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.权利要求1的式⑴化合物，其中 X表示未被取代或在碳原子上被氟原子或被(C1-C3)烷基取代一次或多次的二价 (C1-C5)亚烷基； R1表示〇-NR8R9基团；〇未被取代或被甲基取代的哌啶-4-基或未被取代或被甲基取代的哌啶-3-基； R2表示卤素原子、甲基或甲氧基； R3表示甲氧基； R4表示氢原子、氟原子、甲基或甲氧基； R5表示氢原子、卤素原子、-CO2Alk基团或-CH2OH基团； Re表示氢原子、Alk基团、OAlk基团、羟基、环戊基氧基或-NHCON(乙基)2基团； R7表示氢原子、卤素原子、甲基、甲氧基或CF3基团； 或R7处于苯基的3-位并与R6 —起构成三亚甲基； R8和R9各自表示甲基； 或R8和R9与它们所连接的氮原子一起构成杂环基团，所述杂环基团选自吡咯 烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1，4-二氮杂环庚烷-1-基、2，5-二 氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、2，5-二氮杂二环[2.2.2] 辛-2-基、1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_2 (IH)-基或八 氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基，所述杂环基团未被取代或被氟原子、氨基、二甲基 氨基、羟基、Alk基团、环丁基或-SO2 (甲基)基团取代一次或两次； Alk表示未被取代或被氟原子取代一次或多次的(C1-C4)烷基；所述化合物呈碱或酸加成盐或水合物或溶剂化物形式。
3.权利要求1的式⑴化合物，其中 X表示二价(C1-C5)亚烷基； R1表示〇二甲基氨基、3-氨基吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、 3，3-二氟哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-甲 基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、1，4-二氮杂环庚烷-1-基、2，5-二 氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、4-异丙基哌嗪-1-基、3-甲基哌嗪-1-基、3，4-二甲基 哌嗪-1-基、4-环丁基哌嗪-1-基、5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、3， 5-二甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、8-甲基-3，8-二氮杂二 环[3.2.1]辛-3-基、2，6-二甲基哌嗪-1-基、3-异丙基哌嗪-1-基、2，2-二甲基哌 嗪-1-基、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、2，5-二甲基哌嗪-1-基、2，2，4-三甲基 哌嗪-1-基、1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基、2-异丙基哌嗪-1-基、六氢吡咯并[1， 2-a]吡嗪_2 (IH)-基、八氢-2H-吡啶并[1，2_a]吡嗪_2_基、3-三氟甲基哌嗪-1-基、 4-甲基磺酰基哌嗪-1-基或4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基；〇哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-3-基或哌啶-3-基； R2表示氯原子、氟原子、溴原子、甲基或甲氧基； R3表示甲氧基； R4表示氢原子、氟原子、甲基或甲氧基； R5表示氢原子、3-氯、5-氟、6-氟、5-甲氧基羰基或5-羟基甲基； Re表示氢原子、甲基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁基氧基、叔丁基 氧基、环戊基氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2-二乙基脲基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基或羟基； R7表示氢原子、3-甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、3-氟、3-氯或3-CF3; 或R7处于苯基的3-位并与R6 —起构成三亚甲基；所述化合物呈碱或酸加成盐或水合物或溶剂化物形式。
4.权利要求1的式⑴化合物，其中 X表示二价的三亚甲基或二价的五亚甲基； R1表示〇二甲基氨基、3-氨基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、4-羟 基哌啶-1-基、4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌 嗪-1-基、3，4-二甲基哌嗪-1-基、5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、4-甲 基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基或1，4-二 氮杂二环[3.2.1]辛-4-基;〇哌啶-4-基； R2表示氯原子、氟原子、溴原子或甲基； R3表示甲氧基； R4表示氢原子或氟原子； R5表示氢原子、5-甲氧基羰基或5-羟基甲基； Re表示氢原子、甲基、甲氧基、异丙氧基、乙氧基、丁基氧基、1，1，2，2-四 氟乙氧基、2，2-二乙基脲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或羟基； R7表示氢原子、2-甲氧基、3-甲氧基、3-甲基或3-氟；所述化合物呈碱或酸加成盐或水合物或溶剂化物形式。
5.权利要求1的式⑴化合物，所述化合物选自 5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基h3-(2-氟苯基)-6_甲氧基-3-(3-(哌 啶-4-基)丙基)_1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基h3-(2-氟苯基)-6_甲氧基-3-(3-(哌 啶-4-基)丙基)_1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮左旋异构体； 5-氯_3-[3-( 二甲基氨基)丙基]-3-(2_氟苯基)-1-[(4_异丙氧基苯基)磺酰 基]-6_甲氧基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 3-{3-[ (3R) -3-氨基吡咯烷-1-基]丙基丨_5_氯-3- (2-氟苯基)(4-异丙氧基 苯基)磺酰基]-6_甲氧基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 3-{3-[ (3S) -3-氨基吡咯烷-1-基]丙基丨_5_氯-3- (2-氟苯基)(4-异丙氧基 苯基)磺酰基h6-甲氧基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 3-{3-[ (3R) -3-氨基吡咯烷-1-基]丙基}-5_氯-1-[ (4-乙氧基-3-甲氧基苯基) 磺酰基]-3_(2-氟苯基)-6_甲氧基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 3-{3-[ (3S) -3-氨基吡咯烷-1-基]丙基}-5_氯-1-[ (4-乙氧基-3-甲氧基苯基) 磺酰基]-3_(2-氟苯基)-6_甲氧基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2_氟苯基)-6_甲氧基-3-(3-(哌 啶-1-基)丙基)_1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-3-[3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙基]-1-[ (4-乙氧基-3-甲氧基苯基)磺酰 基]-3-(2_氟苯基)-6_甲氧基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-1-[ (4-乙氧基-3-甲氧基苯基)磺酰基]-3_ (2-氟苯基)-3-[3- (4-羟基哌 啶-1-基)丙基]-6_甲氧基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-l-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)磺酰基h3-(2-氟苯基)-6_甲氧 基-3- (3-(吗啉-4-基)丙基)-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-1-[ (2，4- 二甲氧基苯基)磺酰基]-3_ (2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3- (4-甲 基哌嗪-1-基)丙基]_1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-3-(2-氟苯基)-1-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6_甲氧基-3-[3-(4-甲基 哌嗪-1-基)丙基]_1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-l-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)磺酰基h3-(2-氟苯基)-6_甲氧 基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]_1，3- 二氢-2H- Π引哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-1-[ (3，4- 二甲氧基苯基)磺酰基|-3- (2-氟苯基)-6-甲氧基_3-[3_ (4-甲 基哌嗪-1-基)丙基hl，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基h3-(2-氟苯基)-6_甲氧基-3-(3-(哌 嗪-1-基)丙基)_1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-3-(2-氟苯基)-1-[(4_异丙氧基苯基)磺酰基]-6_甲氧基_3-(3-(哌 嗪-1-基)丙基)_1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-l-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2_氟苯基)-6_甲氧 基-3- (3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基h3-(2-氟苯基)-6_甲氧基-3-(3-(哌 嗪-1-基)丙基)_1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-1-[(3，4-二甲基苯基)磺酰基]-3-(2-氟苯基)-6_甲氧基_3-(3-(哌 嗪-1-基)丙基)_1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-3- (2-氟苯基)-6-甲氧基-1-[ (4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基h3- (3-(哌 嗪-I-基)丙基)-1，3- 二氢-2H-叼丨哚-2-酮； 5-氯-1-[ (4-乙氧基苯基)磺酰基]-3_ (2-氟苯基)-6-甲氧基-3- (3-(哌嗪基) 丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-1-[ (4-乙氧基-3-甲基苯基)磺酰基h3- (2-氟苯基)-6-甲氧基-3- (3-(哌 嗪-I-基)丙基)-1，3- 二氢-2H-叼丨哚-2-酮； 5-氯-1-丨[4- (二氟甲氧基)苯基]磺酰基丨_3_ (2-氟苯基)-6-甲氧基-3- (3-(哌 嗪-1-基)丙基)_1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1_{[4-(三氟甲氧 基)苯基]磺酰基丨-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-3- (2-氟苯基)-6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-3- (3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-1- (2，3- 二氢-IH-茚-5-基磺酰基)-3- (2-氟苯基)-6-甲氧基-3- (3-(哌 嗪-1-基)丙基)_1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-l-{[3-氟-4-(l-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-3-(2_氟苯基)-6_甲氧 基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基|-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基卜1-{[4_(1， 1，2，2-四氟乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 3-(2-氟苯基)-6_甲氧基-5-甲基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰 基卜3-[3-(4_甲基哌嗪-1-基)丙基]_1，3- 二氢-2H-叼丨哚-2-酮右旋异构体； 5-氟-3-(2-氟苯基)-6_甲氧基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰 基}-3-[3-(4_甲基哌嗪-1-基)丙基|-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-溴-3-(2-氟苯基)-6_甲氧基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰 基}-3-[3-(4_甲基哌嗪-1-基)丙基|-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 3-[4- ({3-[3- (二甲基氨基)丙基h3- (2-氟苯基)-6-甲氧基-5-甲基-2-氧代-2， 3- 二氢-IH-吲哚-1-基}磺酰基)-2_氟苯基|-1，1- 二乙基脲右旋异构体； 3-[4- ({3-[3- (二甲基氨基)丙基h3- (2-氟苯基)-6-甲氧基-5-甲基-2-氧代-2， 3- 二氢-IH-吲哚-1-基丨磺酰基)-2_甲基苯基hl，1- 二乙基脲右旋异构体； 5-氯-3-(2-氟苯基)-6_甲氧基-3-[3-(8-甲基-3，8- 二氮杂二环[3.2.1] 辛-3-基)丙基hl-{[4-(l-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右 旋异构体； 5-氯-3-(2-氟苯基)-6_甲氧基-3-[3-(5-甲基-2，5- 二氮杂二环[2.2.1] 庚-2-基)丙基]-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右 旋异构体； 5-氯-3-(2-氟苯基)-1-[(4_羟基苯基)磺酰基h6-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌 嗪-1-基)丙基hl，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-3- (2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3- (4-甲基-1，4- 二氮杂环庚烷基)丙 基hl-{[4-(l-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-3- (2-氟苯基)-6-甲氧基-l-{[4- (1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-3_ (5-(哌 啶-1-基)戊基)_1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-3-[5- ( 二甲基氨基)戊基h3- (2-氟苯基)-6-甲氧基-l-{[4- (1-甲基乙氧 基)苯基]磺酰基丨-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-3-{3-[(3S)_3，4-二甲基哌嗪-1-基]丙基}-3-(2-氟苯基)-6_甲氧 基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-6-甲氧基-1-{[4-(1-甲基乙氧基)苯基]磺酰基}-3-[3-(4_甲基哌 嗪-1-基)丙基h3-苯基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯 _3-{3-[ (5S)-1，4- 二氮杂二环[3.2.1]辛 _4_ 基]丙基}_3_ (2-氟苯基)~6~ 甲 氧基-1-丨[4-(1_甲基乙氧基)苯基]磺酰基丨-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 1-[ (4- 丁氧基苯基)磺酰基]-5_氯-3- (2-氟苯基)-6-甲氧基-3-[3- (4-甲基哌 嗪-1-基)丙基]_1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮右旋异构体； 5-氯-3-[3-[4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基]丙基]-3_ (2-氟苯基)-1-[ (4-异丙氧 基苯基)磺酰基]-6_甲氧基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮； 1-[ (3-氟-4-异丙氧基苯基)磺酰基]-3_ (2-氟苯基)-5，6- 二甲氧基-3-[3- (4-甲 基哌嗪-1-基)丙基hl，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮； 5-氟-l-[(3-氟-4-异丙氧基苯基)磺酰基|-3-(2-氟苯基)-6_甲氧 基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮； 3- (2-氟苯基)-5，6- 二甲氧基-1-[ (4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基h3-[3- (4-甲 基哌嗪-1-基)丙基]_1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮； 3-[5-氯-1-[ (4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6_甲氧基-3-[3- (4-甲基哌嗪基) 丙基]-2_氧代_2，3-二氢-IH-吲哚-3-基]-4_氟苯甲酸甲酯； 5-氯-3-[2-氟_5-(羟基甲基)苯基hl-[(4-异丙氧基苯基)磺酰基]-6_甲氧 基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基|-1，3- 二氢-2H-吲哚_2_酮；所述化合物呈碱或酸加成盐形式或水合物或溶剂化物形式。
6.制备权利要求1至5中任一项的式⑴化合物的方法，其特征在于在碱存在下使下式化合物
7.制备权利要求1至5中任一项的式⑴化合物的方法，其特征在于 使下式化合物
8.—种药物，其特征在于包含权利要求1至5中任一项的式⑴化合物或其药用酸加 成盐或水合物或溶剂化物。
9.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1至5中任一项的式⑴化合物或其药 用盐或水合物或溶剂化物及至少一种药用赋形剂。
10.权利要求1至5中任一项的式⑴化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治 疗和预防高血压、肺动脉高压、心功能不全、心肌梗塞、冠状动脉痉挛，特别是吸烟人 群、雷诺病、不稳定型心绞痛和PTCA(经皮腔内冠状动脉成形术)中的冠状动脉痉挛、 脑血管痉挛、脑出血、创伤和脑水肿、抑郁、焦虑、应激、情感障碍、记忆障碍、睡眠 障碍、糖尿病肾病、癌症，诸如小细胞肺癌或乳房癌、动脉粥样硬化、代谢综合症、高 脂血症、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、高皮质醇血症、高醛固酮血症、嗜铬细胞瘤、 库兴综合征、结肠炎、肠应激综合征、克隆病、疼痛(纤维肌痛)、神经变性疾病(阿尔 茨海默病、帕金森病或亨延顿舞蹈病)、精神活性物质(酒精或药物)依赖、作为子宫松 驰药或抗分娩药或控制子宫活动过度或子宫期前收缩、促进胎儿宫内生长、治疗子宫内 膜异位、痛经或勃起功能障碍。
全文摘要
本发明旨在提出一种符合式(I)的化合物，其中X表示未被取代或被取代的二价(C1-C5)亚烷基；R1表示-NR8R9基团或未被取代或取代的哌啶-4-基或哌啶-3-基；R2表示卤素原子、Alk基团或OAlk基团；R3表示甲氧基；R4表示氢原子、卤素原子、Alk基团、羟基或OAlk基团；R5表示氢原子、卤素原子、Alk基团、羟基、OAlk基团、-CO2Alk基团或-CH2OH基团；R6表示氢原子、Alk基团、羟基、OAlk基团、(C3-C5)环烷基氧基或-NR10CONR11R12基团；R7表示氢原子、卤素原子、Alk基团、羟基或OAlk基团；或R7处于苯基的3-位并与R6一起表示三亚甲基；R8和R9各自独立表示氢原子或(C1-C4)烷基；或R8和R9与它们所连接的氮原子一起构成未被取代或被取代的杂环基团；R10表示氢原子或(C1-C4)烷基；R11和R12各自独立表示氢原子或(C1-C4)烷基；Alk表示未被取代或被氟原子取代一次或多次的(C1-C4)烷基。本发明还旨在提出其制备方法和其治疗用途。
文档编号C07D401/06GK102015642SQ200980113840
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月18日 优先权日2008年2月19日
发明者克劳丁·塞拉戴尔-勒盖尔, 劳伦特·古利尤克斯, 布里吉特·波泽特, 杰勒德·瓦莱特, 洛伊克·福隆 申请人:赛诺菲-安万特