专利名称：趋化因子受体CxCR3的抑制剂的制作方法
趋化因子受体CxCR3的抑制剂本发明的领域本发明涉及如本文所定义的3-(酰氨基(amido)或磺酰氨基 (sulphamido))-4-(4-取代的-吖嗪基(azinyl))苯甲酰胺化合物。3_(酰氨基或磺酰氨 基)-(4_取代的-吖嗪基)苯甲酰胺化合物可作为趋化因子受体CxCR3的抑制剂使用，并 可为需要的患者预防或治疗由CxCR3趋化因子受体介导的疾病或与其相关的病症。本发明的背景慢性炎症性疾病是一种普遍的医学问题，而且它们的发病率随着衰老而增加。最 容易识别的与衰老相关的炎症性疾病是关节炎，这是一种包括明显障碍的综合征概念，如 骨关节炎(例如膝盖骨关节炎)和类风湿性关节炎(例如手指关节)。除了关节炎以外， 还有以较不明显的发炎症状出现的其他疾病。这些疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)(这 是一种主要包括肺气肿、慢性支气管炎和哮喘的综合征名称，是一种反复发作型神经功能 障碍)、多发性硬化症(MS)、动脉硬化、牛皮癣(一种脱屑皮肤症状)，以及炎症性肠疾病 (IBD)，如克罗恩氏病(Crohn’ s disease)和溃疡性结肠炎，这两者都是分别影响肠道上部 和下部的虚弱性症状。而且，溃疡性结肠炎是一种可演变为结肠直肠癌的危险因素，在工 业人群中是引起致命疾病和死亡的主要原因。由于在视觉之外，一般人通常不知道这些症 状在本质上是属于炎症，但病理学家们早就证实了上述每种疾病的炎症过程。在所有这些 疾病中，T淋巴细胞是起作用的重要因素(Westermann，等人，Ann. Intern. Med. 2001，135， 279)。许多其他疾病涉及炎症现象，但在此不予详述。自古以来就已经知道炎症的主要特征，罗马医生将其归纳为四种基本迹象，即 经身体检查可明显察觉的“四个or”疼痛(dolor)、发红(rubor)、发热(calor)和肿瘤 (tumor)。Dolor是疼痛，在检查患者时这是显而易见的。Rubor是受影响部分的红色外观， 这是血管扩张和发炎组织灌注增加而引起的充血。这是身体对代谢刺激的组织的需求所作 出的反应。与基础状态相比，细胞和亚细胞成分进出炎症区域的流量急剧增加，而且在能量 和营养需要方面需付出显著代价才能痊愈。受影响部位摸起来比周围区域热，这是一种因 组织损伤而引起的代谢负担的反映。这种上升的代谢需求和随之引起的供给则导致第三种 迹象calor，即发热，因为组织摸起来是热的。最后，炎症的第四种基本迹象是肿瘤或肿胀。 炎症过程的净结果是受感染部分物质量的增加。由于血管渗透性增加而使组织肿胀并充有 体液，补充的血液提供了一组协调作用的细胞，如白细胞，继之是成纤维细胞，先对付受伤 的起因，然后愈合受伤部位。细胞组分进入炎症组织的运输以及它们在其中的行为是高度受控制和有序的。它 并非是一种偶然的过程，对其细节的认识正越来越深。部分炎症组织的运输是促炎性信号 分子汇成的一曲真正的交响曲。该组细胞是受某些因素如激素、细胞因子和趋化因子控制 的，这些因素提供了治疗干预的机会。特异性白细胞亚群如T细胞的补充是由被称为趋化 因子的小蛋白调控的。趋化因子是参与炎症过程的各种因素中小蛋白激素的一个大家族(Alexander等 人，Br. J. Pharmacol.，2007，150 (Supp 1. 1) S25)。趋化因子一词是趋化细胞因子的缩略语，这掩盖了其作用。趋化因子向炎症区域吸引白细胞。趋化因子还有其他作用，如调节与细 胞外蛋白的粘附、增殖和其他因子(如干扰素-Y)的分泌。趋化因子调节不同过程(http //en. wikipedia. org/wiki/Chemokine)。趋化因子 的一个主要作用是引导细胞迁移。细胞趋化性涉及细胞从趋化因子浓度低的区域向趋化因 子浓度较高的区域移动。某些趋化因子在功能上似乎更是体内稳态的(homeostatic)例 如，它们把淋巴细胞引向淋巴结，在那里它们通过在淋巴结内与抗原呈递细胞相互作用而 参与免疫监视。某些趋化因子对发育有影响，如促进或抑制新血管的生长-血管生成和血 管生成抑制(angiostatic)作用。这种体内稳态趋化因子似乎以日复一日的方式调节细胞 的运输。其他的则在对损伤的应答中得到表现，这些炎症趋化因子通常对目标白细胞群具 有化学吸引及其他作用。这些趋化因子通常是由各种不同类型细胞的白细胞介素-ι或干 扰素-Y诱导的。最后，许多趋化因子导致免疫细胞释放酶因子和其他因子。趋化因子是大小约为8至IOkDa的小型蛋白，按照其蛋白序列分层；根据 表达在细胞表面的相关受体，不同的细胞群对它们作出响应(Pease和Williams， Br. J. Pharmacol. 2006，147，S212)。迄今为止，已知至少有47种趋化因子，它们都有一个 由C端α-螺旋覆盖的三个反平行β-折叠片组成的基本“希腊钥匙(Greek key)”蛋白折 叠基序。这种蛋白折叠取决于保守的链内二硫键。形成这些桥梁的半胱氨酸是趋化因子命 名的基础。在涉及二硫键桥的氨基端附近具有两个连续半胱氨酸的趋化因子被称为CC趋 化因子，并具有CCLl至CCl2S的系统名称。它们所结合的受体也以类似方式命名，如CCR1、 CCR2等，尽管受体的编号与结合趋化因子是不一样的，而且每个受体可与多个趋化因子结
I=I O在氨基端头两个半胱氨酸之间带一个氨基酸的趋化因子被称为CxC趋化因子。这 些激素及其受体的系统名称的形式是CxCLl至CxCL16，且同源受体(cognate receptors) 是CxCRl至CxCR16。尽管其他的半胱氨酰基间距似乎也是可能的，下一类已知的趋化因子 是Cx3CLl,称为CXXXC趋化分子(fractalkine)，它与Cx3CRl受体结合。最后，在涉及二硫 键的氨基端区域只有一个半胱氨酸的一类趋化因子至少有一个成员，称为XCL1、淋巴细胞 趋化因子，其受体为XCRl。归纳起来，47个已知的趋化因子有18个已知的受体。重要的是，现在剪接变体已被识别，可进一步细分可能存在的各种趋化因子和受 体。对于CxCR3，有两种已知的剪接变体CxCR3A和CxCR3B。趋化因子受体的长度为340-350 个氨基酸，它们都是G蛋白偶联受体(GPCRs)。GPCR是各种治疗剂(包括小分子药物)靶 向的一类重要蛋白。长期以来早就感到需要调节炎症，而众所周知GPCR可提供易控制的治 疗干预目标。因此，通过使用趋化因子受体的调节剂，有很大希望可实现炎症过程的选择性 调节。CxCR3A受体主要在活化的Thl淋巴细胞上表达，但它也存在于NK (自然杀伤)细 胞、巨噬细胞、DC (树突状细胞)和B淋巴细胞上。已知CxCR3A是受三种趋化因子刺激的 CxCL9(干扰素-γ诱导的单核因子，亦称Mig)、CxCL10(干扰素-γ可诱导的IOkDa蛋白， 亦称IP-10，以及CxCLll (干扰素可诱导的T细胞α-化学吸引因子，亦称I-TAC)。对这 些趋化因子的血管生成抑制作用的观察预示了一种不同的受体亚型的可能性，而且确实发 现了一种剪接变体。CxCR3A信号传输是由一种对百日咳毒素敏感的G蛋白(Gai)介导的， 它导致了一股钙离子流。经发现，剪接变体CxCR3B在内皮细胞上表达，并介导IP-10、Mig、I-TAC和血小板第4因子的血管生成抑制作用(Lasagni等人，J. Exp. Med. 2003，197，1537)。 血小板因子4号，待测序的第一种趋化因子，对CxCR3A无作用，且通过CxCR3B的信号传输 导致由GaS介导的cAMP的上升。长期以来早就知道T淋巴细胞是作为免疫系统的指挥和控制中心起作用。确 实，HIV通过选择性破坏T细胞群而导致AIDs。鉴于这一中心调控位置，18个趋化因 子受体中有15个在不同的T淋巴细胞亚群中表达，这并不令人惊奇(Pease&WiIliams Br.J. Pharmacol. 2006，147，S212)。已知其他病原体会破坏趋化因子系统，以逃避免疫监视，抑制免疫反应，并避免消 除。趋化因子的作用受到病原体以至少四种不同方式的损害第一，通过产生作为受体拮 抗剂起作用的趋化因子模拟物。第二，通过产生作为不适当激动剂起作用的趋化因子模拟 物。第三，通过产生受体模拟物，第四，通过产生约束和中和趋化因子活性的蛋白(Chensue， Clin. Microbiol. Rev. 2001，14，821)。CxCR3及其配体属于病原体侵占的因素。因此，大自 然找到了利用趋化因子调节免疫系统功能的方式，本发明的主题也利用此方式。生理系统控制元素的另一个重要性质是正调节输入和负调节输入的存在。经发 现，这些整合的平衡点也在趋化因子之中。嗜酸细胞活化趋化因子(Eotaxin)/CCLll和 MCP-3/CCL7，在刺激其他趋化因子受体(分别为CCR3和CCR1)的同时，拮抗CxCR3A和另外 两个 CCRs(CCR2 和 CCR5)的信号。重要的是，刺激 CxCR3A(IP10/CxCL10、I-TAC/CxCLll 和 Mig/CxCL9)的趋化因子通过在嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞上表达的CCR3来 拮抗信号(Alexander 等人，Br. J. Pharmacol.，2007，150 (Supp 1. 1) S25)。因此，CxCR3A 及 其配体在它们是如何受到调节并调控其他趋化因子信号通路的行为方面是独特的。这种 受体是在协调炎症的信号分子网络内一个高度相互关联的节点上。确实，CxCR3A和CCR3 信号之间达到的平衡确定了炎症反应的方向，使它从Th2(CCR3)种类的抵抗寄生虫的变应 性反应极化或向细胞介导的Thl(CxCR3A)型的反应极化。这解释了炎症细胞组分的“极 化”(Loetscher，等人，J. Biol. Chem. 2001，276，2986)。因此，长期以来早就感到需要发现 能够干预这部分免疫反应的治疗剂。CxCR3A表达的最高水准见于T细胞，它是Thl淋巴细胞的一个标志(Annunziato， 等人，Microbes 和 Infection, 1999，1，103 ；Lasagni 等人，J. Exp. Med. 2003，197，1537)。 T细胞涉及许多疾病，此处按发病率从高至低依次排列哮喘、格雷夫斯氏病(Grave’ s disease)、类风湿性关节炎、特应性皮炎、斯耶格伦氏综合征(Sjogren’ s syndrome)、全身 性红斑狼疮、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、克罗恩氏病(Crohn’ s disease), 肉样瘤病、原发性胆汁性肝硬变化、肾小球性肾炎、重症肌无力、颞动脉炎，以及同种异体器 官移植排斥反应(Westermann，等人，Ann. Intern. Med. 2001，135，279)。现在将通过几个实 验药理学例子来说明CxCR3A调节剂的治疗潜力。CxCR3及其配体与炎症性肠病相关。IPlO的抗体在鼠类结肠炎模型中减少了炎症 (Singh，等人，J. Immunol. 2003，171，1401)。缺乏 IL-10 (IL-10^)的敲除小鼠自发地罹患 类似于克罗恩病的结肠炎。在年龄约为12个星期时，这些小鼠的体重开始减轻，出现慢性 腹泻且血清淀粉样蛋白A、IL-6以及其他6个细胞因子的循环浓度上升。用IP10-中和单 克隆抗体进行治疗消除了所有这些影响。组织学检查也显示，该抗体显著地降低了淋巴细 胞浸润结肠粘膜的程度。
在类风湿关节炎中，与从创伤性关节损伤或骨关节炎采集的样本相比，滑液中 CxCR3A 激动剂趋化因子浓度升高了 100 倍(Patel，等人，Clin. Immunol.，2001，98，39)。 它们的浓度梯度也与从滑液至血浆由高至低的梯度一致，94%血管周围的T细胞在其表面 膜上表达CxCR3A，且在血流中40%在其质膜上带有受体的T细胞中，这种频率被强化。这 些结果符合CxCR3A-结合的趋化因子将Thl型T细胞的募集引向发炎关节的理论。因此， 对于RA，某些作者认识到对CxCR3A信号进行干预的潜在价值(Houshmand&Zlotnik，Curr. Opinion Chem. Biol. 2003, 7,457 ；Proudfoot, Nature ReviewsImmunol. ,2002,2,106)。业已报导了关节炎模型中CxCR3A系统的小分子抑制剂。拮抗CCR5和CxCR3A(两 者均选择性在Thl细胞上表达-Hashmand&ziotnick)的Tak_779抑制小鼠胶原诱导的关 节炎(CIA)的病理(Yang，等人，Eur. J. Immunol. 2002，32，2124 ；和 Gao，等人，J. Leukoc. Biol. 2003，73，273)。胶原诱导的关节炎(CIA)模型是一种公认的小鼠急性关节炎模型，时 程为26天。小鼠用胶原免疫，且在注射该增强剂的13天内，几乎所有动物的四肢关节都 呈现红肿。这一经典的炎症图像是用TAK-779治疗CIA小鼠而除去的，TAK-779是最初作 为阻止HIV感染的药物而开发的一种取代的苯并环庚烯的季胺盐。如组织学评价所确定， TAK-779还阻断了关节的白细胞浸润。虽然TAK-779最初是作为CCR5抑制剂治疗AIDS而 开发的，但经竞争性放射配体结合、趋化性和细胞粘附分析测量，发现它也是一种具有类似 效力的CxCR3A阻断剂。在Gao等人所研究的细胞类型中表达的其他两个趋化因子对这些 参数没有影响。因此，TAK-779是一种针对CCR5和CxCR3A的双重抑制剂。一种小分子化合物AMG-487，已在转移癌的鼠类模型中经过试验(Walser，等人， Cancer Res.，2006，66，7701)。有趣的是，肿瘤细胞往往异常地表达趋化因子或其受体。研 究人员认为，这可能会促进转移性疾病的发展或影响其取向。CxCR3A在人类和小鼠的乳腺 癌细胞株中表达，它们在功能上与钙反应关联，并向响应CxCR3A特异性趋化因子的那些细 胞赋予趋化活性。在一种转移性乳腺癌的小鼠模型中，AMG-487减少了 60%的转移。有趣 的是，该化合物对增生现象并没有直接影响，强调了转移取向和增生是可分离的现象。最后，最近的基因敲除小鼠实验预言了 CxCR3抑制剂在治疗动脉硬化中的用途 (Veillard,等人，Circulation 2005，112，870)。当给予高脂肪饮食时，缺乏ApoE基因的小 鼠在主动脉里迅速出现动脉粥样硬化病变。当这些小鼠的CxCR3的基因被敲除时，胸腹主 动脉里脂质沉积的程度从7. 9%面积减少至4. 5%。因此，很有理由相信，CxCR3A的调节剂对于不同疾病患者的治疗很可能是有用的。各种专利申请和已授权的专利披露了趋化因子或CxCR3的抑制剂。WO 2002/085861、WO 2003/101970、美国专利 7，067，662B2、美国专利 6，124，319、 WO 031070242A1和WO 2007/064553A2分别披露了具有如下结构式的化合物
权利要求
1.式I的3-(酰氨基或磺酰氨基)-4- (4-取代的-吖嗪基)苯甲酰胺或苯磺酰胺化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选取代的苯基(C"烷基)或任选取代的苯基环丙基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选取代的苯基(C"烷基)。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选取代的苯基(C2_3烷基)。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选取代的苯基(乙基)。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是苯乙基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选取代的苯基环丙基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1中任选取代的苯基是被卤素取代的。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1中任选取代的苯基是被氯或氟取代的。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1中任选取代的苯基是被氯或氟取代的。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R1中任选取代的苯基是被氯或氟单取代的。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R1中任选取代的苯基是被氯邻位单取代的。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R1中任选取代的苯基是被氯对位单取代的。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R1中任选取代的苯基是被氯间位单取代的。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R1中任选取代的苯基是被氟对位单取代的。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R1中任选取代的苯基是被氯或氟双取代的。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R1中任选取代的苯基是被氯邻位、对位双取代的。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R1中任选取代的苯基是被氟邻位、对位双取代的。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是H或甲基。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是H。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是任选取代的苯基、任选取代的噻唑基、吡 啶基、吲哚满酮基或噻吩基。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中R3中任选取代的苯基是被卤素、羧基或烷氧基 羰基取代的。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中R3中任选取代的苯基是被氯或氟单取代的。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中R3中任选取代的苯基是被氯邻位单取代的。
25.根据权利要求1所述的化合物，其中R3中任选取代的苯基是被氯对位单取代的。
26.根据权利要求1所述的化合物，其中R3中任选取代的苯基是被氯间位单取代的。
27.根据权利要求1所述的化合物，其中R3中任选取代的苯基是被氟双取代的。
28.根据权利要求1所述的化合物，其中R3中任选取代的苯基是被氟邻位、对位双取代的。
29.根据权利要求1所述的化合物，其中R3中任选取代的苯基是被羧基或烷氧基羰基 取代的。
30.根据权利要求1所述的化合物，其中R3中任选取代的苯基是被羧基或烷氧基羰基 单取代的。
31.根据权利要求1所述的化合物，其中R3中任选取代的苯基是被羧基或烷氧基羰基 间位单取代的。
32.根据权利要求1所述的化合物，其中R3中任选取代的苯基是被羧基或烷氧基羰基 对位单取代的。
33.根据权利要求1所述的化合物，其中R3中任选取代的苯基是2-噻吩基。
34.根据权利要求1所述的化合物，其中R3中任选取代的苯基是3-噻吩基。
35.根据权利要求1所述的化合物，其中R3中任选取代的苯基是任选取代的噻唑基。
36.根据权利要求1所述的化合物，其中R3中任选取代的苯基是被甲基取代的噻唑基。
37.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是H。
38.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是JGZ。
39.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是键。
40.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是CO。
41.根据权利要求1所述的化合物，其中G是低级烷基。
42.根据权利要求1所述的化合物，其中G是C"低级烷基。
43.根据权利要求1所述的化合物，其中G是C2_3低级烷基。
44.根据权利要求1所述的化合物，其中J是R8R7N15
45.根据权利要求1所述的化合物，其中R7和R8是H或低级烷基。
46.根据权利要求1所述的化合物，其中R7和R8是低级烷基。
47.根据权利要求1所述的化合物，其中R7和R8是CV2低级烷基。
48.根据权利要求1所述的化合物，其中R7和R8是C1低级烷基。
49.根据权利要求1所述的化合物，其中R7和R8之一是H，且R7和R8中另一基团是低 级烷基。
50.根据权利要求1所述的化合物，其中J是任选(低级烷基或卤素)取代的3-7元杂环基。
51.根据权利要求1所述的化合物，其中J是任选(低级烷基或卤素)取代的3-7元氮杂环基。
52.根据权利要求1所述的化合物，其中J作为任选(低级烷基或卤素)取代的3-7元 杂环基是N-甲基哌啶-4-基。
53.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是R8R7NQ1低级烷基。
54.根据权利要求1所述的化合物，其中Q1是羰基。
55.根据权利要求1所述的化合物，其中Q1是羰基且J是R8R7N或任选(低级烷基或商 素)取代的3-7元氮杂环基。
56.根据权利要求1所述的化合物，其中A和R5—起形成下式的4-6元螺环氮杂环基
57.根据权利要求1所述的化合物，其中A和R5—起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶， 其每一个任选被低级烷基N-取代。
58.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中Y是CO。
59.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中Y是S02。
60.根据权利要求1所述的化合物，其中R9和Rw是H。
61.根据权利要求1所述的化合物，其中R9和Rki是低级烷基。
62.根据权利要求1所述的化合物，其中R9和Rki是甲基。
63.根据权利要求1所述的化合物，其选自下式
64.药物组合物，其含有药学上可接受量的根据权利要求1所述的式I的化合物，或其 药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、季铵衍生物或前药，或其任何组合，以及药学上可 接受的添加剂。
65.为需要的患者预防或治疗由CxCR3趋化因子受体介导的疾病或与其相关的病症的 方法，包括向患者给药药物有效量的根据权利要求1所述的式I的化合物，或其药学上可接 受的盐、溶剂合物、N-氧化物、季铵衍生物或前药，或其任何组合。
66.根据权利要求1所述的式I的一种或多种化合物在制备药物中的用途，该药物用于 为需要的患者治疗或预防CxCR3在其中起作用的病症。
67.药盒或药物包，用于治疗或预防患者的生理状况或疾病状态，其中该药盒或药物包 包括多个单独的容器，其中至少一个所述容器含有一种或多种根据权利要求1所述的式I 的化合物(单独或与药学上可接受的载体组合)，至少另一个所述容器含有一种或多种能 够治疗或预防该生理状况或疾病状态的其他化合物。
全文摘要
本发明涉及一种如本文所定义的3-(酰氨基或磺酰氨基)-4-(4-取代的-吖嗪基)苯甲酰胺或苯磺酰胺化合物。此3-(酰氨基或磺酰氨基)-(4-取代的-吖嗪基)苯甲酰胺或苯磺酰胺化合物可作为趋化因子受体CxCR3的抑制剂使用，并可为需要的患者预防或治疗由CxCR3趋化因子受体介导的疾病或与其相关的病症。
文档编号C07D471/20GK102007108SQ200980113832
公开日2011年4月6日 申请日期2009年2月18日 优先权日2008年2月19日
发明者戴维·S·索普, 达格马·D·卡贝尔, 马丁·斯默西纳 申请人:赛诺菲-安万特