本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种氨苯蝶啶中间体及其合成方法。
背景技术：
：氨苯蝶啶：化学名：2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶，为留钾利尿药。用于治疗各类水肿，如心力衰竭、肝硬化及慢性肾炎引起的水肿和腹水，以及糖皮质激素治疗过程中发生的水钠潴留。常与排钾利尿药合用。亦用于对氢氯噻嗪或螺内酯无效的病例。高血压是一种世界性的常见疾病,世界各国的患病率高达10％～20％，由氨苯蝶啶作为主要成分的降压药在我国高血压人群中有着广泛的临床使用，疗效突出并且价格低廉。氨苯蝶啶在生产中面临一些问题：氨苯蝶啶合成用到的重要中间体5-亚硝基-2,4,6-三氨基嘧啶生产过程面临问题：5-亚硝基-2,4，-三氨基嘧啶，由硝酸胍[1]或2,4,6-三氨基嘧啶[2]制备得到，硝酸胍属于易制爆危险化学品，而2,4,6-三氨基嘧啶造价高。现有氨苯蝶啶精制工艺过程中会产生80～100倍的废水[3]，对环境压力过大，后期处理三废费用高，设备回报力度低。技术实现要素：本发明人在长期对氨苯蝶啶的大量研究过程中，通过实验发现，可以使用危险系数低且廉价的盐酸胍代替硝酸胍(易制爆化学品)、三氨基嘧啶(价格较高)来制备5-亚硝基-2,4,6-三氨基嘧啶；并且开发了一种收率较高、后处理废水较少的氨苯蝶啶的精制方法。本发明降低了氨苯蝶啶中间体的合成风险，大大减少了精制过程中的废水生成，有利于节能减排。该发明明显优于现有技术。本发明提供一种较安全、成本低的氨苯蝶啶中间体合成方法。本发明提供一种收率较高、后处理废水较少的氨苯蝶啶的精制方法。本发明所述的氨苯蝶啶中间体制备方法包括氨苯蝶啶中间体(5-亚硝基-2,4,6-三氨基嘧啶)的制备、氨苯蝶啶粗品的制备和氨苯蝶啶精制，如下步骤：1、5-亚硝基-2,4,6-三氨基嘧啶的制备(1)在反应釜中依次加入水和丙二睛，搅拌25min溶解后，开启氮气保护，20℃下加入亚硝酸钠饱水溶液，同时滴加8％hcl调节ph3～4，待亚硝酸钠水溶液滴加完毕后，在18℃，保温2.5h；水、亚硝酸钠(折合单质)、丙二睛、8％盐酸用量重量比(w/w)为：亚硝酸钠使用质量：丙二睛：8％盐酸＝2.5：1.15：1：0.35；(2)向(1)中加入盐酸胍固体，搅拌30min；加入naco3固体调节ph9～10；盐酸胍、碳酸钠和(1)中丙二腈用量重量比(w/w)为：盐酸胍：丙二睛：碳酸钠＝1.60：1：0.10～0.12；(3)加入二甲基亚砜和二甲苯的混合溶剂，升温回流带水，140℃下保温2h，准备过滤；混合溶剂的组成：二甲基亚砜：二甲苯为5：1；混合容积的加入量：(1)中每使用1.0g丙二腈，加入10ml混合溶剂；(4)冷却至50℃以下，加入丙二腈10倍质量的纯水，继续搅拌，待温度冷却至30℃后，过滤；滤饼使用去离子水多次淋洗滤饼，至滤液ph小于等于8，停止洗涤；滤饼在85℃下真空干燥5～6h，得到5-亚硝基-2,4,6-三氨基嘧啶；2、氨苯蝶啶粗品的制备[3](1)先将乙醇投入反应釜，再将5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶、碳酸钠、氢氧化钠依次投入，在100～150r/min的搅拌速度下加热至81～83℃回流，回流0.5～0.6h；其中乙醇、5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶、碳酸钠、氢氧化钠用量重量比(w/w)为：乙醇：5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶：碳酸钠：氢氧化钠＝6～7:1:0.18～0.20:0.18～0.20；(2)维持步骤(1)溶液温度81～83℃，往步骤1溶液以14～16l/h的速度滴加苯乙腈，滴加完毕后继续加热至81～83℃回流反应4.5～5h，准备过滤；苯乙腈和步骤(1)中的5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶的用量重量比(w/w)为：苯乙腈：5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶＝1.3:1；(3)热过滤，滤饼用80～85℃热水洗涤至洗液为中性，85～95℃，-0.7～-0.9mpa干燥6h，得氨苯蝶啶粗品。3、氨苯蝶啶的精制(1)将氨苯蝶啶粗品、二甲基亚砜、活性炭依次加入反应锅中，搅拌80r/min，加热至粗品完全溶解，保持回流0.3～1.5h，准备过滤；氨苯蝶啶粗品、二甲基亚砜、活性炭用量重量比(w/w)为：氨苯蝶啶粗品：二甲基亚砜：活性炭＝1:5.5～7.9：0.05；(2)将步骤(1)的滤液过滤至结晶釜，将滤液浓缩至粗品加入量的2.5～8.8倍，保持60～70r/min，降温至25～50℃，加入粗品5.0～10.0倍质量纯水，用浓氨水调至ph＝8～12，搅拌0.5～1.5h，过滤，滤饼用纯化水冲洗至滤出液ph＝7；(3)将步骤(2)所得的滤饼装盘，置于-0.5～-0.9mpa、85～95℃环境中，干燥6～8h，粉碎，过40目筛，即得氨苯蝶啶中间体。具体实施方式：实施例1氨苯蝶啶中间体的制备1、向反应釜中依次加入340.2g纯水，134.5g丙二睛，搅拌25min溶解后，开启氮气保护，15℃下加入含有162.1g亚硝酸钠的485.7水溶液，同时滴加8％hcl调节ph3～4，待亚硝酸钠水溶液滴加完毕后，稀盐酸消耗70.4g，在18℃下，保温2.5h；2、向1中加入226.3g盐酸胍固体，搅拌30min；加入17.6gnaco3固体调节ph9～10；3、加入1340ml二甲基亚砜和二甲苯的混合溶剂，升温回流带水，140℃下保温2h，准备过滤；混合溶剂的组成：二甲基亚砜：二甲苯为5：1；4、待反应体系冷却至50℃以下，1460g纯水，继续搅拌，待温度冷却至30℃后，过滤；滤饼使用去离子水多次淋洗滤饼，至滤液ph小于等于8，停止洗涤；滤饼在85℃下真空干燥5～6h，得到5-亚硝基-2,4,6-三氨基嘧啶，称重得205.6g，经液相检测主成分含量大于99％；5、向反应釜中加入200.1g4中得到的5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶、1430.2g95％乙醇、39.5g碳酸钠、39.8g氢氧化钠，在110r/min的搅拌速度下加热至81～83℃回流，回流0.5～0.6h小时；6、维持步骤(1)溶液温度81～83℃，往步骤1溶液中滴加260.1g苯乙腈，38min滴加完毕，继续加热，保持回流反应5h，准备过滤；7、热过滤，滤饼用857.2g85℃纯水洗涤至洗液为中性，滤饼置于90℃，-0.7～-0.9mpa干燥3h，得238.7g氨苯蝶啶粗品，经液相检测主成分含量大于95％；8、将200.5g氨苯蝶啶粗品、1750.9g二甲基亚砜、10.2g粉状活性炭依次加入反应釜中，搅拌70r/min，加热至110℃，使粗品完全溶解，保持回流1h，准备过滤；9、热过滤，滤液蒸出部分溶剂，至滤液重量为558.6g，自然降温至30℃，加入983.6g纯水，加入浓氨水调节ph＝9，准备过滤；10、滤饼经82℃纯水洗至滤出液为中性，滤饼滤饼置于90℃，-0.7～-0.9mpa干燥3h，得193.7g氨苯蝶啶精制品，经液相检测主成分含量大于99.5％，按2015版《中国药典》二部滴定检测有效成分含量大于99.5％；实施例2氨苯蝶啶中间体的制备1、向反应釜中依次加入420.7g纯水，201.4g丙二睛，搅拌35min溶解后，开启氮气保护，15℃下加入含有221.6g亚硝酸钠的517.6g水溶液，同时滴加8％hcl调节ph3～4，待亚硝酸钠水溶液滴加完毕后，稀盐酸消耗90.2g，在15～20℃下，保温2h；2、向1中加入307.1g盐酸胍固体，加入32.7gnaco3固体调节ph＝10；3、加入2000ml二甲基亚砜和二甲苯的混合溶剂，升温回流带水，140℃下保温3h，准备过滤；混合溶剂的组成：二甲基亚砜：二甲苯为5：1；4、待反应体系冷却至室温，加入2000g纯水，继续搅拌，过滤；滤饼使用去离子水多次淋洗滤饼，至滤液ph小于等于8，停止洗涤；滤饼在95℃下真空干燥8h，得到5-亚硝基-2,4,6-三氨基嘧啶，称重得290.5g，经液相检测主成分含量大于99％；5、向反应釜中加入230.7g4中得到的5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶、1535.4g95％乙醇、46.1g碳酸钠、46.1g氢氧化钠，在110r/min的搅拌速度下加热至81～83℃回流，回流0.5～0.6h小时；6、维持步骤(1)溶液温度81～83℃，往步骤1溶液中滴加299.1g苯乙腈，38min滴加完毕，继续加热，保持回流反应5h，准备过滤；7、热过滤，滤饼用2000ml87℃纯水洗涤至洗液为中性，滤饼置于105℃，-0.7～-0.9mpa干燥3.5h，得氨苯蝶啶粗品，经液相检测主成分含量大于95％；8、将150.2g氨苯蝶啶粗品、1100.5g二甲基亚砜、7.5g粉状活性炭依次加入反应釜中，搅拌70r/min，加热至110℃，使粗品完全溶解，保持回流1h，准备过滤；9、热过滤，滤液蒸出部分溶剂，至滤液重量为417.4g，自然降温至30℃，加入746.6g纯水，加入浓氨水调节ph＝9，准备过滤；10、滤饼经85℃纯水洗至滤出液为中性，滤饼滤饼置于95℃，-0.7～-0.9mpa干燥2h，得144.2g氨苯蝶啶精制品，经液相检测主成分含量大于99.5％，按2015版《中国药典》二部滴定检测有效成分含量大于99.5％；实施例3氨苯蝶啶中间体的制备1、向反应釜中依次加入597.8g纯水，303.9g丙二睛，搅拌34min溶解后，开启氮气保护，15℃下加入含有335.1g亚硝酸钠的773.9水溶液，同时滴加8％hcl调节ph3～4，待亚硝酸钠水溶液滴加完毕后，稀盐酸消耗147.6g，在18℃，保温2.5h；2、向1中加入464.7g盐酸胍固体，搅拌30min；加入50.7gnaco3固体调节ph＝10；3、加入2400ml二甲基亚砜和二甲苯的混合溶剂，升温回流带水，140℃下保温4h，准备过滤；混合溶剂的组成：二甲基亚砜：二甲苯为5：1；4、待反应体系冷却至50℃以下，加入5000g纯水，继续搅拌，待温度冷却至30℃后，过滤；滤饼使用去离子水多次淋洗滤饼，至滤液ph＝7，停止洗涤；滤饼在85℃下真空干燥6h，得到5-亚硝基-2,4,6-三氨基嘧啶，称重得485.6g，经液相检测主成分含量大于99％；5、向反应釜中加入450.1g4中得到的5-亚硝基-2，4，6-三氨基嘧啶、3614.6g95％乙醇、86.3g碳酸钠、86.3g氢氧化钠，在110r/min的搅拌速度下加热至79～83℃回流，回流0.5～0.6h小时；6、维持步骤(1)溶液温度81～83℃，往步骤1溶液中滴加574.6g苯乙腈，48min滴加完毕，继续加热，保持回流反应5h，准备过滤；7、热过滤，滤饼经2700g86℃纯水洗涤至洗液为中性，滤饼置于85℃，-0.7～-0.9mpa干燥4h，得546.7g氨苯蝶啶粗品，经液相检测主成分含量大于95％；；8、将500.3g氨苯蝶啶粗品、3650.1g二甲基亚砜、25.4g粉状活性炭依次加入反应釜中，搅拌70r/min，加热至110℃，使粗品完全溶解，保持回流1h，准备过滤；9、热过滤，滤液蒸出部分溶剂，至滤液重量为1568.4g，自然降温至40℃，加入3983.6g纯水，加入浓氨水调节ph＝9，准备过滤；10、滤饼经86℃纯水洗至滤出液为中性，滤饼滤饼置于95℃，-0.7～-0.9mpa干燥3h，得489.1g氨苯蝶啶精制品，经液相检测主成分含量大于99.5％，按2015版《中国药典》二部滴定检测有效成分含量大于99.5％；本发明提供以下数据对比结果：1、5-亚硝基-2,4,6-三氨基嘧啶的主要原料市场调研对比2、本发明与中国申请cn107629055a制备氨苯蝶啶精制废水量对比本发明cn107629055a精制用水量/粗品量小于1080当前第1页12