本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种合成盐酸苄达明杂质b的方法。
背景技术：
盐酸苄达明(benzydaminehydrochloride)，别名消炎灵或炎痛静，化学名为1-苄基-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-1h-吲唑盐酸盐，其是局部作用的非甾体抗炎药，具有局部麻醉和止痛性质，用于缓解疼痛和消炎治疗炎症状况口和喉咙，且可与抗菌素或磺胺类合用疗效更好，因此需要对其进行质量进行严格控制。
盐酸苄达明杂质b(如下式i)是在生产盐酸苄达明过程中不可避免的会产生的杂质，且含量较低，因而用合成的方案与直接从反应液中提取杂质的方案相比，更加方便、经济。但是目前尚未有与其合成方法的相关报告。因此，目前亟需一种合成盐酸苄达明杂质b的方法，对杂质标准品的制备以及辛伐他汀的质量控制具有重要意义。
技术实现要素：
本发明针对现有技术的不足，提供了一种合成盐酸苄达明杂质b的方法，以2-氨基-5-苄基苯甲酸甲酯为起始原料，对分子中的甲酯进行水解，并将氨基经重氮化转化为肼后，用盐酸将分子内的羧基与肼基关环，得到苯并吡唑类衍生物；再分别对氮原子与氧原子进行烷基化反应，最终得到了目标产物。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种合成盐酸苄达明杂质b的方法，以2-氨基-5-苄基苯甲酸甲酯为起始原料，对分子中的甲酯进行水解，并将氨基经重氮化转化为肼后，用盐酸将分子内的羧基与肼基关环，得到苯并吡唑类衍生物；再分别对氮原子与氧原子进行烷基化反应，最终得到了盐酸苄达明杂质b。
进一步地，上述方法包括如下步骤：
步骤一，将2-氨基-5-苄基苯甲酸甲酯、氢氧化锂水合物、1,4-二氧六环和水依次加入反应容器中加热回流；反应结束后，采用ea萃取并旋干得到中间产物2；
步骤二，将上述中间产物2溶于盐酸溶液中，降温，然后滴加nano2的水溶液，搅拌20-4分钟；再滴加sncl2的盐酸溶液，最后室温下过夜反应，反应完成后，过滤得到中间产物3；
步骤三，将上述中间产物3和盐酸溶液依次加入到三口瓶中并加热回流；反应结束后，萃取旋干得到中间产物4；
步骤四，将上述中间产物4、naoh和bncl依次溶于dmso中进行反应50-70分钟；反应结束后，采用ea萃取，水洗，柱层析得中间产物5；
步骤五，将上述中间产物5溶于dmf中，然后依次加入nah和3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐，加热至90-120℃反应40-80分钟得到盐酸苄达明杂质b。
进一步地，在步骤一中，2-氨基-5-苄基苯甲酸甲酯和氢氧化锂水合物的摩尔比为1：(2～4)。
进一步地，在步骤一和步骤三中，反应的时间为40-80分钟。
进一步地，在步骤二中，中间产物2和nano2的摩尔比为1:1。
进一步地，在步骤二中，降温至0～5℃。
进一步地，在步骤二中，中间产物2、nano2和sncl2的摩尔比为1:1:3。
进一步地，在步骤三中，盐酸溶液的浓度为30-35％；中间产物3与盐酸的比例为1:10mmol/ml。
进一步地，在步骤四中，中间产物4、naoh和bncl的摩尔比为1:4:1。
进一步地，在步骤五中，中间产物5与3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐的摩尔比为1:1～1.2。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明提供的方法以2-氨基-5-苄基苯甲酸甲酯为起始原料，经过五步反应得到最终目标产物，整个反应路线简洁，高效，有很强的实用价值。由于该杂质在生产过程中的含量很低，因而用合成的方案与直接从反应液中提取杂质的方案相比，更加方便，经济，同时也弥补了该化合物至今无文献报道的空白。
具体实施方式
本发明提供了一种合成盐酸苄达明杂质b的方法，以2-氨基-5-苄基苯甲酸甲酯为起始原料，对分子中的甲酯进行水解，并将氨基经重氮化转化为肼后，用盐酸将分子内的羧基与肼基关环，得到苯并吡唑类衍生物；再分别对氮原子与氧原子进行烷基化反应，最终得到了盐酸苄达明杂质b。
在本发明一优选的实施方式中，上述方法包括如下步骤：
步骤一，将2-氨基-5-苄基苯甲酸甲酯、氢氧化锂水合物、1,4二氧六环和水依次加入反应容器中加热回流；反应结束后，采用ea萃取并旋干得到中间产物2；
步骤二，将上述中间产物2溶于盐酸溶液中，降温，然后滴加nano2的水溶液，搅拌20-4分钟；再滴加sncl2的盐酸溶液，最后室温下过夜反应，反应完成后，过滤得到中间产物3；
步骤三，将上述中间产物3和盐酸溶液依次加入到三口瓶中并加热回流；反应结束后，萃取旋干得到中间产物4；
步骤四，将上述中间产物4、naoh和bncl依次溶于dmso中进行反应50-70分钟；反应结束后，采用ea萃取，水洗，柱层析得中间产物5；
步骤五，将上述中间产物5溶于dmf中，然后依次加入nah和3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐，加热至90-120℃反应40-80分钟得到盐酸苄达明杂质b。
在本发明一优选的实施方式中，在步骤一中，2-氨基-5-苄基苯甲酸甲酯和氢氧化锂水合物的摩尔比为1：(2～4)；更优选为1:3。
在本发明一优选的实施方式中，在步骤一和步骤三中，反应的时间为40-80分钟；更优选为60分钟。
在本发明一优选的实施方式中，在步骤二中，中间产物2和nano2的摩尔比为1:1。
在本发明一优选的实施方式中，在步骤二中，降温至0～5℃；更优选为0℃。
在本发明一优选的实施方式中，在步骤二中，中间产物2、nano2和sncl2的摩尔比为1:1:3。
在本发明一优选的实施方式中，在步骤三中，盐酸溶液的浓度为30-35％；中间产物3与盐酸的比例为1/10mmol/ml。
在本发明一优选的实施方式中，在步骤四中，中间产物4、naoh和bncl的摩尔比为1:4:1。
在本发明一优选的实施方式中，在步骤五中，中间产物5与3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐的摩尔比为1:1～1.2。
在本发明一优选的实施方式中，在步骤五中，反应结束后，加入ea，水洗三次，旋干溶剂，柱层析得到盐酸苄达明杂质b。
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例中方法如无特殊说明的采用常规方法，使用的试剂如无特殊说明的使用常规市售试剂或按常规方法配制的试剂。
实施例1
如下合成路线，本实施例提供了合成盐酸苄达明杂质b的方法，其包括如下步骤：
步骤一，原料1-2-氨基-5-苄基苯甲酸甲酯(50mg，0.2mmol)，氢氧化锂水合物(26mg，0.6mmol)，1,4二氧六环(3ml)，水(5ml)依次加入到三口瓶中，加热回流1小时，ea萃取旋干溶剂得中间产物2(40mg，收率：85％)。
1hnmr(300mhz,dmso)δ8.58(s,1h),7.51(d,j＝2.0hz,1h),7.33–7.12(m,5h),7.08(d,j＝8.4hz,1h),6.65(d,j＝8.4hz,1h),3.76(s,2h).
步骤二，将中间产物2(250mg，1.036mmol)加入到2ml盐酸溶液中，温度降至0℃，滴加nano2(71.5mg，1.036mmol)的水溶液，然后0℃下搅拌0.5小时，sncl2(701mg，3.1mmol)的盐酸溶液滴加到上述溶液中，然后室温下反应过夜，反应液过滤，得中间产物3(188mg，收率：70％)。
步骤三，将上述中间产物3(60mg，0.15mmol)和浓盐酸(1.5ml)依次加入到三口瓶中并加热回流反应1小时；ea萃取，旋干，柱层析得中间产物4(40mg，收率：70％)。
1hnmr(300mhz,dmso)δ11.28(s,1h),10.54(s,1h),7.12-7.39(m,8h),3.97(s,2h).
步骤四，将中间产物4(50mg，0.22mmol)，naoh(35mg，0.88mmol)，bncl(28mg，0.22mmol)和dmso(2ml)依次加入到三口瓶中，然后室温下反应1小时，ea萃取，水洗，柱层析得中间产物5(35mg，收率：50％)。
1hnmr(300mhz,dmso)δ10.85(m,1h),7.21-7.45(m,13h),5.29(s,2h),3.97(s,2h).
步骤五，将中间产物5(100mg，0.318mmol)，dmf(2ml)，60％的nah(32mg)，3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐(60mg，0.379mmol)加入到三口瓶中，然后加热至110℃反应1小时，ea加入，水洗三次，旋干溶剂，柱层析得产品6(76mg，收率：60％)。
1hnmr(300mhz,dmso)δ7.47–7.34(m,2h),7.30–7.07(m,11h),5.37(s,2h),4.27(t,j＝6.6hz,2h),3.96(s,2h),2.34(t,j＝7.0hz,2h),2.08(d,j＝16.6hz,6h),1.95–1.78(t,j＝7.0hz,2h).
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。