一种去甲肾上腺素及其重酒石酸盐的合成方法与流程

1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种去甲肾上腺素和重酒石酸去甲肾上腺素的合成方法。


背景技术：

2.去甲肾上腺素结构如下所示，是一种常见的神经递质，主要由交感节后神经元和脑内肾上腺素能神经末梢合成和分泌，也是一种激素，由肾上腺髓质合成和分泌；循环血液中的去甲肾上腺素主要来自肾上腺髓质，其的功能主要是维持血管张力，即维持血压。在应急机制中，对于能够改变血压水平的危害刺激，机体通过调节去甲肾上腺素的含量以保证循环功能。
[0003][0004]
因此，去甲肾上腺素作为一种临床药物主要用于各种病因引起的休克，包括心源性休克、低排低阻性(温暖型)休克，可治疗急性心肌梗塞、体外循环、嗜铬细胞瘤切除等引起的低血压、血容量不足所致的休克或低血压；可作为急救时补充血溶量的辅助治疗，以使血压回升暂时维持脑与冠状动脉灌注；也可用于治疗椎管内阻滞时的低血压及心跳骤停复苏后血压维持，具有很好的市场前景。
[0005]
研究发现，r
‑
构型的去甲肾上腺素的药用活性是s
‑
构型去甲肾上腺素的27倍，因此，在对去甲肾上腺素药物进行研究的过程中，关键点与难点在于r
‑
构型的有效成分的引入。研究人员发现去甲肾上腺素与酒石酸成盐，可以实现手性拆分，得到r
‑
构型的重酒石酸去甲肾上腺素，因此现有合成方法大多使用与酒石酸成盐重结晶进行拆分和使用手性还原的方法提升r
‑
构型重酒石酸去甲肾上腺素的光学纯度，但此类方法所需的手性拆分次数较多，存在成本高、操作麻烦的问题，现有技术还有部分采取特殊的还原体系，通过复杂反应进行r
‑
构型的去甲肾上腺素的合成的报道，但均难以实现工业化成产。
[0006]
例如，文献：化工技术与开发，2014年8月，第43卷，第8期报道了(
‑
)
‑
重酒石酸去甲肾上腺素的合成研究：
[0007][0008]
该合成路线在第一个中间体制备时，使用氨气引入胺基，由于较强的碱性环境，可能导致原料3,4
‑
二羟基
‑
2'
‑
氯苯乙酮发生自身反应，得到中间体的纯度较差；使用氢气还原时得到的去甲肾上腺素消旋体，在与l
‑
酒石酸成盐并拆分制备重酒石酸去甲肾上腺素时，需经过多次重结晶才能得到高光学纯度的产品，文献报道该合成路线的总收率仅2.2％，收率极低。
[0009]
中国专利cn112079733a报道了一种不对称合成重酒石酸去甲肾上腺素的方法：
[0010][0011]
该合成路线使用硼氢化钠、三甲基氯硅烷、(r)
‑
(+)
‑
alpha,alpha
‑
二苯基脯氨醇体系还原氯乙酰儿茶酚制备得到高光学纯度的(r)
‑4‑
(2
‑
氯
‑1‑
羟乙基)苯
‑
1,2
‑
二醇，但通过实验发现4
‑
(2
‑
氯
‑1‑
羟乙基)苯
‑
1,2
‑
二醇该中间体稳定性极差，在受热或碱性条件下将自身关环形成环氧化合物，环氧化合物后续极易开环形成1，2
‑
二羟基化合物：
[0012][0013]
且该还原条件使用到特殊的cbs还原体系，成本较高，反应复杂，步骤繁琐，不利于工业化生产。
[0014]
中国专利cn108069863b报道了一种合成去甲肾上腺素的方法：
[0015][0016]
该合成方法使用(
‑
)
‑
二异松蒎基氯硼烷制备去甲肾上腺素，该合成路线同样存在
使用特殊cbs还原体系制备手性醇基团，成本高、反应复杂的问题，且反应温度、ph条件苛刻，后处理工艺繁琐，不适于工业化生产。
[0017]
因此，开发一种成本更低、效率更高且收率高、纯度高的r
‑
构型去甲肾上腺素的合成方法，显得尤为重要。


技术实现要素：

[0018]
本发明的目的在于提供一种r
‑
构型含量高的去甲肾上腺素及其重酒石酸盐的合成方法。
[0019]
本发明提供了一种去甲肾上腺素的合成方法，包括以下步骤：
[0020]
(1)式ii所示化合物在极性非质子溶剂中与化合物a反应得到式iii所示化合物；
[0021]
(2)式iii所示化合物在溶剂中与还原剂反应得到式iv所示化合物；
[0022]
(3)式iv所示化合物在溶剂中，催化剂作用下与氢气进行催化氢化反应得到式v所示的去甲肾上腺素；
[0023]
其中，化合物a为反应式如下：
[0024][0025]
其中，x为br或cl，r为
[0026]
进一步地，步骤(1)所述极性非质子溶剂为n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈中的一种或多种，优选n,n
‑
二甲基甲酰胺或n,n
‑
二甲基乙酰胺。
[0027]
更进一步地，步骤(1)所述式ii所示化合物与化合物a的摩尔比为1:(1～5)，优选为1:2；所述反应条件为：40～50℃反应至tlc验证3,4
‑
二羟基
‑2’‑
氯苯乙酮反应完全。
[0028]
进一步地，步骤(2)所述的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷四氢呋喃溶液或硼烷乙醚溶液，优选为硼氢化钾；所述溶剂为四氢呋喃和醇的混合溶剂，优选为四氢呋喃和乙醇的混合溶剂，更优选地，所述四氢呋喃和乙醇的体积比为1:1。
[0029]
更进一步地，步骤(2)所述式iii所示化合物与还原剂的质量比为1:(1～5)，优选为1:2；所述反应的条件为：40～60℃反应至tlc验证反应完全；优选为50℃反应至tlc验证反应完全。
[0030]
进一步地，步骤(3)所述催化剂为钯碳、铂碳或二氧化钯，优选为10％的钯碳；所述溶剂为甲醇。
[0031]
更进一步地，步骤(3)所述催化剂与式iv所示化合物的质量比为1:(10～15)，优选为1:12；所述反应条件为：40～45℃反应至tlc验证反应完全。
[0032]
本发明还提供了一种重酒石酸去甲肾上腺素的合成方法，包括如下步骤：
[0033]
1)按照上述的合成方法合成式v所示化合物；
[0034]
2)步骤1)得到的式v所示化合物与l
‑
酒石酸在溶剂中成盐，得到的成盐固体重结晶得到如ⅰ所示的重酒石酸去甲肾上腺素或其水合物；反应式如下：
[0035][0036]
进一步地，上述溶剂为醇、水、酯中的一种或多种，优选地，所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇；所述酯为乙酸乙酯或乙酸异丙酯；更优选地，所述溶剂为甲醇和水的混合溶剂、乙醇和水混合溶剂或异丙醇和水混合溶剂；优选为乙醇和水的混合溶剂；更优选地，所述乙醇和水的体积比为(10～30):1，更优选为20:1。
[0037]
进一步地，上述重结晶溶剂为为醇、水、酯中的一种或多种，优选地，所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇；所述酯为乙酸乙酯或乙酸异丙酯；更优选地，所述重结晶溶剂为甲醇和水的混合溶剂或乙醇和水混合溶剂。
[0038]
更进一步地，所述重结晶溶剂为乙醇和水的混合溶剂，优选地，所述乙醇和水的体积比为(70～90):3，优选为80:3。
[0039]
更进一步地，上述v所示化合物与l
‑
酒石酸的摩尔比为：1:(1～1.2)，优选为1:1。
[0040]
所述重结晶的方法为：向成盐固体中加入重结晶溶剂，加热至固体完全溶液，自然冷却析晶，过滤。
[0041]
本发明还提供了制备去甲肾上腺素的关键中间体，具有式x或式y所示结构：
[0042][0043]
优选为式x’或式y’所示的结构：
[0044][0045]
本发明的有益效果在于：本发明引入手性基团至中间体化学结构中，无需特殊还原条件，通过手性基团的引入，即诱导了甲肾上腺素形成r
‑
构型，增加了还原生成r
‑
构型去甲肾上腺素的产量，减少了后续与l
‑
酒石酸成盐后的重结晶手性拆分次数，有效提升总收率。所得的r
‑
构型的去甲肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素具有纯度高，s
‑
构型异构体含量低的特点。本发明的有益效果还在于提供了制备去甲肾上腺素的关键中间体，式x或式y所示的中间体可以通过还原反应制得去甲肾上腺素，因此可以作为制备去甲肾上腺素的原
料，具有工业化生产的潜力。
[0046]
本发明的术语解释：非质子溶剂指质子自递反应极其微弱或没有自递倾向的溶剂。极性非质子溶剂指分子具有极性的非质子溶剂，如dmso、dmf、dmac、丙酮、乙腈。
[0047]
本发明的反应一般情况下指反应到tlc检验验证反应完全时停止。反应时间可以更长或反应未完全即停止，也不影响本发明化合物的成功合成。
[0048]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0049]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
[0050]
图1是本发明实施例1中间体v的异构体检测图谱.
[0051]
图2是本发明实施例3的重酒石酸去甲肾上腺素的hplc纯度检测图谱。
[0052]
图3是本发明实施例3的重酒石酸去甲肾上腺素的异构体检测图谱。
具体实施方式
[0053]
下面将结合附图对本发明作进一步说明。
[0054]
本发明提供的实施例仅为进一步解释本发明，不应解释为对本发明的任何限制。
[0055]
本发明所用的检测仪器：
[0056]
高效液相色谱：岛津lc
‑
2030c。
[0057]
异构体测试方法为：
[0058]
照高效液相色谱法(《中国药典》2020年版四部通则0512)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05％庚烷磺酸钠溶液(用磷酸调节ph值至2.2)为流动相a；乙腈
‑
0.05％庚烷磺酸钠溶液(1∶1)(用磷酸调节ph值至2.4)为流动相b，照下表进行梯度洗脱；检测波长为280nm；流速为每分钟1.5ml；进样体积20μl。
[0059]
有关物质测试方法为：
[0060]
供试品溶液：取本品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液。
[0061]
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05％庚烷磺酸钠溶液(用磷酸调节ph值至2.2)为流动相a，以乙腈
‑
0.05％庚烷磺酸钠溶液(1:1)(用磷酸调节ph值至2.4)为流动相b，照下表进行梯度洗脱；检测波长为210nm；流速为每分钟1.5ml；柱温为30℃；进样体积10μl。
[0062][0063]
本方法为中国药典2020年版中重酒石酸去甲肾上腺素的检测方法。
[0064]
除另有说明外，本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
[0065]
实施例1、本发明去甲肾上腺素的制备
[0066]
1、中间体ⅲ的制备(化合物a为r
‑
(+)
‑
n
‑
苄基
‑1‑
苯乙胺)
[0067]
向反应瓶中依次加入50.0g 3,4
‑
二羟基
‑
2'
‑
氯苯乙酮、113.5g r
‑
(+)
‑
n
‑
苄基
‑1‑
苯乙胺、150ml n,n
‑
二甲基甲酰胺，加热升温至40～50℃反应，tlc监控反应至3,4
‑
二羟基
‑
2'
‑
氯苯乙酮反应完全。将反应液倒入500ml水中，析出大量固体，过滤，用100ml乙酸乙酯与200ml石油醚混合溶液搅拌洗涤，过滤、干燥得90.1g中间体ⅲ，摩尔收率92.9％。
[0068]
2、中间体ⅳ的制备(化合物a为r
‑
(+)
‑
n
‑
苄基
‑1‑
苯乙胺)
[0069]
向反应瓶中依次加入80.0g中间体ⅲ、400ml四氢呋喃、400ml乙醇，搅拌至固体完全溶解，分批次向反应液中加入25.4g硼氢化钾，加毕，升温至50℃反应，tlc监控原料反应完全，向反应液中缓慢滴入800ml水，搅拌至无气泡产生，先加入冰乙酸调酸至5～6，再用氨水调ph至8～9，用800ml乙酸乙酯萃取两次，萃取液减压浓干，残余物用100ml乙酸乙酯与100ml石油醚搅拌洗涤，过滤，干燥得69.4g中间体ⅳ，摩尔收率86.4％。
[0070]
3、去甲肾上腺素制备
[0071]
向1l高压釜中依次加入60.0g步骤2所得中间体ⅳ、5.0g 10％的钯碳、360ml甲醇，氮气置换，通入氢气加压至1.0～1.5mpa，40～45℃反应，tlc监控原料反应完全，用0.5mol/l盐酸调反应ph＝3～5，搅拌，过滤，滤液用氨水调节ph＝8～9，过滤，得式v所示去甲肾上腺素(湿品)。经hplc检测，纯度高达99.724％，其中的s
‑
构型的异构体含量仅为0.276％，异构体含量图谱见图1。
[0072]
实施例2、本发明去甲肾上腺素的制备
[0073]
1、中间体ⅲ的制备(化合物a为r(+)
‑
α
‑
甲基苄胺)
[0074]
向反应瓶中依次加入10.0g 3,4
‑
二羟基
‑
2'
‑
氯苯乙酮、13.0g r(+)
‑
α
‑
甲基苄胺、40ml n,n
‑
二甲基甲酰胺，加热升温至50～60℃反应，tlc监控反应至3,4
‑
二羟基
‑
2'
‑
氯苯乙酮不再继续转化。将反应液滴入至120ml水中，析出大量固体，过滤，滤饼用20ml乙酸乙酯与40ml石油醚混合溶液搅拌洗涤，过滤、干燥得9.7g中间体ⅲ，摩尔收率66.7％。
[0075]
2、中间体ⅳ的制备(化合物a为r(+)
‑
α
‑
甲基苄胺)
[0076]
向反应瓶中依次加入8.0g中间体ⅲ、40ml甲醇，搅拌至固体完全溶解，分批次向反
应液中加入2.2g硼氢化钠，加毕，tlc监控反应进程至中间体ⅲ反应完成，向反应液中缓慢滴入80ml水，加入冰乙酸将反应液ph调至5～6，再用氨水调碱至8～9，析出大量固体，过滤，洗涤，干燥得7.2g中间体ⅳ，摩尔收率89.8％。
[0077]
3、按照实施例1的方法制备去甲肾上腺素，经hplc检测，其产品纯度为99.964％，异构体含量仅为0.135％。
[0078]
可见，本发明方法合成去甲肾上腺素的r
‑
构型含量很高。
[0079]
实施例3、重酒石酸去甲肾上腺素的制备
[0080]
向反应瓶中依次加入实施例1或2制备的去甲肾上腺素湿品、30.0g水、600ml乙醇、24.8g l
‑
酒石酸，固体先溶清后析出固体，搅拌均匀，过滤，得成盐固体(湿品)。
[0081]
将所得固体加入反应瓶中，加入30.0g水、800ml乙醇，加热至固体完全溶解，关闭加热，自然析晶，过滤，干燥得17.7g重酒石酸去甲肾上腺素(化合物ⅰ)，摩尔总收率31.8％(以中间体
ⅴ
计)。hplc纯度99.964％，异构体含量0.144％。hplc纯度图谱见图2，异构体含量图谱见图3。说明制成重酒石酸盐进一步提升了r
‑
构型的去甲肾上腺素的含量。仅经过一次结晶手性拆分，就成功得到了s
‑
构型异构体含量低至0.144％的去甲肾上腺素产品。可见，本发明方法能够大大降低手性拆分次数，省略繁琐的操作步骤，有效提升总收率。
[0082]
综上，本发明提供了一种去甲肾上腺素及其重酒石酸盐的合成方法，通过引入手性基团至中间体化学结构中，无需特殊还原条件即在羰基还原步骤诱导增加了r
‑
构型去甲肾上腺素产物的含量，减少了后续与l
‑
酒石酸成盐后的重结晶手性拆分次数，有效提升总收率。所得的r
‑
构型的去甲肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素具有纯度高，s
‑
构型异构体含量低的特点。本发明涉及的重酒石酸去甲肾上腺素合成方法简单，原料易得，制备的重酒石酸去甲肾上腺素光学纯度高、成本低，具有很高的工业生产应用价值。