一种S-构型玻色因晶型化合物及其制备方法与流程

一种s-构型玻色因晶型化合物及其制备方法
技术领域
1.本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种s-构型玻色因晶型化合物及其制备方法。


背景技术：

2.玻色因的inci(国际化妆品成分命名法)名为羟丙基四氢吡喃三醇，是一种从木糖苷衍生而来的糖蛋白混合物，最早由法国l’oreal paris公司研发的化妆品成分，具有抗衰老的功效。其结构式为：
[0003][0004]
玻色因可通过以下两方面起作用。一方面可以刺激糖胺聚糖gags的合成，从而达到恢复细胞外基质功能的作用，简单来说，糖胺聚糖gags就是吸水能力很强的网，在我们衰老的过程中，这个网的合成变得困难，吸水能力变差，肌肤便会丢失年轻时的饱满状态，而玻色因可以激糖胺聚糖gags的合成，改善这种状态；另一方面，玻色因可以在表皮层和真皮层交界处发挥作用(促进胶原蛋白vii和胶原蛋白iv的合成)，使表皮和真皮贴合更紧密，皮肤变得更紧致、有弹性。
[0005]
玻色因的制备方法可参见bioorg.med.chem.lett,2009,19:845-849。由于玻色因在空气中易吸潮，因此晶型稳定性很重要。上述文献中公开了玻色因的一种晶型，但并未报道相应的制备方法，且玻色因的稳定性仍需要提高。


技术实现要素：

[0006]
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种具有较高稳定性的s-构型玻色因晶型化合物及其制备方法。
[0007]
本发明提供了一种s-构型玻色因晶型化合物，所述s-构型玻色因晶型化合物为结晶水合物，其分子式为c8h
16
o5·
h2o。
[0008]
优选的，所述玻色因晶型化合物为单斜晶系，p21空间群，晶胞参数为α＝90
°
，β＝103.221(4)
°
，γ＝90
°
。
[0009]
优选的，所述玻色因晶型化合物的晶胞体积
[0010]
优选的，所述玻色因晶型化合物的晶胞中的分子个数z＝2。
[0011]
优选的，所述玻色因晶型化合物的密度为1.288g/cm3。
[0012]
优选的，所述s-构型玻色因晶型化合物具有如下表所述的x-射线粉末衍射谱图特征，其中2θ和晶面间距误差
±
0.2：
[0013][0014]
本发明还提供了一种s-构型玻色因晶型化合物的制备方法，包括：
[0015]
将s-构型玻色因与水或醇溶剂混合溶解，静置，过滤，干燥，得到玻色因晶型化合物。
[0016]
优选的，所述s-构型玻色因与水或醇溶剂的比例为1mg：(0.05～0.2)ml。
[0017]
优选的，所述混合溶解在加热的条件下进行；所述加热的温度大于等于50℃。
[0018]
本发明还提供了上述s-构型玻色因晶型化合物在制备化妆品中的应用。
[0019]
本发明提供了一种s-构型玻色因晶型化合物，所述s-构型玻色因晶型化合物为结晶水合物，其分子式为c8h
16
o5·
h2o。与现有技术相比，本发明提供的s-构型玻色因晶型化合物具有较高的稳定性。
附图说明
[0020]
图1为本发明实施例1中得到的s-构型玻色因晶型化合物的分子结构图；
[0021]
图2为本发明实施例1中得到的s-构型玻色因晶型化合物的晶胞堆积图；
[0022]
图3为本发明实施例1中得到的s-构型玻色因晶型化合物的x-射线粉末衍射图；
[0023]
图4为本发明实施例1中得到的s-构型玻色因晶型化合物的x-射线粉末衍射的衍射峰列表图。
具体实施方式
[0024]
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0025]
本发明提供了一种s-构型玻色因晶型化合物，所述s-构型玻色因晶型化合物为结晶水合物，其分子式为c8h
16
o5·
h2o。
[0026]
进一步具体的，所述s-构型玻色因晶型化合物为单斜晶系，p21空间群，晶胞参数为α＝90
°
，β＝103.221(4)
°
，γ＝90
°
。
[0027]
进一步具体的，所述s-构型玻色因晶型化合物的晶胞体积所述s-构型玻色因晶型化合物的晶胞中的分子个数z＝2；所述s-构型玻色因晶型化合物的密度为1.288g/cm3；所述s-构型玻色因晶型化合物中c7原子为s构型。
[0028]
本发明采用国际上公认的x-射线衍射法(xrd)来研究和表征s-构型玻色因晶型化合物的晶体结构。仪器设备：bruker apex ii ccd单晶x-ray衍射仪。选取石墨单色化的mo靶其射线以方式扫描，在θ＝1.884
°
～25.082
°
范围内收集晶体衍射数据，共收集到衍射点4845个，其中可观察衍射(i》2σ(i))1672个，并用于结构修正。衍射数据经lp因子和经验吸收校正。采用直接法，并经数轮差值fourier合成，找到全部非氢原子，氢原子坐标采用几何加氢法得到。结构中全部非氢原子采用全矩阵最小二乘法修正，并采用各向异性热参数。结构解析精修所用的软件程序为shelxtl version 6.14。所述s-构型玻色因晶型化合物的晶体数据参见表1，部分键长参见表2，部分键角参见表3。
[0029]
表1s-构型玻色因晶型化合物的晶体数据
[0030][0031]
表2s-构型玻色因晶型化合物晶体中部分键长
[0032][0033]
表3s-构型玻色因晶型化合物晶体中部分键角
[0034][0035][0036]
本发明采用国际上公认的x射线粉末衍射法(xrpd)来研究和表征s-构型玻色因晶型化合物的晶型。
[0037]
仪器设备：rigaku ttr iii型x射线粉末衍射仪。
[0038]
测定条件与方法：扫描轴gonio；起始位置[
°
2th.]3.0131；终点位置[
°
2th.]60.0051；步长[
°
2th.]0.0260；扫描每步时间[s]93.8400；扫描类型continuous；psd模式扫描；psd长度[
°
2th.]3.35；偏量[
°
2th.]0.0000；发散狭缝类型固定；发散狭缝大小[
°
]0.4354；样品长度[mm]10.00；测量温度[℃]25.00；光管靶材cu；k-alpha11.54060；k-alpha21.54443；k-beta1.39225；k-alpha2/k-alpha1比0.50000；高压发生器设置40ma,45kv；衍射仪类型0000000011191334；测角仪半径[mm]240.00；发散狭缝靶心间距[mm]100.00；入射光路单色器否；旋转否。
[0039]
本发明提供的s-构型玻色因晶型化合物的x-射线粉末衍射图如图3所示，具有如下表所述的x-射线粉末衍射谱图特征，其中2θ和晶面间距误差
±
0.2：
[0040][0041]
本发明提供的s-构型玻色因晶型化合物具有较高的稳定性。
[0042]
本发明还提供了一种上述s-构型玻色因晶型化合物的制备方法，包括：将s-构型玻色因与水混合溶解，静置，过滤，干燥，得到玻色因晶型化合物。
[0043]
其中，本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制，化合物纯度达99％以上即可；所述s-构型玻色因优选为hplc纯度99％以上的s-构型玻色因；在本发明提供的实施例中，具体为由文献bioorg.med.chem.lett,2009,19:845-849中所述的制备方法获得的hplc纯度99.01％的s-构型玻色因。
[0044]
将s-构型玻色因与水或醇溶剂混合溶解；所述s-构型玻色因与水或醇溶剂的比例优选为1mg：(0.05～0.2)ml，更优选为1mg：(0.08～0.15)ml，再优选为1mg：0.1ml；所述醇溶剂为本领域技术人员熟知的醇溶剂即可，并无特殊的限制，在本发明中优选为无水醇溶剂，更优选为无水甲醇、无水乙醇与无水正丁醇中的一种或多种；所述混合溶解优选在加热搅拌的条件下进行；所述加热搅拌的温度优选大于等于50℃；所述加热搅拌的时间优选为2～10min，更优选为4～7min，至固体溶解并澄清；在本发明提供的实施例具体为加热搅拌5min。
[0045]
混合溶解后，优选冷却至室温，静置；静置的时间优选为20h以上，更优选静置等于大于24h。静置生长单晶的过程中需防止震动。
[0046]
当所用溶剂为醇溶剂时，在溶解后优选还滴加非极性溶剂，至固体出现后，静置；所述非极性溶剂优选为二氯甲烷和/或石油醚；所述静置的时间优选为20h以上，更优选静置等于大于24h。静置生长单晶的过程中需防止震动。
[0047]
在静置的过程中体系处于非密闭状态，因此在所用溶剂为无水醇溶剂时，由于s-构型玻色因的吸湿性，会从空气中吸湿，从而得到含有结晶水的晶体。
[0048]
静置后，析出晶体，过滤，优选洗涤、干燥后，得到s-构型玻色因晶型化合物；所述洗涤优选采用醇溶剂，更优选为乙醇和/或甲醇；所述干燥优选为真空干燥；所述干燥的温度优选为30℃～40℃。
[0049]
本发明还提供了一种上述s-构型玻色因晶型化合物在制备化妆品中的应用。
[0050]
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种s-构型玻色因晶型化合物及其制备方法进行详细描述。
[0051]
以下实施例中所用的试剂均为市售。
[0052]
实施例1
[0053]
将10mgs-构型玻色因固体加入到1ml纯化水中，在50℃下搅拌5min至固体全部溶解并澄清，停止加热并静止冷却至室温，静止放置24h(在单晶生长过程中防止震动)。析晶，过滤，乙醇洗涤，40℃真空干燥，得s-构型玻色因单晶9mg，收率90％。
[0054]
实施例2
[0055]
将15mgs-构型玻色因固体加入到2ml无水乙醇中，在50℃下搅拌5min至固体全部溶解并澄清，停止加热并静止冷却至室温，静止放置24h(在单晶生长过程中防止震动)。析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得s-构型玻色因单晶14.3mg，收率95％。
[0056]
实施例3
[0057]
将10mgs-构型玻色因固体加入到2ml无水甲醇中，在50℃下搅拌5min至固体全部溶解并澄清，停止加热并静止冷却至室温，静止放置24h(在单晶生长过程中防止震动)。析晶，过滤，乙醇洗涤，40℃真空干燥，得s-构型玻色因单晶9.4mg，收率94％。
[0058]
实施例4
[0059]
将15mgs-构型玻色因固体加入到2ml正丁醇中，在50℃下搅拌5min至固体全部溶解并澄清，停止加热并静止冷却至室温，静止放置24h(在单晶生长过程中防止震动)。析晶，过滤，乙醇洗涤，40℃真空干燥，得s-构型玻色因单晶13.8mg，收率92％。
[0060]
实施例5
[0061]
将10mgs-构型玻色因固体加入到2ml无水甲醇中，在-20℃条件下静止放置24h(在单晶生长过程中防止震动)。析晶，过滤，洗涤，40℃真空干燥，得s-构型玻色因单晶8.2mg，收率82％。
[0062]
实施例6
[0063]
将10mgs-构型玻色因固体加入到2ml无水甲醇中，缓慢搅拌下滴加二氯甲烷，直至固体出现，之后继续静置24h(在单晶生长过程中防止震动)。析晶，过滤，洗涤，40℃真空干燥，得s-构型玻色因单晶8.6mg，收率86％。
[0064]
实施例7
[0065]
将10mgs-构型玻色因固体加入到2ml无水甲醇中，缓慢搅拌下滴加石油醚，直至固体出现，之后继续静置24h(在单晶生长过程中防止震动)。析晶，过滤，洗涤，40℃真空干燥，得s-构型玻色因单晶8.5mg，收率85％。
[0066]
选取依据实施例1中方法制得的尺寸为0.230mm
×
0.140mm
×
0.090mm白色棱柱状晶体安置在玻璃纤维上，在2969(2)k温度下进行x射线衍射分析，得到其分子结构图如图1所示，得到其晶胞堆积图，如图2所示。单晶x射线衍射仪上用石墨单色化的moka射线以方式扫描，在θ＝1.884
°
～25.082
°
范围内收集晶体衍射数据，共收集到衍射点4845个，其中可观察衍射(i》2σ(i))1672个，并用于结构修正。衍射数据经lp因子和经验吸收校正。采用直接法，并经数轮差值fourier合成，找到全部非氢原子，氢原子坐标采用几何加氢法得到。结构中全部非氢原子采用全矩阵最小二乘法修正，并采用各向异性热参数。
[0067]
所述s-构型玻色因晶型化合物的晶体数据参见表1，部分键长参见表2，部分键角参见表3。
[0068]
表1s-构型玻色因晶型化合物的晶体数据
[0069][0070]
表2s-构型玻色因晶型化合物晶体中部分键长
[0071][0072][0073]
表3s-构型玻色因晶型化合物晶体中部分键角
[0074]
原子-原子-原子键角(
°
)原子-原子-原子键角(
°
)c(1)-o(1)-c(5)112.6(3)c(3)-c(4)-c(5)111.9(4)o(1)-c(1)-c(2)110.1(4)o(1)-c(5)-c(6)108.1(4)o(2)-c(2)-c(3)111.1(4)o(1)-c(5)-c(4)108.3(4)o(2)-c(2)-c(1)110.9(4)c(6)-c(5)-c(4)113.5(4)c(3)-c(2)-c(1)111.0(4)c(7)-c(6)-c(5)115.2(4)c(2)-c(3)-c(4)110.9(4)o(4)-c(7)-c(8)107.8(4)o(3)-c(4)-c(3)107.4(4)o(4)-c(7)-c(6)111.0(4)
o(3)-c(4)-c(5)110.5(4)c(8)-c(7)-c(6)113.0(5)o(003)-c(3)-c(2)107.1(4)o(003)-c(3)-c(4)111.0(4)
[0075]
对实施例1中得到的s-构型玻色因单晶进行稳定性试验，得到如下结果：
[0076]
2～8℃下，密封保存半年，外观无明显变化，无明显吸潮现象，检测后产品性质，旋光度未改变；
[0077]
20℃下，48h内外观无明显变化，无明显吸潮现象，检测后产品性质，旋光度未改变；
[0078]
40℃下，24h内外观无明显变化，无明显吸潮现象，检测后产品性质，旋光度未改变。
[0079]
50℃下，8h内外观无明显变化，无明显吸潮现象，检测后产品性质，旋光度未改变。
[0080]
应用性能：
[0081]
将实施例1中得到的s-构型玻色因单晶在常温下与常见化妆品原料(水，乙醇，甘油)混合后互溶，且产品性质不发生改变。
[0082]
利用上述方法对实施例2～7中得到的s-构型玻色因单晶进行检测，得到结果与实施例1相同，确认得到的为同一晶型化合物。
[0083]
利用x射线对实施例1中得到的s-构型玻色因单晶进行检测，得到其x-射线粉末衍射图如图3所示；得到其x-射线粉末衍射的衍射峰列表图如图4所示。