技术特征：
1.制备式(iii)的2-氯-4-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-基)苄腈的方法该方法包括将式(ia)或(ib)的化合物其中r1和r2是氢，或者r1和r2一起形成直链或支链的c
2-6
烷基链或-c(o)-ch
2-n(ch3)-ch
2-c(o)-链，与式(ii)的4-溴-2-氯苄腈在高温下在多相钯催化剂、溶剂和碱的存在下进行反应。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述多相钯催化剂为钯碳、钯/硫酸钡、钯/金属氧化物、钯/二氧化硅或钯/沸石。3.根据权利要求2所述的方法，其中钯/金属氧化物是钯/氧化铝。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括二甲亚砜(dmso)。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述溶剂包括二甲亚砜(dmso)和水的混合物。6.根据权利要求5所述的方法，其中水与dmso的体积比为约0:100至约50:50，优选约1:99至约35:65，更优选约5:95至约20:80，例如10:90。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述的碱是二异丙基乙胺(dipea)。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述的反应在相转移催化剂的存在下进行。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述的相转移催化剂是季铵盐。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的季铵盐是四丁基溴化铵或四丁基氯化铵。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在dmso-水溶剂中在碱和相转移催化剂的存在下进行，所述碱为二异丙基乙胺(dipea)，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应温度为约60℃至约100℃，优选约70℃至约80℃，例如72-78℃。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中相对于式(ii)化合物的量所使用的钯催化剂的量为约0.2mol％至约1mol％，优选约0.4mol％至约0.8mol％。14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应在氮气气氛下进行。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应时间为1-5小时，优选2-4小时。16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，该方法还包括以下步骤：(b)从反应混合物中除去催化剂；(c)向冷却的反应混合物中加入水；和d)分离出沉淀的式(iii)化合物。17.根据权利要求16所述的方法，还包括在从反应混合物中除去催化剂之前向反应混合物中加入乙醇的步骤。18.根据权利要求16或17所述的方法，其中式(iii)化合物的分离在10-30℃、优选15-25℃下进行。19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(ia)化合物选自以下化合物：20.权利要求19所述的方法，其中所述式(ia)化合物是1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(3)。21.制备式(v)的2-氯-4-(1h-吡唑-3-基)苄腈的方法该方法包括以下步骤：(a)将式(ia)或(ib)化合物其中r1和r2是氢，或者r1和r2一起形成直链或支链的c
2-6
烷基链或-c(o)-ch
2-n(ch3)-ch
2-c(o)-链-，与式(ii)的4-溴-2-氯苄腈在高温下在多相钯催化剂、溶剂和碱的存在下进行反应以得到式(iii)化合物
(b)用hcl处理式(iii)化合物；(c)加入碱以得到式(v)化合物。22.制备式(1a)化合物的方法该方法包括以下步骤：(a)将式(ia)或(ib)化合物其中r1和r2是氢，或者r1和r2一起形成直链或支链的c
2-6
烷基链或-c(o)-ch
2-n(ch3)-ch
2-c(o)-链，与式(ii)的4-溴-2-氯苄腈在高温下在多相钯催化剂、溶剂和碱的存在下进行反应以得到式(iii)化合物(b)用hcl处理式(iii)化合物；(c)加入碱以得到式(v)化合物(d)将式(v)化合物与式(vi)化合物进行反应
以生成式(vii)化合物；(e)将式(vii)化合物与式(viii)化合物反应以生成式(ix)化合物；然后(f)还原式(ix)化合物以制得式(1a)化合物。
技术总结
本发明涉及制备2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈(III)的改进方法，其可用作制备甲酰胺结构的雄激素受体拮抗剂的中间体。该方法包括使用多相钯催化剂制备化合物(III)。化合物(III)。
技术研发人员：A
受保护的技术使用者：奥赖恩公司
技术研发日：2021.05.10
技术公布日：2023/1/13