通过靶向TL1A来治疗炎性疾病的方法、系统和试剂盒与流程

背景技术：

1、由于受影响的个体的数量庞大以及异质性疾病发病机制和不同的临床表现，炎性疾病、纤维狭窄疾病和纤维化疾病在世界范围内造成了沉重的健康负担。一种此类疾病为炎性肠病(ibd)，其具有两种常见形式，克罗恩病(cd)和溃疡性结肠炎(uc)。ibd为胃肠道的慢性、复发性炎性病症。ibd的发病率很高，仅在美国就影响了近三百万人。

2、可供患有炎性疾病、纤维狭窄疾病和纤维化疾病的患者使用的治疗选择极少。现有抗炎疗法诸如类固醇和肿瘤坏死因子(tnf)抑制剂通常用作用于治疗ibd的一线治疗。不幸的是，大量患者经历对现有抗炎疗法，尤其是tnf抑制剂的反应不足或反应丧失。当用无效的抗炎疗法治疗患者时，疾病恶化。呈结构成形术(肠道重塑)或切除术(肠道切除)形式的手术是对一线疗法不起反应的患者的唯一治疗选择。用于ibd的手术治疗是侵入性的，估计对三分之一经历手术的患者造成术后风险，诸如吻合口漏、感染和出血。

3、认为炎性疾病、纤维狭窄疾病和纤维化疾病(如ibd)的发病机制涉及不受控制的免疫反应，该免疫反应可能由遗传易感个体中的某些环境因素触发。疾病发病机制和临床病程以及对治疗的不同反应及其相关副作用的异质性表明治疗这些疾病的个性化医学方法是最佳治疗策略。然而，可供患者使用的个性化疗法极少。因此，需要鉴定用于治疗炎性疾病、纤维狭窄疾病和纤维化疾病及其亚临床表型的靶向治疗方法，并且甚至更需要开发基于患者的基因型来鉴定可能对任何给定治疗方法起反应的患者的可靠方法。所需的方法还将鉴定具有产生疾病的风险的尚未诊断的受试者，对于这些受试者可指定预防性干预措施以减少日益增加的健康负担。

技术实现思路

1、本文所述的基因型与从受试者或患者获得的样品中的tnfsf15(tl1a)蛋白表达水平相较于tnfsf15(tl1a)蛋白表达的参考水平(例如，来源于正常个体)增加相关。本文公开的基因型位于直接或间接地涉及tl1a介导或t细胞依赖性炎症路径的基因或基因座。此外，本文提供的一些基因型也明显与炎性肠病(ibd)，诸如克罗恩病(cd)相关。基因型可用于选择用tl1a活性或表达的抑制剂进行治疗的患者或受试者。患者可能被诊断患有ibd、cd或两者。受试者可能被怀疑患有ibd、cd或两者。

2、在一些方面，本文公开了一种治疗受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的肿瘤坏死因子样细胞因子1a(tl1a)活性或表达的抑制剂，其中在从所述受试者获得的样品中检测到至少三个多态性，所述至少三个多态性预测所述受试者中对用所述tl1a活性或表达的抑制剂进行的治疗具有至少约51％的阳性预测值或特异性的阳性治疗反应，并且其中所述tl1a活性或表达的抑制剂是与参考抗体竞争结合至人tl1a的抗体或其抗原结合片段，所述参考抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含：(a)hcdr1，其包含由seq id no：1所示的氨基酸序列；(b)hcdr2，其包含由seq id no：2-5中任一者所示的氨基酸序列；和(c)hcdr3，其包含由seq id no：6-9中任一者所示的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含：(d)lcdr1，其包含由seq id no：10所示的氨基酸序列；(e)lcdr2，其包含由seq id no：11所示的氨基酸序列；和(f)lcdr3，其包含由seq id no：12-15中任一者所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或与其处于连锁不平衡状态的代替多态性，如通过r2为至少0.85所测定，或它们的组合。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的三个多态性(3-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的四个多态性(4-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的五个多态性(5-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的六个多态性(6-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的七个多态性(7-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括来自表25中提供的一种或多种8-snp模型的八个多态性。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的九个多态性(9-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的十个多态性(10-snp模型)。

3、在一些方面，本文公开了一种治疗受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的肿瘤坏死因子样细胞因子1a(tl1a)活性或表达的抑制剂，其中在从所述受试者获得的样品中检测到至少三个多态性，所述至少三个多态性包括rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或与其处于连锁不平衡状态的代替多态性，如通过r2为至少0.85所测定，或它们的组合，并且其中所述tl1a活性或表达的抑制剂是与参考抗体竞争结合至人tl1a的抗体或其抗原结合片段，所述参考抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含：(a)hcdr1，其包含由seq id no：1所示的氨基酸序列；(b)hcdr2，其包含由seq id no：2-5中任一者所示的氨基酸序列；和(c)hcdr3，其包含由seq id no：6-9中任一者所示的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含：(d)lcdr1，其包含由seq id no：10所示的氨基酸序列；(e)lcdr2，其包含由seq id no：11所示的氨基酸序列；和(f)lcdr3，其包含由seq id no：12-15中任一者所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的三个多态性(3-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的四个多态性(4-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的五个多态性(5-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的六个多态性(6-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的七个多态性(7-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括来自表25中提供的一种或多种8-snp模型的八个多态性。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的九个多态性(9-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的十个多态性(10-snp模型)。

4、在一些方面，本文公开了一种治疗受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的肿瘤坏死因子样细胞因子1a(tl1a)活性或表达的抑制剂，其中在从所述受试者获得的样品中检测到至少三个多态性，所述至少三个多态性预测所述受试者中对用所述tl1a活性或表达的抑制剂进行的治疗具有至少约51％的阳性预测值或特异性的阳性治疗反应，并且其中所述tl1a活性或表达的抑制剂是结合至人tl1a的抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区，所述重链可变区包含：(a)hcdr1，其包含由seq id no：1所示的氨基酸序列；(b)hcdr2，其包含由seq id no：2-5中任一者所示的氨基酸序列；和(c)hcdr3，其包含由seq id no：6-9中任一者所示的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含：(d)lcdr1，其包含由seq id no：10所示的氨基酸序列；(e)lcdr2，其包含由seq id no：11所示的氨基酸序列；和(f)lcdr3，其包含由seq id no：12-15中任一者所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或与其处于连锁不平衡状态的代替多态性，如通过r2为至少0.85所测定，或它们的组合。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的三个多态性(3-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的四个多态性(4-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的五个多态性(5-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的六个多态性(6-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的七个多态性(7-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括来自表25中提供的一种或多种8-snp模型的八个多态性。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的九个多态性(9-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的十个多态性(10-snp模型)。

5、在一些方面，本文公开了一种治疗受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的肿瘤坏死因子样细胞因子1a(tl1a)活性或表达的抑制剂，其中在从所述受试者获得的样品中检测到至少三个多态性，所述至少三个多态性包括rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或与其处于连锁不平衡状态的代替多态性，如通过r2为至少0.85所测定，或它们的组合，并且其中所述tl1a活性或表达的抑制剂是结合至人tl1a的抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区，所述重链可变区包含：(a)hcdr1，其包含由seq idno：1所示的氨基酸序列；(b)hcdr2，其包含由seq idno：2-5中任一者所示的氨基酸序列；和(c)hcdr3，其包含由seq id no：6-9中任一者所示的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含：(d)lcdr1，其包含由seq id no：10所示的氨基酸序列；(e)lcdr2，其包含由seq id no：11所示的氨基酸序列；和(f)lcdr3，其包含由seq id no：12-15中任一者所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的三个多态性(3-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的四个多态性(4-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的五个多态性(5-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的六个多态性(6-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的七个多态性(7-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括来自表25中提供的一种或多种8-snp模型的八个多态性。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的九个多态性(9-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的十个多态性(10-snp模型)。

6、在一些方面，本文公开了一种治疗受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的肿瘤坏死因子样细胞因子1a(tl1a)活性或表达的抑制剂，其中在从所述受试者获得的样品中检测到至少三个多态性，所述至少三个多态性预测所述受试者中对用所述tl1a活性或表达的抑制剂进行的治疗具有至少约51％的阳性预测值或特异性的阳性治疗反应，并且其中所述tl1a活性或表达的抑制剂是结合至肿瘤坏死因子样蛋自1a(tl1a)的抗体或其抗原结合片段，其包含含有与seq id no：101-135或310-302中任一者至少约90％相同的氨基酸序列的重链可变结构域，和含有与seq id no：201-206或303中任一者至少约90％相同的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或与其处于连锁不平衡状态的代替多态性，如通过r2为至少0.85所测定，或它们的组合。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与seq id no：101-135或310-302中任一者至少约91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链可变结构域包含与seq id no：201-206或303中任一者至少约91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的三个多态性(3-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的四个多态性(4-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的五个多态性(5-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的六个多态性(6-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的七个多态性(7-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括来自表25中提供的一种或多种8-snp模型的八个多态性。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的九个多态性(9-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的十个多态性(10-snp模型)。

7、在一些方面，本文公开了一种治疗受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的肿瘤坏死因子样细胞因子1a(tl1a)活性或表达的抑制剂，其中在从所述受试者获得的样品中检测到至少三个多态性，所述至少三个多态性包括rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或与其处于连锁不平衡状态的代替多态性，如通过r2为至少0.85所测定，或它们的组合，并且其中所述tl1a活性或表达的抑制剂是结合至肿瘤坏死因子样蛋白1a(tl1a)的抗体或其抗原结合片段，其包含含有与seq id no：101-135或310-302中任一者至少约90％相同的氨基酸序列的重链可变结构域，和含有与seq id no：201-206或303中任一者至少约90％相同的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的三个多态性(3-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的四个多态性(4-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的五个多态性(5-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的六个多态性(6-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的七个多态性(7-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括来自表25中提供的一种或多种8-snp模型的八个多态性。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的九个多态性(9-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的十个多态性(10-snp模型)。

8、本在一些方面，本文公开了一种治疗受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的肿瘤坏死因子样细胞因子1a(tl1a)活性或表达的抑制剂，其中在从所述受试者获得的样品中检测到至少三个多态性，所述至少三个多态性预测所述受试者中对用所述tl1a活性或表达的抑制剂进行的治疗具有至少约51％的阳性预测值或特异性的阳性治疗反应，并且其中所述tl1a活性或表达的抑制剂是结合至tl1a的抗体或其抗原结合片段，其包含：(a)重链可变框架区，其包含人ighv1-46*02框架或修饰的人ighv1-46*02框架；和(b)轻链可变框架区，其包含人igkv3-20框架或修饰的人igkv3-20框架；其中所述重链可变框架区和所述轻链可变框架区与所述人ighv1-46*02框架和所述人igkv3-20框架相比总共包含少于约14个氨基酸修饰。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或与其处于连锁不平衡状态的代替多态性，如通过r2为至少0.85所测定，或它们的组合。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的三个多态性(3-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的四个多态性(4-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的五个多态性(5-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的六个多态性(6-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的七个多态性(7-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括来自表25中提供的一种或多种8-snp模型的八个多态性。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的九个多态性(9-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的十个多态性(10-snp模型)。

9、在一些方面，本文公开了一种治疗受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的肿瘤坏死因子样细胞因子1a(tl1a)活性或表达的抑制剂，其中在从所述受试者获得的样品中检测到至少三个多态性，所述至少三个多态性包括rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或与其处于连锁不平衡状态的代替多态性，如通过r2为至少0.85所测定，或它们的组合，并且其中所述tl1a活性或表达的抑制剂是结合至tl1a的抗体或其抗原结合片段，其包含：(a)重链可变框架区，其包含人ighv1-46*02框架或修饰的人ighv1-46*02框架；和(b)轻链可变框架区，其包含人igkv3-20框架或修饰的人igkv3-20框架；其中所述重链可变框架区和所述轻链可变框架区与所述人ighv1-46*02框架和所述人igkv3-20框架相比总共包含少于约14个氨基酸修饰。在一些实施方案中，所述少于14个氨基酸修饰的氨基酸修饰包括：(a)所述氨基酸修饰位于所述重链可变区中的位置47处，并且位置47处的氨基酸为r、n、d、c、q、e、g、h、i、l、k、m、f、p、s、t、w、y或v；(b)所述氨基酸修饰位于所述重链可变区中的位置45处，并且位置45处的氨基酸为a、n、d、c、q、e、g、h、i、l、k、m、f、p、s、t、w、y或v；(c)所述氨基酸修饰位于所述重链可变区中的位置55处，并且位置55处的氨基酸为a、r、n、d、c、q、e、g、h、i、l、k、f、p、s、t、w、y或v；(d)所述氨基酸修饰位于所述重链可变区中的位置78处，并且位置78处的氨基酸为a、r、n、d、c、q、e、g、h、i、l、k、m、f、p、s、t、w或y；(e)所述氨基酸修饰位于所述重链可变区中的位置80处，并且位置80处的氨基酸为a、r、n、d、c、q、e、g、h、i、l、k、f、p、s、t、w、y或v；(f)所述氨基酸修饰位于所述重链可变区中的位置82处，并且位置82处的氨基酸为a、n、d、c、q、e、g、h、i、l、k、m、f、p、s、t、w、y或v；(g)所述氨基酸修饰位于所述重链可变区中的位置89处，并且位置89处的氨基酸为a、r、n、d、c、q、e、g、h、i、l、k、m、f、p、s、t、w或y；或(h)所述氨基酸修饰位于所述重链可变区中的位置91处，并且位置91处的氨基酸为a、r、n、d、c、q、e、g、h、i、l、k、f、p、s、t、w、y或v；或选自(a)至(h)的两个或更多个修饰的组合。在一些实施方案中，所述少于14个氨基酸修饰的氨基酸修饰包括：所述重链可变区中的a47r、r45k、m55i、v78a、m80i、r82t、v89a、m91l，根据aho或kabat编号。在一些实施方案中，所述少于14个氨基酸修饰的氨基酸修饰包括：(a)所述轻链可变区中的氨基酸位置54处的修饰；和/或(b)所述轻链可变区中的氨基酸位置55处的修饰；根据aho或kabat编号。在一些实施方案中，所述少于14个氨基酸修饰的氨基酸修饰包括：(a)所述氨基酸修饰位于所述轻链可变区的位置54处，并且位置54处的氨基酸为a、r、n、d、c、q、e、g、h、i、k、m、f、p、s、t、w、y或v；和/或(b)所述氨基酸修饰位于所述轻链可变区的位置55处，并且位置55处的氨基酸为a、r、n、d、c、q、e、g、h、i、k、m、f、p、s、t、w、y或v。在一些实施方案中，根据aho或kabat编号，所述少于14个氨基酸修饰的氨基酸修饰包括所述轻链可变区中的l54p和/或l55w。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的三个多态性(3-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的四个多态性(4-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的五个多态性(5-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的六个多态性(6-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的七个多态性(7-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括来自表25中提供的一种或多种8-snp模型的八个多态性。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的九个多态性(9-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的十个多态性(10-snp模型)。

10、在一些方面，本文公开了一种治疗受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的肿瘤坏死因子样细胞因子1a(tl1a)活性或表达的抑制剂，其中在从所述受试者获得的样品中检测到至少三个多态性，所述至少三个多态性预测所述受试者中对用所述tl1a活性或表达的抑制剂进行的治疗具有至少约51％的阳性预测值或特异性的阳性治疗反应，并且其中所述tl1a活性或表达的抑制剂是结合至tl1a的抗体或其抗原结合片段并包含：重链可变区，其包含seq id no：301x1vqlvqsgaevkkpgasvkvsckas[hcdr1]wvx2qx3pgqglewx4g[hcdr2]rx5tx6tx7dtststx8yx9elsslrsedtavyycar[hcdr3]wgqgttvtvss，和轻链可变区，其包含seq id no：303eivltqspgtlslspgeratlsc[lcdr1]wyqqkpgqaprx10x11iy[lcdr2]gipdrfsgsgsgtdftltisrlepedfavyyc[lcdr3]fgggtkleik，其中x1-x11中的每一者独立地选自a、r、n、d、c、q、e、g、h、i、l、k、m、f、p、s、t、w、y或v。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的三个多态性(3-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的四个多态性(4-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的五个多态性(5-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的六个多态性(6-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的七个多态性(7-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括来自表25中提供的一种或多种8-snp模型的八个多态性。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的九个多态性(9-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的十个多态性(10-snp模型)。

11、在一些方面，本文公开了一种治疗受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的肿瘤坏死因子样细胞因子1a(tl1a)活性或表达的抑制剂，其中在从所述受试者获得的样品中检测到至少三个多态性，所述至少三个多态性预测所述受试者中对用所述tl1a活性或表达的抑制剂进行的治疗具有至少约51％的阳性预测值或特异性的阳性治疗反应，并且其中所述tl1a活性或表达的抑制剂是结合至tl1a的抗体或其抗原结合片段并包含：重链可变区，其包含seq id no：302x1vqlvqsgaevkkpgasvkvsckas[hcdr1]wvx2qx3pgqglewx4g[hcdr2]rx5tx6tx7dtststx8yx9elsslrsedtavyyc[hcdr3]wgqgttvtvss，和轻链可变区，其包含seq id no：303eivltqspgtlslspgeratlsc[lcdr1]wyqqkpgqaprx10x11iy[lcdr2]gipdrfsgsgsgtdftltisrlepedfavyyc[lcdr3]fgggtkleik，其中x1-x11中的每一者独立地选自a、r、n、d、c、q、e、g、h、i、l、k、m、f、p、s、t、w、y或v。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或与其处于连锁不平衡状态的代替多态性，如通过r2为至少0.85所测定，或它们的组合。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的三个多态性(3-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的四个多态性(4-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的五个多态性(5-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的六个多态性(6-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的七个多态性(7-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括来自表25中提供的一种或多种8-snp模型的八个多态性。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的九个多态性(9-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的十个多态性(10-snp模型)。

12、在一些方面，本文公开了一种治疗受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的肿瘤坏死因子样细胞因子1a(tl1a)活性或表达的抑制剂，其中在从所述受试者获得的样品中检测到至少三个多态性，所述至少三个多态性包括rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或与其处于连锁不平衡状态的代替多态性，如通过r2为至少0.85所测定，或它们的组合，并且其中所述tl1a活性或表达的抑制剂是结合至tl1a的抗体或其抗原结合片段并包含：重链可变区，其包含seq id no：301x1vqlvqsgaevkkpgasvkvsckas[hcdr1]wvx2qx3pgqglewx4g[hcdr2]rx5tx6tx7dtststx8yx9elsslrsedtavyycar[hcdr3]wgqgttvtvss，和轻链可变区，其包含seq id no：303eivltqspgtlslspgeratlsc[lcdr1]wyqqkpgqaprx10x11iy[lcdr2]gipdrfsgsgsgtdftltisrlepedfavyyc[lcdr3]fgggtkleik，其中x1-x11中的每一者独立地选自a、r、n、d、c、q、e、g、h、i、l、k、m、f、p、s、t、w、y或v。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的三个多态性(3-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的四个多态性(4-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的五个多态性(5-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的六个多态性(6-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的七个多态性(7-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括来自表25中提供的一种或多种8-snp模型的八个多态性。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的九个多态性(9-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的十个多态性(10-snp模型)。

13、在一些方面，本文公开了一种治疗受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的肿瘤坏死因子样细胞因子1a(tl1a)活性或表达的抑制剂，其中在从所述受试者获得的样品中检测到至少三个多态性，所述至少三个多态性包括rs16901748、rs56124762、rs6478109、rs1892231、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或与其处于连锁不平衡状态的代替多态性，如通过r2为至少0.85所测定，或它们的组合，并且其中所述tl1a活性或表达的抑制剂是结合至tl1a的抗体或其抗原结合片段并包含：重链可变区，其包含seq id no：302x1vqlvqsgaevkkpgasvkvsckas[hcdr1]wvx2qx3pgqglewx4g[hcdr2]rx5tx6tx7dtststx8yx9elsslrsedtavyyc[hcdr3]wgqgttvtvss，和轻链可变区，其包含seq id no：303eivltqspgtlslspgeratlsc[lcdr1]wyqqkpgqaprx10x11iy[lcdr2]gipdrfsgsgsgtdftltisrlepedfavyyc[lcdr3]fgggtkleik，其中x1-x11中的每一者独立地选自a、r、n、d、c、q、e、g、h、i、l、k、m、f、p、s、t、w、y或v。在一些实施方案中：(a)x1为q或e；(b)

14、x2为r或k(c)x3为a或r；(d)x4为m或i；(e)x5为v或a；(f)x6为m或i；(g)x7为r或t；(h)x8为v或a；(i)

15、x9为m或l(j)x10为l或p；(k)x11为l或w；或(l)

16、x1-x11为(a)至(k)的任何组合。在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含如由seq id no：1所示的重链cdr1、如由seq id no：2-5中任一者所示的重链cdr2、如由seq id no：6-9中任一者所示的重链cdr3、如由seq id no：10所示的轻链cdr1、如由seq idno：11所示的轻链cdr2和如由seq id no：12-15中任一者所示的轻链cdr3。在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含如由seq id no：304所示的重链框架(fr)1、如由seq idno：305或seq id no：313所示的重链fr2、如由seq id no：306、307、314或315中任一者所示的重链fr3、如由seq id no：308所示的重链fr4、如由seq id no：309所示的轻链fr1、如由seq id no：310所示的轻链fr2、如由seq id no：311所示的轻链fr3或如由seq id no：312所示的轻链fr4，或它们的组合。在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含人igg1fc区，所述区包含(a)297a、297q、297g或297d，(b)279f、279k或279l，(c)228p，(d)235a、235e、235g、235q、235r或235s，(e)237a、237e、237k、237n或237r，(f)234a、234v或234f，(g)233p，(h)328a，(i)327q或327t，(j)329a、329g、329y或329r，(k)331s，(l)236f或236r，(m)238a、238e、238g、238h、238i、238v、238w或238y，(n)248a，(o)254d、254e、254g、254h、254i、254n、254p、254q、254t或254v，(p)255n，(q)256h、256k、256r或256v，(r)264s，(s)265h、265k、265s、265y或265a，(t)267g、267h、267i或267k，(u)268k，(v)269n或269q，(w)270a、270g、270m或270n，(x)271t，(y)272n，(z)292e、292f、292g或292i，(aa)293s，(bb)301w，(cc)304e，(dd)311e、311g或311s，(ee)316f，(ff)328v，(gg)330r，(hh)339e或339l，(ii)343i或343v，(jj)373a、373g或373s，(kk)376e、376w或376y，(ll)380d，(mm)382d或382p，(nn)385p，(oo)424h、424m或424v，(pp)434i，(qq)438g，(rr)439e、439h或439q，(ss)440a、440d、440e、440f、440m、440t或440v，(tt)e233p，(uu)l235e，(vv)l234a和l235a，(ww)l234a、l235a和g237a，(xx)l234a、l235a和p329g，(yy)l234f、l235e和p331s，(zz)l234a、l235e和g237a，(aaa)l234a、l235e、g237a和p331s，(bbb)l234a、l235a、g237a、p238s、h268a、a330s和p331s(igg1σ)，(ccc)l234a、l235a和p329a，(ddd)g236r和l328r，(eee)g237a，(fff)f241a，(ggg)v264a，(hhh)d265a，(iii)d265a和n297a，(jjj)d265a和n297g，(kkk)d270a，(lll)a330l，(mmm)p331a或p331s，或(nnn)选自(a)-(uu)的两者或更多者的任何组合，根据kabat编号。在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含人igg4 fc区。在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含fc区，所述fc区包含与seq id no：320-362中任一者至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。在一些实施方案中，抗原结合片段的所述抗体包含可结晶片段(fc)区，所述可结晶片段(fc)区包含与人igg1相比降低的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)功能和/或与人igg1相比降低的补体依赖性细胞毒性(cdc)。在一些实施方案中，所述fc包含含有seq idno：320的人igg1。在一些实施方案中，所述包含降低的adcc的fc区的adcc功能与人igg1相比降低至少约50％。在一些实施方案中，所述包含降低的cdc的fc区的cdc功能与人igg1相比降低至少约50％。在一些实施方案中，所述fc包含(i)人igg4 fc区，或(ii)包含以下的人igg4 fc区：(a)s228p，(b)s228p和l235e，或(c)s228p、f234a和l235a，根据kabat编号。在一些实施方案中，所述fc包含人igg2 fc区；igg2-igg4交叉亚类fc区；igg2-igg3交叉亚类fc区；包含h268q、v309l、a330s、p331s的igg2(igg2m4)；或包含v234a、g237a、p238s、h268a、v309l、a330s、p331s的igg2(igg2σ)。在一些实施方案中，所述fc包含具有选自以下的取代的人igg1：329a、329g、329y、331s、236f、236r、238a、238e、238g、238h、238i、238v、238w、238y、248a、254d、254e、254g、254h、254i、254n、254p、254q、254t、254v、264s、265h、265k、265s、265y、265a、267g、267h、267i、267k、434i、438g、439e、439h、439q、440a、440d、440e、440f、440m、440t和440v，根据kabat编号。在一些实施方案中，所述fc包含与seq id n0：320-362中任一者至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。在一些实施方案中，所述fc包含seq id no：401-413中的任一者或与seq idno：401-413中任一者至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含重链，所述重链包含seq idno：501-513中的任一者或与seq id no：501-513中任一者至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。在一些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含轻链，所述轻链包含seq id n0：514中的任一者或与seq id no：514中任一者至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。在一些实施方案中，所述至少三个多态性预测具有至少约51％的阳性预测值和特异性的阳性治疗反应。在一些实施方案中，所述阳性预测值大于或等于约60％、65％、70％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。在一些实施方案中，所述阳性预测值在约60％-100％、65％-95％、70％-90％、75％-85％和70％-80％之间。在一些实施方案中，所述特异性大于或等于约60％、65％、70％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。在一些实施方案中，所述特异性在约60％-100％、65％-95％、70％-90％、75％-85％和70％-80％之间。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs6478109、rs56124762和rs1892231。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs6478109、rs56124762和rs16901748。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs6478109、rs1892231和rs16901748。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs56124762、rs1892231和rs16901748。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs6478109、rs2070558和rs1892231。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs6478109、rs2070558和rs16901748。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs6478109、rs1892231和rs16901748。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs2070558、rs1892231和rs16901748。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs6478109、rs2070561和rs1892231。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs6478109、rs2070561和rs16901748。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs6478109、rs1892231和rs16901748。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs2070561、rs1892231和rs16901748。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs6478109、rs7935393和rs1892231。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs6478109、rs7935393和rs9806914。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs6478109、rs7935393和rs7278257。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs6478109、rs7935393和rs2070557。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs6478109、rs1892231和rs9806914。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs6478109、rs1892231和rs7278257。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs6478109、rs1892231和rs2070557。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs6478109、rs9806914和rs7278257。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs6478109、rs9806914和rs2070557。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs6478109、rs7278257和rs2070557。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs7935393、rs1892231和rs9806914。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs7935393、rs1892231和rs7278257。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs7935393、rs1892231和rs2070557。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs7935393、rs9806914和rs7278257。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs7935393、rs9806914和rs2070557。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs7935393、rs7278257和rs2070557。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs1892231、rs9806914和rs7278257。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs1892231、rs9806914和rs2070557。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs1892231、rs7278257和rs2070557。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs9806914、rs7278257和rs2070557。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括：rs6478109、rs56124762和rs1892231。在一些实施方案中，所述至少三个多态性还包括第四多态性，所述第四多态性包括rs16901748、rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或与其处于连锁不平衡状态的代替多态性，如通过r2为至少0.85所测定，或它们的组合。在一些实施方案中，通过对所述样品进行测定来检测所述样品中的所述至少三个多态性，所述测定被配置为检测对应于seq id no：2001-20041或20057-20059中的至少三者内的核酸位置501的至少三个核苷酸的存在。在一些实施方案中，所述炎性、纤维化或纤维狭窄疾病或病状包括炎性肠病、克罗恩病、阻塞性克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠纤维化、肠纤维狭窄、类风湿性关节炎、肺纤维化、硬皮病或原发性硬化性胆管炎。在一些实施方案中，所述克罗恩病是回肠克罗恩病、回肠结肠克罗恩病或结肠克罗恩病。在一些实施方案中，所述肺纤维化包括特发性肺纤维化。在一些实施方案中，所述受试者患有对包括糖皮质激素、抗tnf疗法、抗a4-b7疗法、抗il12p40疗法或它们的组合的标准疗法不起反应或丧失反应或处于发展其的风险。在一些实施方案中，所述方法还包括至少部分基于在所述样品中检测到的所述至少三个多态性，确定患有炎性、纤维化或纤维狭窄疾病或病状的所述受试者是否适合用tl1a活性或表达的抑制剂进行治疗。在一些实施方案中，所述方法还包括获得或已经获得来自所述受试者的所述样品。在一些实施方案中，所述至少三个多态性利用包括定量聚合酶链式反应(qpcr)、核酸测序反应或基因分型阵列的测定来检测。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的三个多态性(3-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的四个多态性(4-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的五个多态性(5-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的六个多态性(6-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的七个多态性(7-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括来自表25中提供的一种或多种8-snp模型的八个多态性。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的九个多态性(9-snp模型)。在一些实施方案中，所述至少三个多态性包括选自表1的十个多态性(10-snp模型)。

17、在其他实施方案中，所述至少三个多态性是至少八个多态性。在一些实施方案中，在表25中的8-snp模型中提供了至少八个多态性。

18、根据以下详细描述，本公开的其他方面和优点对于本领域技术人员将变得明显，其中仅示出和描述本公开的说明性实施方案。如将认识到的，本公开能够具有其他和不同实施方案，并且其若干细节能够在各种明显方面进行修改，所有修改都不偏离本公开。因此，附图和描述本质上被认为是说明性的，而不是限制性的。

19、以引用方式并入

20、本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都以引入方式并入本文，其引用的程度与每个单独的出版物、专利或专利申请都被具体且单独地指示以引入方式并入一样。当以引用方式并入的出版物和专利或专利申请与本说明书中包含的本公开内容相矛盾时，本说明书旨在代替和/或优先于任何此类矛盾的材料。