作为p2x7受体拮抗剂的杂环衍生物1.本发明涉及具有p2x7受体(p2x7)拮抗特性的新的经取代式(i)杂环化合物、包含这些化合物的药物组合物、用于制备这些化合物的化学方法及其在动物(特别是人)中治疗或预防与p2x7受体活性相关的疾病中的用途。2.p2x7属于p2x离子型受体家族。p2x7由胞外核苷酸，特别是三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate，atp)激活。p2x7与其他p2x家族成员的区别在于特定的定位(特别是cns和免疫活性细胞)、激活其所需的高浓度atp(在mm范围内)以及其在长期或重复刺激下形成大孔的能力。p2x7是配体门控离子通道，并且存在于多种细胞类型，主要是已知参与炎性和/或免疫过程中的那些，特别是巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(t和b)。通过胞外核苷酸(例如，atp)对p2x7受体的激活导致白介素-1β(interleukin-1β，il-1β)的释放和巨细胞形成(巨噬细胞/小胶质细胞)、脱颗粒(肥大细胞)以及l-选择素脱落(淋巴细胞)。p2x7受体也位于抗原呈递细胞(antigen-presentingcell，apc)、角质细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞、红细胞、红白血病细胞、单核细胞、成纤维细胞、骨髓细胞、神经元和肾系膜细胞上。还已知p2x7受体是神经系统中的疼痛传感器。使用p2x7缺陷型小鼠的实验表明了p2x7在疼痛发生中的作用，因为这些小鼠被保护免于佐剂诱导的炎性疼痛和部分神经结扎诱导的神经病理性疼痛二者的发生。还存在越来越多的证据，p2x7或其下游效应物(例如il-1β)参与数种神经障碍(例如，阿尔茨海默病(alzheimer’sdisease)(j.i.diaz-hernandezetal.，neurobiol.aging2012，1816-1828：invivop2x7inhibitionreducesaβplaquesinadthroughgsk3β))的病理生理。p2x7被认为通过其对突触后和/或突触前神经元和神经胶质的激活在cns内的神经传递中具有重要功能。使用原位杂交的数据表明，p2x7受体mrna广泛分布于大鼠脑中。具体地，高p2x7mrna表达区域存在于前嗅核，大脑皮质，梨状皮质(pir)，侧隔核(ls)，ca1、ca3、ca4的海马锥体细胞层，脑桥核，外侧楔状核以及前庭内侧核中。在三叉神经运动核、面核、舌下神经核和脊髓前角的运动神经元中也观察到p2x7杂交信号。3.因此，在多种疾病状态的治疗中存在使用p2x7拮抗剂的治疗的理由。这些状态包括但不限于与cns相关的疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病(parkinson’sdisease)、亨廷顿病(huntington’sdisease)、肌萎缩侧索硬化、脊髓损伤、脑缺血、头部创伤、脑膜炎、睡眠障碍、情绪和焦虑障碍、hiv诱导的神经炎症以及慢性神经病性和炎性疼痛。此外，包括但不限于以下的外周炎性障碍和自身免疫病是其中牵涉p2x7受体参与的所有实例：类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、变应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、气道高反应性、脓毒性休克、支气管炎、肾小球性肾炎、肠易激综合征、脂肪肝疾病、肝纤维化、皮肤损伤、肺气肿、肌营养不良、纤维化、动脉粥样硬化、烧伤、克罗恩病(crohn’sdisease)、溃疡性结肠炎、年龄相关性黄斑变性、恶性细胞的生长和转移、舍格伦综合征(syndrome)、成肌细胞性白血病、糖尿病、骨质疏松症、缺血性心脏病。鉴于p2x7的临床重要性，因此，对调节p2x7受体功能的化合物的鉴定代表了开发新治疗剂的有吸引力的途径。4.p2x7抑制剂描述于多个专利申请，例如：5.wo2004/099146公开了p2x7受体的苯甲酰胺抑制剂及其在炎性疾病治疗中的用途。6.wo2009/108551公开了杂芳基酰胺类似物及其在p2x7受体介导的病症中的用途。7.wo2009/132000公开了喹啉和异喹啉取代的p2x7受体拮抗剂及其在p2x7受体介导的病症中的用途。8.wo2015/119018公开了噻唑和唑衍生物作为p2x7受体拮抗剂及其在p2x7受体介导的病症中的用途。9.wo2018/041563公开了经取代的n-[2-(4-苯氧基哌啶-1-基)-2-(1，3-噻唑-5-基)乙基]苯甲酰胺和n-[2-(4-苄基氧基哌啶-1-基)-2-(1，3-噻唑-5-基)乙基]苯甲酰胺衍生物p2x7受体拮抗剂。[0010]然而，对于能够在人和啮齿动物物种二者中有效拮抗p2x7、具有合适的药物样特性、以及能够最佳地在作为p2x7介导的病理部位的不同靶器官包括脑中递送的化合物，仍存在未满足的需求。本文中提供了这样的化合物。[0011]下文呈现了本发明的多种实施方案；[0012]本发明涉及下式(i)杂环化合物或其可药用盐：[0013][0014]包括其任何立体化学异构形式，其中：[0015]w是氧、o-c1-c4烷基；c1-c4烷基-o-[0016]r1是任选地被一个或更多个选自c1-c4烷基(任选地被卤素取代)、c1-c4烷氧基、卤素、氰基、c3-c6环烷基的基团取代的单环或双环五至十元杂环环；以及苯并稠杂环。[0017]如在前述限定中使用的：[0018]可以互换使用的术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”是指取代基氟、氯、溴或碘。[0019]如上文中使用的术语“立体化学异构形式”限定了式(i)化合物可具有的所有可能的异构形式。除非另有提及或指示，否则化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物包含基本分子结构的所有非对映体和对映体。更特别地，立体中心可具有r-或s-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型。[0020]式(i)化合物的立体化学异构形式显然旨在包含在本发明的范围内。[0021]本领域技术人员在使用公知的方法(例如如x射线衍射)时可以容易地确定式(i)化合物及其制备中使用的中间体的绝对立体化学构型。[0022]此外，一些式(i)化合物及其制备中使用的一些中间体可表现出多晶型。应理解，本发明涵盖具有可用于治疗上述病症的特性的任何多晶型形式。[0023]如上文提及的可药用盐意指包含式(i)化合物能够形成的具有治疗活性的无毒酸加成盐形式。这些可药用酸加成盐可以通过用这样的合适的酸处理碱形式而方便地获得。合适的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或者有机酸，例如如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环胺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸。[0024]相反地，所述盐形式可通过用合适的碱处理转化成游离碱形式。[0025]式(i)化合物可以以非溶剂化和溶剂化二者的形式存在。术语“溶剂合物”在本文中用于描述包含本发明化合物和一种或更多种可药用溶剂分子(例如水或乙醇)的分子缔合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。[0026]本发明的一个优选实施方案涉及如上限定的式(i)化合物，其中：[0027]w是氧、o-c1-c4烷基；c1-c4烷基-o-[0028]r1是被氰基、甲基、卤素、三氟甲基和/或c3-c7环烷基单取代或双取代的吡啶；被氰基甲基、三氟甲基、c3-c7烷氧基、c3-c7环烷氧基和/或卤素单取代或双取代的嘧啶；被c3-c7环烷基、甲基和/或卤素单取代或双取代的唑；被c3-c7环烷基、氰基、甲基和/或卤素单取代或双取代的噻唑；苯并噻唑；苯并唑；被甲基、卤素、苯基和/或c1-c4烷氧基单取代或双取代的噻二唑；被苯基取代或未被苯基取代的四唑；被卤素、苯基取代或未被卤素、苯基取代的苯并二唑；被甲基和/或卤素取代的哒嗪；吡唑并[1,5-a]吡嗪；[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪；萘啶；吡唑并[3，4-d]嘧啶；被c3-c7环烷基、甲基、杂环和/或卤素单取代或双取代的吡嗪；[1，2]唑并[5，4-b]吡啶；或者酞嗪。[0029]本发明的另一个实施方案涉及如上限定的式(i)化合物，其中：[0030]w是氧、-ch2o-或-och2-[0031]r1是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、5-氟吡啶-3-基、3-氟吡啶-4-基、3-氟吡啶-2-基、l，5-甲基-1，2-唑-3-基、二甲基-1，2-唑-4-基、1，3-噻唑-2-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、4-氯-1，3-噻唑-2-基、3-环丙基-1，2，4-噻二唑-5-基、6-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-氰基吡啶-3-基、3-氰基吡嗪-2-基、2-氰基吡嗪-3-基、2-氯吡啶-3-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1，2-苯并唑-3-基、1，3-苯并唑-2-基、3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噻二唑-5-基、3-苯基-1，2，4-二唑-5-基、1-苯基-1h-1，2，3，4-四唑-5-基、4-氟-1-甲基-1h-1，3-苯并二唑-2-基、3-甲基吡啶-2-基、5-甲基嘧啶-2-基、6-甲基哒嗪-3-基、5-氟吡啶-2-基、6-氟嘧啶-4-基、6-氟哒嗪-3-基、6-氟吡嗪-2-基、3-氟吡嗪-2-基、2-氟嘧啶-4-基、3-氰基吡啶-2-基、6-氰基吡啶-2-基、4-氰基吡啶-3-基、6-氟-2-甲基嘧啶-4-基、6-氟-5-甲基嘧啶-4-基、6-环丙基吡啶-2-基、4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、6-(三氟甲基)嘧啶-4-基、吡唑并[1，5-a]吡嗪-4-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-5-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-基、3-氯吡啶-2-基、1，5-萘啶-4-基、1，6-萘啶-5-基、3-氰基吡啶-4-基、-甲基-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基、3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-基、4-氰基-3-甲基-1，2-噻唑-5-基、-氟-6-甲基嘧啶-4-基、2-氟-5-甲基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲基嘧啶-4-基、3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基、3-(二氟甲氧基)吡啶-2一基、6-(1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-基、3-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、3，6-二甲基-[1，2]唑并[5，4-b]吡啶-4-基、2-甲氧基嘧啶-4-基、4-甲氧基嘧啶-2-基、6-甲氧基嘧啶-4-基、-环丁氧基吡嗪-2-基、5-氟-2，6-二甲基嘧啶-4-基、4-氯吡啶-3-基、吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、6-氟吡啶-2-基、2-甲基吡啶-4-基、2-氯嘧啶-4-基、4-氯嘧啶-2-基、6-氯吡嗪-2-基、6-氯吡啶-2-基、嘧啶-4-基、2-氟吡啶-4-基、4-氟吡啶-2-基、1，3-噻唑-2-基、4-氯-1，3-噻唑-2-基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、4-氰基-1-甲基-1h-吡唑-5-基、3-环丙基-1，2，4-噻二唑-5-基、6-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、2-氰基吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、3-氰基吡嗪-2-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1，2-苯并唑-3-基、3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噻二唑-5-基、4-苯基-4h-1，2，4-三唑-3-基、1-苯基-1h-1，2，3，4-四唑-5-基、4-氟-1-甲基-1h-1，3-苯并二唑-2-基、3-甲基吡啶-2-基、5-甲基嘧啶-2-基、6-甲基哒嗪-3-基、5-氟吡啶-2-基、6-氟嘧啶-4-基、6-氟哒嗪-3-基、6-氟吡嗪-2-基、3-氟吡嗪-2-基、2-氟嘧啶-4-基、3-氰基吡啶-2-基、6-氰基吡啶-2-基、2-氰基吡啶-4-基、4-氰基吡啶-3-基、6-氟-2-甲基嘧啶-4-基、6-氟-5-甲基嘧啶-4-基、4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、6-(三氟甲基)嘧啶-4-基、吡唑并[1，5-a]吡嗪-4-基、吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-5-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-基、3-氯吡啶-2-基、1，6-萘啶-5-基、3-氰基吡啶-4-基、1-甲基-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基、6-氟吡啶-2-基、2-氟吡啶-4-基、4-氟吡啶-2-基，或2-氰基吡啶-4-基。[0032]最优选地，根据本发明的式(i)化合物选自：[0033][0034][0035][0036][0037][0038][0039][0040][0041][0042][0043][0044]式(i)化合物通常可以通过使式(ii)化合物与式(iii)化合物反应来制备：[0045][0046]其中w和r1的含义如上所限定，[0047][0048]式(ii)化合物与式(iii)化合物的反应可以在反应惰性溶剂(例如，如乙腈、二甲基乙酰胺、n-甲基-吡咯烷酮或dmf)中，并且任选地在存在合适的碱(例如，如碳酸钠、碳酸钾或三乙胺)中进行。搅拌可以提高反应速率。该反应可以方便地以在室温与反应混合物的回流温度之间的温度范围下进行。[0049]式(iii)化合物是本领域已知的，或者可以根据文献中报道的通用程序制备。[0050]式(ii)化合物可以根据以下方案制备：[0051][0052]伯胺(ii)可以在氮-氢键形成反应中通过还原相应的腈衍生物(iv)来获得。这样的反应的非限制性实例包括用以下来还原：[0053]-氢或氢源，在存在金属(例如镍、铂、钯和钴)或其衍生物(例如雷尼ni(ni-raney)、氧化铂、氧化钯或雷尼钴(raneycobalt))作为催化剂的情况下；[0054]-氢化物(例如氢化铝锂、dibal、氢化硼)或其功能衍生物。[0055]反应可以在合适的溶剂(例如甲醇、四氢呋喃、乙酸、二乙醚、甲苯或甲醇氨溶液)中，优选在-78℃与rt之间的温度下进行。[0056]在溶剂(例如acoh或mecn)中，优选在0℃与rt之间的温度下，在存在氰化物源(vii)(例如tmscn或其官能衍生物)的情况下，式(iv)化合物(其中接头和r1如式(i)中所限定)可以由醛(vi)通过与相应的杂环基中间体(v)进行strecker缩合反应来制备。搅拌可以提高strecker缩合反应的速率。[0057]起始物质和一些中间体是已知的化合物，并且可商购获得或可根据本领域公知的常规反应程序制备。[0058]杂环基中间体(v)是本领域公知的。[0059]式(i)化合物还可以通过式(viiia)或式(viiib)化合物与合适的可商购获得的卤化物r1-x之间的反应来制备。[0060][0061]式(viiia或viiib)化合物与卤化物的反应可在反应惰性溶剂(例如thf)中进行，该反应在氩气氛下使用醇盐viii在惰性溶剂(例如thf)中的储备溶液，在烘干的小瓶中进行；在这些小瓶中，通过注射器立即添加适当的卤化物作为在无水thf中的溶液。搅拌可以提高反应速率。反应可以方便地在室温下进行。[0062]式viii化合物可以根据以下方案制备：[0063][0064]可以从相应的式(ix)化合物通过与nah反应开始来制备式(viii)化合物，该反应在氩气氛下在惰性溶剂(例如thf)中，优选在rt下进行。[0065]式(ix)化合物可以由相应的式(x)化合物通过与浓hcl在meoh中进行水解反应来制备，以这种方式从醇官能团中移除保护基。[0066]式(x)化合物、式(xi)化合物和式(xii)化合物可以按照实施例中报告的方法制备。[0067]如在上文中所描述方法中制备的式(i)化合物可以以对映体的外消旋混合物的形式合成，所述对映体可以按照本领域已知的分离程序(resolutionprocedure)彼此分离。可以将以外消旋形式获得的那些式(i)化合物通过与合适的手性酸反应转化成相应的非对映体盐形式。所述非对映体盐形式随后例如通过选择性或分级结晶来分离，并且通过碱从中释放对映体。分离式(1)化合物的对映体形式的一种替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱。所述纯立体化学异构形式还可以来源于合适的起始物质的相应纯立体化学异构形式，前提是反应立体特异性地发生。优选地，如果期望特定的立体异构体，则所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地使用对映体纯的起始物质。[0068]如在药理学实施例中所示，式(i)化合物、其可药用盐和立体异构形式具有p2x7受体拮抗特性。将式(i)化合物转化成其他式(i)化合物的本领域已知的基团转化反应的另一些实例是羧酸酯水解成相应的羧酸或醇；酰胺水解成相应的羧酸或胺；醇可以转化成酯和醚；伯胺可以转化成仲胺或叔胺；双键可以被氢化成相应的单键。起始物质和一些中间体是已知的化合物，并且是可商购获得的，或者可以根据本领域公知的常规反应程序制备。如在上文中所描述方法中制备的式(i)化合物可以以对映体的外消旋混合物的形式合成，所述对映体可以按照本领域已知的分离程序彼此分离。可以将以外消旋形式获得的那些式(i)化合物通过与合适的手性酸反应而转化成相应的非对映体盐形式。所述非对映体盐形式随后例如通过选择性或分级结晶来分离，并且通过碱从中释放对映体。分离式(i)化合物的对映体形式的一种替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱。所述纯立体化学异构形式还可以来源于合适的起始物质的相应纯立体化学异构形式，前提是反应立体特异性性地发生。优选地，如果期望特定的立体异构体，则所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地使用对映体纯的起始物质。在制备本文中所述的式i化合物和起始物质和/或中间体时，保护对反应条件敏感的某些基团可能是有用的。根据在制备本发明化合物中进行的反应和待保护的官能团，任选保护的有用性评价以及合适的保护剂的选择在本领域技术人员的常识范围内。根据常规技术进行任选的保护基的移除。关于有机化学中保护基的使用的一般参考，参见theodoraw.greeneandpeterg.m.wuts“protectivegroupsinorganicsynthesis”，johnwiley&sons，inc.，iied.，1991。[0069]根据已知方法进行式i化合物的盐的制备。因此，本发明的式(i)化合物可用作药物，尤其是在治疗由p2x7受体，特别是p2x7受体拮抗活性介导的病症或疾病中的药物。随后，本发明的化合物可用于制备用于治疗由p2x7受体活性，特别是p2x7受体拮抗活性介导的病症或疾病的药物。[0070]本发明还提供了式(i)化合物或其可药用盐在制备用于治疗选自p2x7受体介导之的病症或疾病的病症或疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供了用作药物或用于治疗选自p2x7受体介导的病症或疾病的病症或疾病的式(i)化合物。此外，本发明还提供了在哺乳动物对象中治疗由p2x7受体活性介导的病症的方法，所述方法包括向有这样的治疗的需要的哺乳动物施用治疗有效量的式(i)化合物或其可药用盐。鉴于上述作用机制，本发明的化合物可用于治疗多种起因的神经退行性病症，例如阿尔茨海默病和另一些痴呆病症(例如路易体、额颞叶痴呆和tau蛋白病)；肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、帕金森病和其他帕金森综合征；hiv诱导的神经炎症；特发性震颤；其他脊髓小脑变性和夏科-马里-图思神经病。本发明的化合物还可用于治疗神经病症，例如癫痫包括简单部分发作、复杂部分发作、继发性全身发作，还包括失神发作、肌阵挛发作、阵挛发作、强直发作、强直阵挛发作和失张力发作。[0071]本发明的化合物还可用于治疗认知障碍和精神障碍。精神障碍包括但不限于重性抑郁症、心境恶劣、躁狂症、双相障碍(例如i型双相障碍、ii型双相障碍)、环性心境障碍、快速循环、超速循环、躁狂症、轻躁狂、精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、人格障碍、伴有或不伴有多动行为的注意力障碍、妄想性障碍、短暂性精神病性障碍、共有精神障碍、由于一般医学病症的精神障碍、物质诱导的精神障碍或未另行指定的精神障碍、焦虑障碍例如广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、冲动控制障碍、恐惧症障碍、游离状态以及此外吸烟、药物成瘾和酗酒。特别是双相情感障碍、精神病、焦虑和成瘾。[0072]本发明的化合物可用于预防或治疗神经病理性疼痛。神经病理性疼痛综合征包括但不限于：糖尿病性神经病；坐骨神经痛；非特异性下背痛；多发性硬化疼痛；纤维肌痛；hiv相关神经病；神经痛，例如疱疹后神经痛和三叉神经痛、莫顿神经痛(morton’sneuralgia)、灼性神经痛；以及由物理创伤、切断术、幻肢、癌症、毒素或慢性炎性病症引起的疼痛；中枢性疼痛，例如在丘脑综合征、混合中枢和外周形式的疼痛例如复杂的局部疼痛综合征(complexregionalpainsyndrome，crps)(也称为反射性交感神经营养不良)中观察到的疼痛。[0073]本发明的化合物还可用于治疗慢性疼痛。慢性疼痛包括但不限于由以下引起的慢性疼痛：炎症或炎性相关病症、骨关节炎、类风湿性关节炎、急性损伤或创伤、上背痛或下背痛(由全身性、区域性或原发性脊柱疾病例如神经根病引起)、骨痛(由于骨关节炎、骨质疏松症、骨转移或未知原因)、骨盆疼痛、脊髓损伤相关疼痛、心源性胸痛、非心源性胸痛、中枢性卒中后疼痛、肌筋膜痛、镰状细胞痛、癌痛、法布里病(fabry’sdisease)、aids痛、老年疼痛，或者由头痛、颞下颌关节综合征、痛风、纤维化或胸廓出口综合征，特别是类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。[0074]本发明的化合物还可用于治疗由以下引起的急性疼痛：急性损伤、疾病、运动医学损伤、腕管综合征、烧伤、肌骨骼扭伤和劳损、肌腱劳损、颈臂疼痛综合征、消化不良、胃溃疡、十二指肠溃疡、痛经、子宫内膜异位或手术(例如心内直视手术或旁路手术)、术后疼痛、肾结石疼痛、胆囊疼痛、胆石疼痛、产科疼痛或牙痛。[0075]本发明的化合物还可用于治疗头痛例如偏头痛、紧张型头痛、转化型偏头痛或发展性头痛、丛集性头痛，以及继发性头痛障碍，例如来源于感染、代谢障碍或其他系统性疾病和其他急性头痛、阵发性偏头痛等的障碍，其导致上述原发性和继发性头痛的恶化。[0076]本发明的化合物还可用于治疗疾病，例如眩晕、耳鸣、肌肉痉挛和另一些病症包括但不限于心血管疾病(例如心律失常、心肌梗塞或心绞痛、高血压、心肌缺血、脑缺血)、内分泌病症(例如肢端肥大症或尿崩症)疾病，其中病症的病理生理涉及内源性物质(例如儿茶酚胺、激素或生长因子)的过量或过度分泌或其他不适当的细胞分泌。[0077]本发明的化合物还可用于选择性治疗肝疾病，例如炎性肝病，例如慢性病毒性乙型肝炎、慢性病毒性丙型肝炎、酒精性肝损伤、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫肝炎、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎和肝移植排斥。[0078]本发明的化合物抑制影响所有身体系统的炎性过程。因此可用于治疗肌肉-骨骼系统的炎性过程，以下是列举的一些实例，但其不是所有目标障碍的综合：关节炎病症，例如强直性脊柱炎、颈椎关节炎、纤维肌痛、痛风、青年类风湿性关节炎、腰骶关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、银屑病关节炎、风湿性疾病；影响皮肤和相关组织的障碍：湿疹、银屑病、皮炎和炎性病症例如晒伤；呼吸系统障碍：哮喘、变应性鼻炎和呼吸窘迫综合征，其中涉及炎症的肺病症例如哮喘和支气管炎；慢性阻塞性肺疾病；免疫和内分泌系统障碍：结节性关节周炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、硬皮病、重症肌无力、多发性硬化和其他脱髓鞘障碍、脑脊髓炎、结节病、肾病综合征、贝彻综合征(bechet’ssyndrome)、多肌炎、齿龈炎。[0079]本发明的化合物还可用于治疗胃肠(gastrointestinal，gi)道障碍，例如炎性肠障碍包括但不限于溃疡性结肠炎、克罗恩病、回肠炎、直肠炎、腹腔疾病、肠道病、微小性或胶原性结肠炎、嗜酸性胃肠炎、或直肠结肠切除术后和回肠结肠吻合术(ileonatalanastomosis)后产生的隐窝炎，以及肠易激综合症包括与腹痛和/或腹部不适(例如幽门痉挛、神经性消化不良、痉挛性结肠、痉挛性结肠炎、痉挛性肠、肠神经症、功能性结肠炎、黏液性结肠炎、轻泻性结肠炎和功能性消化不良)相关的任何障碍，还可用于治疗萎缩性胃炎、天花状胃炎、溃疡性结肠炎、消化性溃疡、胃灼热和其他胃肠gi道损伤(例如由幽门螺杆菌(helicobacterpylori)、胃食管反流病、胃轻瘫例如糖尿病性胃轻瘫引起的损伤)；以及另一些功能性肠障碍，例如非溃疡性消化不良(non-ulcerativedyspepsia，nud)；呕吐、腹泻和内脏炎症。[0080]本发明的化合物还可用于治疗泌尿生殖道障碍，例如膀胱过度活动症、前列腺炎(慢性细菌性和慢性非细菌性前列腺炎)、前列腺痛(prostadynia)、间质性膀胱炎、尿失禁和良性前列腺增生、附件炎、盆腔炎、前庭大腺炎和阴道炎。特别是膀胱过度活动症和尿失禁。[0081]本发明的化合物还可用于治疗眼科疾病，例如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎和眼组织的急性损伤、年龄相关性黄斑变性或青光眼、结膜炎。[0082]本发明的化合物还可用于治疗进食障碍，例如神经性厌食症，包括限制型和暴饮暴食/泻型亚型；神经性贪食症，包括泻型和非泻型亚型；肥胖；强迫性进食障碍；暴饮暴食障碍；以及未另行指定的进食障碍。[0083]本发明的化合物还可用于治疗变应性皮炎、气道高反应性、慢性阻塞性肺病(chronicobstructivepulmonarydisease，copd)、支气管炎、脓毒性休克、舍格伦综合征(syndrome)、肾小球肾炎、动脉粥样硬化、恶性细胞的生长和转移、成肌细胞性白血病、糖尿病、脑膜炎、骨质疏松症、烧伤、缺血性心脏病、卒中、外周血管疾病、静脉曲张、青光眼。[0084]本文中使用的术语“治疗”是指治疗性、姑息性和预防性治疗，包括逆转、减轻、抑制这样的术语所适用的疾病、障碍或病症或者这样的疾病、障碍或病症的一种或更多种症状的进展，或者预防这样的术语所适用的疾病、障碍或病症或者这样的疾病、障碍或病症的一种或更多种症状。[0085]另外，本发明提供了包含至少一种可药用载体和治疗有效量的式(i)化合物的药物组合物。[0086]为了制备本发明的药物组合物，将有效量的以碱或酸加成盐形式的特定化合物作为活性成分与至少一种可药用载体紧密混合而组合，所述载体可依赖于用于施用所期望的制剂形式而采取多种形式。这些药物组合物期望地优选为适合于经口施用、直肠施用、经皮施用或肠胃外注射的单一剂型。[0087]例如，在制备经口剂型的组合物时，可以使用任何常用的液体药物载体，例如如在经口液体制剂(例如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂)的情况下的水、乙二醇、油、醇等；或固体药物载体(例如在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂)的情况下的淀粉、糖、高岭土、润滑剂、黏合剂、崩解剂等。由于其易于施用，片剂和胶囊剂代表了最有利的经口剂量单位形式，因此在这种情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外注射组合物，药物载体将主要包含无菌水，但是为了提高活性成分的溶解度，也可以包含其他成分。[0088]可注射溶液可以通过例如使用包含盐溶液、葡萄糖溶液或两者混合物的药物载体来制备。还可以通过使用合适的液体载体、助悬剂等来制备可注射的混悬剂。在适合于经皮施用的组合物中，药物载体可任选地包含渗透增强剂和/或合适的湿润剂，任选地与小比例的不会对皮肤产生显著有害影响的合适添加剂组合。可选择所述添加剂以促进将活性成分施用于皮肤和/或有助于制备期望的组合物。这些表面组合物可以以多种方式(例如作为经皮贴剂、喷滴剂(spot-on)或软膏剂)施用。式(1)化合物的加成盐由于其比相应的碱形式具有升高的水溶性，因此式(1)化合物的加成盐显然更适合于制备水性组合物。[0089]特别有利的是以剂量单位形式配制本发明的药物组合物，以便于剂量的施用和均匀性。[0090]本文中使用的“剂量单位形式”是指适合作为单一剂量的物理上离散的单位，每个单位均包含与所需的药物载体缔合的经计算以产生期望的治疗作用的预定量的活性成分。这样的剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、散剂袋剂、糯米纸囊剂(wafer)、注射溶液剂或悬浮剂、一茶匙容量(teaspoonful)、一大汤匙容量(tablespoonful)等，及其分离部分(segregatedmultiple)。[0091]对于经口施用，本发明的药物组合物可以采用固体剂型例如片剂(可吞咽和可咀嚼形式二者、胶囊剂或囊片剂的形式，其通过常规方法与可药用赋形剂和载体一起制备，所述赋形剂和载体例如黏合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、tale、二氧化硅等)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠等)、润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)等。这样的片剂还可以用本领域公知的方法进行包衣。[0092]用于经口施用的液体制剂可以采用例如溶液剂、糖浆剂或混悬剂的形式，或者它们可以被配制成用于在使用之前与水和/或另一种合适的液体载体混合的干燥产品。这样的液体制剂可以通过常规方法来制备，任选地与另一些可药用添加剂，例如助悬剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)、甜味剂、矫味剂、掩蔽剂和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。[0093]可用于本发明药物组合物中的可药用甜味剂优选地包含至少一种强力甜味剂(intensesweetener)(例如阿斯巴甜、安赛蜜钾、环拉酸钠、阿力甜、二氢查尔酮甜味剂、莫内林、甜菊苷三氯蔗糖(4，1’，6’‑三氯-4，1’，6’‑三脱氧半乳蔗糖)或优选糖精、糖精钠或糖精钙)，以及任选的至少一种增量甜味剂(bulksweetener)(例如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、氢化葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜)。强力甜味剂方便地以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下，所述浓度可以为最终制剂的约0.04％至0.1％(重量/体积)。增量甜味剂可有效地以约10％至约35％，优选约10％至15％(重量/体积)的较大浓度使用。可掩蔽低剂量制剂中苦味成分的可药用矫味剂优选地包括水果矫味剂，例如樱桃、覆盆子、黑加仑(blackcurrant)或草莓矫味剂。两种矫味剂的组合可产生非常好的结果。在高剂量制剂中，可能需要更强的可药用矫味剂，例如焦糖巧克力(caramelchocolate)、薄荷清凉(mintcool)、fantasy等。[0094]每种矫味剂可以以约0.05％至1％(重量/体积)的浓度存在于最终组合物中。有利地使用所述强矫味剂的组合。优选使用在制剂环境下不会发生味道和/或颜色任何变化或损失的矫味剂。[0095]可以将式(i)化合物配制成通过注射，方便地静脉内、肌内或皮下注射(例如通过推注(bolusinjection)或连续静脉内输注)进行肠胃外施用。用于注射的制剂可以以包含所添加防腐剂的单位剂型(例如以安瓿或多剂量容器)存在。它们可以采用这样的形式如在油性或水性载剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，并且可包含制备试剂，例如等渗、助悬、稳定和/或分散剂。或者，活性成分可以以用于在使用之前与合适的载剂(例如无菌无热原水)混合的散剂形式存在。[0096]式(i)化合物还可以配制成直肠组合物，例如，如含有常规栓剂基质(例如可可脂和/或其他甘油酯)的栓剂或保留灌肠剂。[0097]治疗与配体门控离子通道的介导相关的疾病的技术人员将容易地从下文呈现的测试结果中确定式(i)化合物的治疗有效量。一般而言，预期治疗有效剂量将为约0.001mg/kg至约50mg/kg待治疗患者的体重，更优选约0.01mg/kg至约10mg/kg待治疗患者的体重。在一天中以适当的间隔以两个或更多个亚剂量的形式施用治疗有效剂量可能是合适的。所述亚剂量可以配制成单位剂型，例如每个单位剂型包含约0.1mg至约1000mg，更特别是约1mg至约500mg的活性成分。[0098]本文中使用的，化合物的“治疗有效量”是当施用于个体或动物时，在个体或动物中产生足够高水平的该化合物以引起可辨别的p2x7受体拮抗响应的化合物的量。[0099]施用的确切剂量和频率取决于所使用的特定式(i)化合物，所治疗的特定病症，所治疗病症的严重程度，特定患者的年龄、体重和一般身体状况以及患者可能服用的其他药物，如本领域技术人员公知的。此外，所述“治疗有效量”可取决于所治疗患者的响应和/或取决于开具本发明化合物处方的医生的评价而减少或增加。因此，上文提及的有效每日量范围只是指导。[0100]命名和结构[0101]一般而言，本技术中使用的命名是基于chemsketchtm(acdlabs)并根据iupac系统命名生成的。本文中所示的化学结构是使用版本19.1.制备的。除非另有指明，否则本文结构中出现在碳、氧、硫或氮原子上的任何开放价指示氢原子的存在。在含氮杂芳基环在氮原子上显示为开放价，并且变量(例如r1、r2、r3等)显示在杂芳基环上的情况下，这样的变量可以与开放价的氮结合或连接。在结构中存在手性中心但没有显示手性中心的特定立体化学的情况下，与手性中心相关的两个对映体均涵盖于该结构。在本文中所示的结构可以以多种互变异构体形式存在的情况下，所有这样的互变异构体均涵盖于该结构。本文结构中所示的原子旨在涵盖这样的原子的所有天然存在的同位素。因此，例如，本文中所示的氢原子意味着包括氘和氚，并且碳原子意味着包括13c和14c同位素。[0102]缩写[0103]可用于描述以下方案和实例中的缩写为：[0104]acoh：乙酸；[0105]anh：无水；[0106]acona：乙酸钠；[0107]dcm：二氯甲烷；[0108]dhp：二氢吡喃[0109]dibal：氢化二异丁基铝；[0110]dmf：二甲基甲酰胺；[0111]dmso：二甲基亚砜；[0112]etoac：乙酸乙酯；[0113]esi：电喷雾电离；[0114]hcl：盐酸；[0115]h：小时；[0116]hrs：小时；[0117]khco3：碳酸氢钾；[0118]m：摩尔；[0119]mecn：乙腈；[0120]meoh：甲醇；[0121]mgso4：硫酸镁；[0122]min：分钟；[0123]nah：氢化钠；[0124]nahco3：碳酸氢钠；[0125]na2so3：亚硫酸钠；[0126]ni-raney：雷尼ni；[0127]nmr：核磁共振；[0128]on：过夜；[0129]ppts：对甲苯磺酸吡啶；[0130]rt：室温；[0131]tfa：三氟乙酸；[0132]thf：四氢呋喃；[0133]tlc：薄层色谱；[0134]tmscn三甲基甲硅烷基腈化物；[0135]uplc-ms：超高效液相色谱-质谱；[0136]y：产率。[0137]实验部分[0138]以下实例举例说明了本发明。除非另有明确说明，否则所有细节(尤其是百分比和量)均与重量相关。[0139]中间体的合成[0140]腈衍生物(iv)的制备(典型程序)[0141]在rt下将适宜的可商购的胺(1.0当量)和无水naoac(3.8当量)在冰乙酸(1.3ml，0.9m)中搅拌2小时。单独地，将4-(二氟甲基)噻唑-5-甲醛cas：1803203-56-6(1当量)在冰乙酸(1.5ml，0.4m)中的溶液冷却至13℃，随后逐滴添加tmscn(12当量)并保持另外的30分钟，然后与上述相应的胺在acoh中的溶液混合。将所得反应混合物在rt下搅拌过夜。在真空中除去挥发物。将油状剩余物溶解在dcm(20ml)中，用饱和nahco3溶液(3×5ml)、10％na2so3溶液(5ml)、水和盐水洗涤。将有机相经mgso4干燥，并真空蒸发以得到粗制腈衍生物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。(y＝36％至71％)[0142]使用该程序：[0143]使用4-[(3，5-二甲基-1，2-唑-4-基)甲氧基]哌啶盐酸盐(cas：1097797-73-3)制备中间体1a(y＝55％)；[0144]使用42-(哌啶-4-基氧基)吡啶盐酸盐(cas313490-36-7)制备中间体1b(y＝67％)；[0145]使用3-(哌啶-4-基氧基)吡啶(cas：310881-48-2)制备中间体1c(y＝64％)；[0146]使用4-(哌啶-4-基氧基)吡啶(cas：224178-65-8)制备中间体1d(y＝55％)；[0147]使用2-(哌啶-4-基氧基)嘧啶(cas：499240-48-1)制备中间体1e(y＝56％)；[0148]使用3-氟-5-(哌啶-4-基氧基)吡啶(cas：1189578-46-8)制备中间体1f(y＝71％)；[0149]使用3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)吡啶盐酸盐(cas：2013099-11-9)制备中间体1g(y＝48％)；[0150]使用3-氟-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶(cas：1189578-05-9)制备中间体1h(y＝58％)；[0151]使用4-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲氧基]哌啶盐酸盐(cas：883537-12-0)制备中间体1i(y＝49％)；[0152]使用4-羟基哌啶(cas：5382-16-1)制备中间体1j(y＝66％)；[0153]使用4-羟甲基哌啶(cas：6457-49-4)制备中间体1k(y＝60％)；[0154][0155][0156]烷-2-基氧基腈衍生物(xii)的制备(典型程序)[0157]将4-羟基/乙腈衍生物(1.0当量)溶解在无水dcm(180ml，0.1m)中。添加dhp(5.0当量)随后是ppts(0.02当量)并在rton下搅拌反应混合物，并随后用饱和nahco3水溶液(50ml)猝灭。将相分离，并且用盐水洗涤有机相，经mgso4干燥，并真空浓缩以得到粗制产物，其无需进一步纯化即可使用。[0158]使用该程序：[0159]从中间体1j开始制备中间体2a(y＝61％)；[0160]从中间体1k开始制备中间体2b(y＝67％)；[0161][0162]胺衍生物(ii)的制备(典型程序)[0163]在惰性气氛下，将合适的腈中间体1(1.0当量)溶解在无水dcm(2至3ml)中。将溶液冷却至-65℃，并逐滴添加dibal在dcm(3.5当量)中的1m溶液。将反应混合物在-65℃下搅拌1小时。然后将其升温至-40℃并用10％罗谢尔盐(rochelle’ssalt)猝灭。将两相混合物在rt下搅拌30分钟。将相分离，并且用dcm(3×10ml)萃取水相。将合并的有机相经mgso4干燥并真空浓缩。将粗制物通过柱色谱纯化以得到标题化合物。(y＝31％至63％)。[0164]使用该程序：[0165]由中间体1a开始制备中间体3a(y＝51％)；[0166]由中间体1b开始制备中间体3b(y＝38％)；[0167]由中间体1c开始制备中间体3c(y＝49％)；[0168]由中间体1d开始制备中间体3d(y＝46％)；[0169]由中间体1e开始制备中间体3e(y＝41％)；[0170]由中间体1f开始制备中间体3f(y＝54％)；[0171]由中间体1g开始制备中间体3g(y＝31％)；[0172]由中间体1h开始制备中间体3h(y＝63％)；[0173]由中间体1i开始制备中间体3i(y＝39％)；[0174]由中间体2a开始制备中间体3j(y＝62％)；[0175]由中间体2b开始制备中间体3k(y＝59％)；[0176][0177][0178]烷-2-基氧基苯甲酰胺衍生物(x)的制备(典型程序)[0179]在惰性气氛下，将合适的胺(1.0当量)溶解在无水mecn(5ml)中。将溶液冷却至-15℃并添加khco3(2当量)随后是纯的2-氯-6-氟苯甲酰氯(cas：79455-63-3；1.15当量)。允许反应混合物升温至rton。然后真空除去挥发物，将固体剩余物溶解在dcm中，并过滤出不溶物质。将滤液真空浓缩以得到粗制产物，其无需另外纯化即可进一步使用。[0180]使用该程序：[0181]由中间体3j开始制备中间体4a；[0182]由中间体3k开始制备中间体4b；[0183][0184]羟基苯甲酰胺衍生物(ix)的制备(典型程序)[0185]将粗制中间体4，烷-2-基氧基苯甲酰胺衍生物，(1.0当量)溶解在meoh(22ml，0.6m)中，并冷却至10℃。添加浓hcl水溶液(7ml)并将反应混合物在r.t下搅拌30分钟。真空除去挥发物，得到湿的剩余物，将其溶解在饱和nahco3水溶液中并用etoac萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，经mgso4干燥并浓缩。将粗制产物通过柱色谱(己烷/etoac1/1，随后是纯的etoac)纯化以得到标题化合物。(y＝88％至96％)[0186]使用该程序：[0187]由中间体4a开始制备中间体5a(y＝96％)；[0188]由中间体4b开始制备中间体5b(y＝88％)；℃[0189][0190]烷氧基二钠衍生物(viii)的制备(典型程序)[0191]在氩气氛下，将合适的中间体5，羟基苯甲酰胺衍生物，(1.0当量)溶解在无水thf(0.046m)中。在rt下分数份添加nah(矿物油中的60％分散体，2.1当量)，并将反应混合物搅拌另外的2至12小时(优选on)以得到浅黄色的二钠盐溶液，其可进一步使用。将已知浓度的所制备溶液在rt下储存在密封小瓶中，并且在1个月内通过1h-nmr和uplc没有显示出任何降解的迹象。保存在冰箱中导致二钠盐的部分沉淀，其在rt下当声处理时会溶解回来。[0192]使用该程序：[0193]由中间体5a开始制备中间体6a；[0194]由中间体5b开始制备中间体6b；[0195][0196]用于合成最终化合物的通用程序[0197]方法a[0198]实例1至9的制备[0199]在-10℃下，将固体khco3(2.0当量)立即添加至合适的胺，中间体3，(1.0当量)在无水mecn(6ml，0.05m)中的搅拌溶液。将纯的2-氯-6-氟苯甲酰氯cas：79455-63-3(1.15当量)添加至反应混合物。在-10℃下在搅拌另外的30分钟之后，将挥发物蒸发。将剩余物用dcm(10ml)研磨，过滤并浓缩以得到粗制剩余物，将所述粗制剩余物通过柱色谱(sio2；己烷/etoac2∶1)纯化以得到标题化合物。(y＝32％至98％)。[0200]使用该程序，化合物：[0201]实例1(y＝67％)从中间体3b开始制备；[0202]实例2(y＝50％)从中间体3c开始制备；[0203]实例3(y＝54％)从中间体3d开始制备；[0204]实例4(y＝85％)从中间体3e开始制备；[0205]实例5(y＝72％)从中间体3f开始制备；[0206]实例6(y＝98％)从中间体3g开始制备；[0207]实例7(y＝32％)从中间体3h开始制备；[0208]实例8(y＝43％)从中间体3i开始制备；[0209]实例9(y＝68％)从中间体3a开始制备。[0210]方法b[0211]实例10至127的制备[0212]在氩气氛下，用如上所述制备的合适的醇盐中间体6(1.0当量)的储备溶液装填烘干干燥的小瓶(7ml，带隔膜的螺旋盖)。通过注射器立即添加作为在无水thf(1ml)中的溶液的合适的可商购卤化物(1.0当量)。将反应混合物保持在rt下，并通过1h-nmr和uplc监测。一旦达到可接受的转化水平(优选》50％)，则通过添加二甘醇酸酐的储备溶液(约0.25m，1ml，1.1当量)使反应混合物猝灭，摇动并在r.t下保持另外的2至12小时(优选on)。在真空蒸发挥发物之后，将剩余物在etoac(5ml)与水(2ml)之间分配。用水(2ml)洗涤有机相，经mgso4干燥并真空浓缩以得到粗制剩余物，将其通过柱色谱(sio2；hex/ea1∶2)纯化以得到标题化合物。(y＝7％至71％)[0213]使用该程序，化合物：[0214]实例10(y＝60％)从中间体6a和2-氟-1，3-噻唑(cas27225-14-5)开始制备；[0215]实例11(y＝54％)从中间体6a和5-氯-3-甲基-1，2，4-噻二唑(cas21734-85-0)开始制备；[0216]实例12(y＝35％)从中间体6a和2，4-二氯噻唑(cas4175-76-2)开始制备；[0217]实例13(y＝46％)从中间体6a和5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑(cas122684-54-2)开始制备；[0218]实例14(y＝12％)从中间体6a和2-氟-6-甲基吡啶(cas407-22-7)开始制备；[0219]实例15(y＝18％)从中间体6a和2-氟-4-甲基吡啶(cas461-87-0)开始制备；[0220]实例16(y＝19％)从中间体6a和5-氟吡啶-3-甲腈(cas696-42-4)开始制备；[0221]实例17(y＝26％)从中间体6a和3-氯吡嗪-2-甲腈(cas55557-52-3)开始制备；[0222]实例18(y＝60％)从中间体6a和2-氰基-3-氟吡啶(cas97509-75-6)开始制备；[0223]实例19(y＝11％)从中间体6a和2-氯-3-氟吡啶(cas17282-04-1)开始制备；[0224]实例20(y＝43％)从中间体6a和2-氟-1，3-苯并噻唑(cas1123-98-4)开始制备；[0225]实例21(y＝12％)从中间体6a和3-氯-1，2-苯并唑(cas16263-52-8)开始制备；[0226]实例22(y＝16％)从中间体6a和2-氯-1，3-苯并唑(cas615-18-9)开始制备；[0227]实例23(y＝42％)从中间体6a和5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噻二唑(cas89180-91-6)开始制备；[0228]实例24(y＝11％)从中间体6a和5-氯-3-苯基-1，2，4-二唑(cas827-44-1)开始制备；[0229]实例25(y＝54％)从中间体6a和5-氯-1-苯基-1h-四唑(cas14210-25-4)开始制备；[0230]实例26(y＝58％)从中间体6a和2-氯-4-氟-1-甲基-1h-1，3-苯并二唑(cas1283719-98-1)开始制备；[0231]实例27(y＝28％)从中间体6a和2-氟-3-甲基吡啶(cas2369-18-8)开始制备；[0232]实例28(y＝35％)从中间体6a和2-氟-5-甲基嘧啶(cas62802-36-2)开始制备；[0233]实例29(y＝47％)从中间体6a和3-氟-6-甲基哒嗪(cas65202-56-4)开始制备；[0234]实例30(y＝36％)从中间体6a和2,5-二氟吡啶(cas84476-99-3)开始制备；[0235]实例31(y＝28％)从中间体6a和4,6-二氟嘧啶(cas2802-62-2)开始制备；[0236]实例32(y＝54％)从中间体6a和3，6-二氟哒嗪(cas33097-39-1)开始制备；[0237]实例33(y＝42％)从中间体6a和2,6-二氟吡嗪(cas33873-09-5)开始制备；[0238]实例34(y＝57％)从中间体6a和2,3-二氟吡嗪(cas52751-15-2)开始制备；[0239]实例35(y＝22％)从中间体6a和2,4-二氟嘧啶(cas2802-61-1)开始制备；[0240]实例36(y＝67％)从中间体6a和2-氟吡啶-3-甲腈(cas3939-13-7)开始制备；[0241]实例37(y＝65％)从中间体6a和2-氰基-6-氟吡啶(cas3939-15-9)开始制备；[0242]实例38(y＝59％)从中间体6a和3-氟吡啶-4-甲腈(cas113770-88-0)开始制备；[0243]实例39(y＝51％)从中间体6a和4,6-二氟-2-甲基嘧啶(cas18382-80-4)开始制备；[0244]实例40(y＝71％)从中间体6a和4，6-二氟-5-甲基嘧啶(cas18260-64-5)开始制备；[0245]实例41(y＝19％)从中间体6a和2-氟-6-(环丙基)吡啶(cas1563529-53-2)开始制备；[0246]实例42(y＝29％)从中间体6a和2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(cas33034-67-2)开始制备；[0247]实例43(y＝59％)从中间体6a和4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶(cas37552-81-1)开始制备；[0248]实例44(y＝47％)从中间体6a和4-氯吡唑并[1，5-a]吡嗪(cas1260665-84-6)开始制备；[0249]实例45(y＝16％)从中间体6a和5-氯-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪(cas63744-34-3)开始制备；[0250]实例46(y＝24％)从中间体6a和8-氯-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪(cas68774-77-6)开始制备；[0251]实例47(y＝33％)从中间体6a和3-氯-2-氟吡啶(cas1480-64-4)开始制备；[0252]实例48(y＝15％)从中间体6a和4-氯-1，5-萘啶(cas7689-63-6)开始制备；[0253]实例49(y＝58％)从中间体6a和5-氯-1，6-萘啶(cas23616-32-2)开始制备；[0254]实例50(y＝29％)从中间体6a和4-氯吡啶-3-甲腈(cas89284-61-7)开始制备；[0255]实例51(y＝42％)从中间体6a和4-氯-1-甲基-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶(cas23000-43-3)开始制备；[0256]实例52(y＝11％)从中间体6a和8-氯-3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(cas68774-78-7)开始制备；[0257]实例53(y＝54％)从中间体6a和5-氯-3-甲基-1，2-噻唑-4-甲腈(cas25069-00-5)开始制备；[0258]实例54(y＝14％)从中间体6a和2，4-二氟-6-甲基嘧啶(cas696-80-0)开始制备；[0259]实例55(y＝37％)从中间体6a和2，4-二氟-5-甲基嘧啶(cas96548-89-9)开始制备；[0260]实例56(y＝59％)从中间体6a和4-氯-5-氟-6-甲基嘧啶(cas898044-55-8)开始制备；[0261]实例57(y＝8％)从中间体6a和2-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶(cas1206977-80-1)开始制备；[0262]实例58(y＝30％)从中间体6a和2-氯-6-(1h-吡唑-1-基)吡嗪(cas642459-09-4)开始制备；[0263]实例59(y＝33％)从中间体6a和2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(cas65753-47-1)开始制备；[0264]实例60(y＝25％)从中间体6a和2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(cas39890-95-4)开始制备；[0265]实例61(y＝11％)从中间体6a和4-氯-2-(三氟甲基)吡啶(cas131748-14-6)开始制备；[0266]实例62(y＝32％)从中间体6a和4-氯-3，6-二甲基-[1，2]唑并[5，4-b]吡啶(cas2126161-62-2)开始制备；89180-91-6)开始制备；[0300]实例96(y＝9％)从中间体6b和3-氯-4-苯基-4h-1,2,4-三唑(cas90002-02-1)开始制备；[0301]实例97(y＝60％)从中间体6b和5-氯-1-苯基-1h-四唑(cas14210-25-4)开始制备；[0302]实例98(y＝7％)从中间体6b和2-氯-4-氟-1-甲基-1h-1，3-苯并二唑(cas1283719-98-1)开始制备；[0303]实例99(y＝21％)从中间体6b和2-氟-3-甲基吡啶(cas2369-18-8)开始制备；[0304]实例100(y＝59％)从中间体6b和2-氟-5-甲基嘧啶(cas62802-36-2)开始制备；[0305]实例101(y＝62％)从中间体6b和3-氟-6-甲基哒嗪(cas65202-56-4)开始制备；[0306]实例102(y＝34％)从中间体6b和2，5-二氟吡啶(cas84476-99-3)开始制备；[0307]实例103(y＝39％)从中间体6b和4,6-二氟嘧啶(cas2802-62-2)开始制备；[0308]实例104(y＝53％)从中间体6b和3，6-二氟哒嗪(cas33097-39-1)开始制备；[0309]实例105(y＝53％)从中间体6b和2，6-二氟吡嗪(cas33873-09-5)开始制备；[0310]实例106(y＝44％)从中间体6b和2，3-二氟吡嗪(cas52751-15-2)开始制备；[0311]实例107(y＝14％)从中间体6b和2,4-二氟嘧啶(cas2802-61-1)开始制备；[0312]实例108(y＝65％)从中间体6b和2-氟吡啶-3-甲腈(cas3939-13-7)开始制备；[0313]实例109(y＝53％)从中间体6b和2-氰基-6-氟吡啶(cas3939-15-9)开始制备；[0314]实例110(y＝53％)从中间体6b和4-氟吡啶-2-甲腈(cas847225-56-3)开始制备；[0315]实例111(y＝64％)从中间体6b和3-氟吡啶-4-甲腈(cas113770-88-0)开始制备；[0316]实例112(y＝11％)从中间体6b和4,6-二氟-2-甲基嘧啶(cas18382-80-4)开始制备；[0317]实例113(y＝30％)从中间体6b和4,6-二氟-5-甲基嘧啶(cas18260-64-5)开始制备；[0318]实例114(y＝33％)从中间体6b开始并使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(cas33034-67-2)制备；[0319]实例115(y＝43％)从中间体6b和4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶(cas37552-81-1)开始制备；[0320]实例116(y＝34％)从中间体6b和4-氯吡唑并[1，5-a]吡嗪(cas1260665-84-6)开始制备；[0321]实例117(y＝18％)从中间体6b和5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(cas29274-24-6)开始制备；[0322]实例118(y＝8％)从中间体6b和5-氯-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪(cas63744-34-3)开始制备；[0323]实例119(y＝12％)从中间体6b和8-氯-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪(cas68774-77-6)开始制备；[0324]实例120(y＝56％)从中间体6b和3-氯-2-氟吡啶(cas1480-64-4)开始制备；[0325]实例121(y＝31％)从中间体6b和5-氯-1，6-萘啶(cas23616-32-2)开始制备；[0326]实例122(y＝37％)从中间体6b和4-氯吡啶-3-甲腈(cas89284-61-7)开始制备；[0327]实例123(y＝65％)从中间体6b和4-氯-1-甲基-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶(cas23000-43-3)开始制备；[0328]实例124(y＝67％)从中间体6b和2,6-二氟吡啶(cas1513-65-1)开始制备；[0329]实例125(y＝18％)从中间体6b和2，4-二氟吡啶(cas34941-90-7)开始制备；[0330]实例126(y＝8％)从中间体6b和2，4-二氟吡啶(cas34941-90-7)开始制备；[0331]实例127(y＝50％)从中间体6a和4-氟吡啶-2-甲腈(cas847225-56-3)开始制备。[0332][0333][0334][0335][0336][0337][0338][0339][0340][0341][0342][0343][0344][0345][0346][0347][0348][0349][0350][0351][0352][0353][0354][0355][0356][0357][0358][0359][0360][0361][0362][0363][0364][0365]分析方法[0366]lc_ms[0367]hplc测量使用dionex3000模块进行，所述dionex3000模块包含具有脱气器的四元泵、自动进样器、柱温箱(设定为29℃)、二极管阵列检测器dad和如下面相应方法中规定的柱。将来自柱的流体分流至ms光谱仪。ms检测器(lcqfleetthermoscientific)配置有电喷雾电离源。质谱在0.48秒内通过从50扫描至800而获得。在正和负电离模式中，毛细管针电压为5kv，并且源温度维持在275℃。使用氮气作为喷雾器气体，流量为8l/分钟。用thermoxcaliburqual浏览器进行数据采集。[0368]对于专利实例的lcms分析使用了数种方法：[0369]√(方法a)[0370]hplc条件：[0371]-波长范围：(190至340)nm±4nm[0372]-流量：1.0ml/分钟[0373]-柱温：25℃[0374]-自动进样器温度：20℃[0375]-注射体积：2.0μl[0376]-分析时间：6分钟[0377]-洗脱：梯度[0378]时间[分钟]流动相a[％]流动相b[％]流量[ml/分钟]0.080201.03.3520801.03.7520801.03.95951.04.755951.05.080201.06.080201.0[0379]流动相a：0.1％v/v的甲酸水溶液[0380]流动相b：0.1％v/v的甲酸乙腈溶液[0381]用于注射器清洗的溶液：20％meoh[0382]√(方法b)[0383]hplc条件：[0384]-波长范围：(190至340)nm±4nm[0385]-流量：1.0ml/分钟[0386]-柱温：25℃[0387]-自动进样器温度：20℃[0388]-注射体积：2.0μl[0389]-分析时间：6分钟[0390]-洗脱：梯度[0391]时间[分钟]流动相a[％]流动相b[％]流量[ml/分钟]0.070301.03.3520801.03.7520801.03.905951.04.755951.05.0070301.06.0070301.0[0392]流动相a：0.1％v/v的甲酸水溶液[0393]流动相b：0.1％v/v的甲酸乙腈溶液[0394]用于注射器清洗的溶液：20％meoh[0395]√(方法c)[0396]hplc条件：[0397]-波长范围：(190至340)nm±4nm[0398]-流量：1.0ml/分钟[0399]-柱温：25℃[0400]-自动进样器温度：20℃[0401]-注射体积：2.0μl[0402]-分析时间：7分钟[0403]-洗脱：梯度[0404]时间[分钟]流动相a[％]流动相b[％]流量[ml/分钟]0.09551.01.09551.04.7520801.05.2520801.06.09551.07.09551.0[0405]流动相a：0.1％v/v的甲酸水溶液[0406]流动相b：0.1％v/v的甲酸乙腈溶液[0407]用于注射器清洗的溶液：20％meoh[0408]√(方法d)[0409]hplc条件：[0410]-波长范围：(190至340)nm±4nm[0411]-流量：1.0ml/分钟[0412]-柱温：25℃[0413]-自动进样器温度：20℃[0414]-注射体积：2.0μl[0415]-分析时间：6分钟[0416]-洗脱：梯度[0417]时间[分钟]流动相a[％]流动相b[％]流量[ml/分钟]0.0060401.03.3520801.03.7520801.03.905951.04.755951.05.0060401.06.0060401.0[0418]流动相a：0.1％v/v的甲酸水溶液[0419]流动相b：0.1％v/v的甲酸乙腈溶液[0420]用于注射器清洗的溶液：20％meoh[0421]√(方法e)[0422]hplc条件：[0423]-波长范围：(190至340)nm±4nm[0424]-流量：1.0ml/分钟[0425]-柱温：25℃[0426]-自动进样器温度：20℃[0427]-注射体积：2.0μl[0428]-分析时间：7分钟[0429]-洗脱：梯度[0430]时间[分钟]流动相a[％]流动相b[％]流量[ml/分钟]0.0080201.02.0020801.02.3520801.02.455951.04.255951.05.0080201.07.0080201.0[0431]流动相a：0.1％v/v的甲酸水溶液[0432]流动相b：0.1％v/v的甲酸乙腈溶液[0433]用于注射器清洗的溶液：20％meoh[0434]√(方法f)[0435]hplc条件：[0436]-波长范围：(190至340)nm±4nm[0437]-流量：1.0ml/分钟[0438]-柱温：25℃[0439]-自动进样器温度：20℃[0440]-注射体积：2.0μl[0441]-分析时间：6分钟[0442]-洗脱：梯度[0443]时间[分钟]流动相a[％]流动相b[％]流量[ml/分钟]0.050501.03.3520801.03.7520801.03.95951.04.755951.05.050501.06.050501.0[0444]流动相a：0.1％v/v的甲酸水溶液[0445]流动相b：0.1％v/v的甲酸乙腈溶液[0446]用于注射器清洗的溶液：20％meoh[0447]中间体[m+h]+中间体[m+h]+1挠383.101b350.951c351.051d351.051e351.951f369.051g369.001h369.051i369.051j369.051k288.05ꢀꢀ2a-2b372.003a387.553b355.453c355.053d355.103e356.153f373.203g373.053h373.203i373.503j362.053k376.55ꢀꢀ4a518.954b533005a434.055b448.10[0448][0449][0450]nmr表征[0451]使用cdcl3作为溶剂，在brukeravanceiiihd400mhznmr光谱仪上记录1hnmr和13c-nmr谱。化学位移(δ)以百万分之一(partspermillion，ppm)相对于非完全氘化溶剂的残余信号报告，非完全氘化溶剂中的chcl3的1hnmr指定为7.26ppm。[0452][0453][0454][0455][0456][0457][0458][0459][0460][0461][0462][0463][0464][0465][0466][0467][0468][0469][0470][0471][0472][0473][0474][0475][0476][0477][0478][0479][0480][0481][0482][0483][0484][0485][0486][0487][0488]药理学实施例[0489]发现本发明的化合物对人p2x7通道钙内流测定具有活性[0490]bz-atp与p2x7受体的胞外结合打开了通道，并允许ca2+流入到细胞中。使用screenquesttmfluo-8nowash钙测定试剂盒(aat目录号36316)，在用p2x7受体稳定转染的hek-293细胞中测定该ca2+进入。一旦进入细胞，fluo-8的亲脂性阻断基团(blockinggroup)就被非特异性细胞酯酶切割，导致带负电荷的荧光染料滞留在细胞内。其荧光随着与钙的结合而增强。当用bz-atp刺激hek-293/p2x7细胞时，ca2+进入细胞，并且fluo-8nw的荧光增强。染料具有通过氩激光源在488nm下与激发兼容的吸收光谱，并且其发射波长为515至575nm。[0491]将用p2x7受体稳定转染的hek-293细胞在384孔板中以10,000至20,000个细胞/孔接种在生长培养基中过夜。在24小时之后，去除培养基，并且在rt下用20μl/w的fluo-8nw预装载细胞1小时。然后用fliprtetra注射10μl/w的测试化合物和3×浓度的参考拮抗剂a438079，并监测5分钟的时间内的动力学响应。用fliprtetra进行第二次注射15μl/w的3×参考激活剂(bz-atp在ec80下)，并记录所发射荧光的信号持续另外的三分钟。所有实验均在低二价阳离子测定缓冲液(0，3mmca2+和0mmmg2+)中进行。测试化合物的效果以相对于参考拮抗剂的百分比抑制来测量，并相应地计算ic50值。[0492][0493][0494][0495]使用人肝肝细胞进行测试化合物对cyp4503a4代谢诱导的体外评价。[0496]使用人冷冻保存的可平板接种的肝细胞进行cyp诱导评估。测试化合物以三种或六种不同的浓度一式两份进行评估。[0497]使用可平板接种的冷冻保存的肝细胞的夹层培养物，在平板接种之后有一天的恢复期。使用相衬显微镜对代表性孔进行细胞形态和汇合的评估。如果汇合大于75％，则往后进行实验以确保最大诱导响应。[0498]用测试化合物、阴性和阳性对照处理平板接种的肝细胞单层两天，每24小时更换培养基。在第四天，重复进行细胞形态和汇合的评估，以确保细胞单层的完整性。使用相衬显微镜对代表性孔进行细胞形态和汇合的评估。[0499]在单独的板中通过三磷酸腺苷(atp)含量测定来评估细胞单层的测试化合物的细胞毒性。[0500]通过plex2.0方法来评价cyp1a2、cyp2b6和cyp3a4的mrna表达水平。对于可接受的诱导实验，cyp3a4阳性对照的mrna表达诱导倍数应显示出≥4倍阴性载剂对照。[0501]与现有技术的化合物相比，本发明的化合物显示出具有出乎预料的优点，因为它们不易或更不易发生cyp4503a4介导的代谢诱导，如以下所例示的。[0502][0503]当前第1页12当前第1页12