本发明涉及用于将多肽注射到细胞中的多肽注射系统及其用途。
背景技术：
：：1、自然界中的微生物在进化的过程中获得了多种多样的分子机制，使其在 复杂的生物环境中得以生存。其中，可伸缩注射系统(contractile injection systems，ciss)便是微生物适应环境生存竞争的“武器”之一。该系统是大型 的蛋白复合体，可以将多种效应分子装载至复合体中并帮助微生物将这些效 应分子注射到细胞中，使微生物获得生存优势。ciss在自然界中广泛存在， 最典型的ciss如t4、p2和mu噬菌体的可伸缩尾部，其结构、装配和作用机制 已经得到了研究。除噬菌体的尾部，细菌中也存在多种ciss以调节与宿主的 相互作用并抵御外敌，例如细菌的vi型分泌系统(type vi secretion system， t6ss)(s.wettstadt,a.filloux,manipulating the type vi secretion system spike toshuttle 378passenger proteins.plos one 15,(2020)；e.del tordello,o.danilchanka,a.j.mccluskey,j.j.mekalanos,type vi secretion system sheaths asnanoparticles for antigen display.p natl acad sci usa 113,3042-3047)。t6ss 的组分和结构都与t4噬菌体的尾部高度相似，横跨细菌的内膜和外膜，能够 针对不同的对象转运多种效应分子(毒力因子)来达到产生毒性的作用。2、在细菌和古细菌中，还发现有一种细胞外可伸缩注射系统(extracellularcontractile injection systems，eciss)。eciss自身可被释放至细菌或古细菌外， 并将装载在其中的效应分子注射到靶细胞中发挥作用。已知的eciss有发光 杆菌属(photorhabdus spp.)中的毒力装置pvc(photorhabdus virulence cassette) (g.yang,a.j.dowling,u.gerike,r.h.ffrench-constant,and n.r.waterfield, photorhabdusvirulence cassettes confer injectable insecticidal activity against the waxmoth.j bacteriol,2006.188(6):p.2254-61.)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)所分泌的r-绿脓杆菌素(r-type pyocin)(p.ge,d.scholl,p.g. leiman,x.yu,j.f.miller,and z.h.zhou,atomic structures of a bactericidal contractilenanotube in its pre-and postcontraction states.nat struct mol biol, 2015.22(5):p.377-82.)、沙雷氏菌(serratia entomophila)中的afp(serratia antifeedingprophage)(j.b.heymann,j.d.bartho,d.rybakova,h.p. venugopal,d.c.winkler,a.sen,m.r.hurst,and a.k.mitra,three- dimensional structure of the toxin-deliveryparticle antifeeding prophage of serratia entomophila.j biol chem,2013.288(35):p.25276-84.)、藤黄紫假交替 单胞菌(pseudoalteromonas luteoviolacea)中与个体变态发育相关的可伸缩装 置mac(metamorphosis-associated contractilestructure)(n.j.shikuma,m. pilhofer,g.l.weiss,m.g.hadfield,g.j.jensen,andd.k.newman,marine tubeworm metamorphosis induced by arrays of bacterial phagetail-like structures. science,2014.343(6170):p.529-33.)等。3、蛋白质类药物因具有较高的特异性和较低的毒性，在疾病治疗领域具有 独特的治疗潜力。然而，由于大分子蛋白质与小分子药物相比难以透过细胞 膜进入细胞质内，目前大多数基于蛋白质类药物的治疗集中于靶向细胞外的 靶点，这极大地限制了蛋白质类药物在疾病治疗中的应用。因此，需要开发 有效地向细胞内递送蛋白质的方法，以扩大蛋白质类药物的应用范围。4、目前，本领域已开发出一些将蛋白质递送至细胞内的方法。借助物理原 理开发的电穿孔法、显微注射法等，能够将蛋白质递送至胞内。但这些方法 需要特殊的装置在细胞膜上造成穿孔，不适合在临床中应用。用细胞穿透肽 或其他脂质对蛋白质类药物进行修饰，能够提高蛋白质的膜穿透性，但其制 备过程及后续的纯化过程繁琐，不利于大规模生产。目前，应用较为广泛的 蛋白质胞内递送方法是利用纳米载体包被蛋白质类药物，通过细胞的内吞作 用将蛋白质递送至胞内。然而，进入胞内的蛋白质被截留在内体中，最终大多数的蛋白质类药物被内体中的蛋白酶降解，无法释放至细胞质发挥功能， 严重限制了该蛋白质递送方法的效力。技术实现思路1、发明人发现了信号肽，其位于非共生发光杆菌atcc43949的pvc-i、 pvc-ii、pvc-iv或pvc-v基因簇下游的效应因子序列的n末端。当与待被注 射到细胞中的多肽融合时，该信号肽能够稳定待被注射的多肽，并且能够引 导待被注射的多肽以将待被注射的多肽装载到pvc装置中。通过将该信号肽 融合到待被注射的多肽的n末端，形成的融合蛋白可以被pvc复合物识别并 且切除信号肽，进而将待被注射的多肽装载到pvc鞘管内腔中，从而形成多 肽注射系统，该多肽注射系统进而将该多肽注射到细胞内。2、令人意外的是，发明人发现，与对于待被注射到细胞中的多肽具有严格 限制的其他纳米注射系统不同，该pvc复合物能够装载大范围的多肽，而不 考虑它们的种类、尺寸、净电荷和构象，只要这些多肽的n末端与该信号肽 融合。3、相应地，在第一方面，本发明提供了一种信号肽，该信号肽能够指导与 其融合的多肽装载到发光杆菌毒力盒(pvc)的鞘管内腔中。该信号肽衍生自 非共生发光杆菌(photorhabdus asymbiotic)的pvc基因簇下游的效应因子。4、在一些实施方案中，该非共生发光杆菌为photorhabdus asymbioticaatcc43949。5、非共生发光杆菌photorhabdus asymbiotica的基因组中包含五个发光杆菌 毒力盒基因簇，分别为pvc-i、pvc-ii、pvc-iii、pvc-iv和pvc-v。每个pvc 基因簇下游存在一个或多个编码潜在的效应因子的基因。具体地，pvc-i基 因簇下游的编码潜在的效应因子的基因为pau_02009和pau_02010，pvc-ii 基因簇下游的编码潜在的效应因子的基因为pau_02098和pau_02096，pvc- iv基因簇下游的编码潜在的效应因子的基因为pau_02806基因，pvc-v基因 簇下游的基因pau_03337和pau_03332别表达效应因子pdp1和pnf。6、在一些实施方案中，所述信号肽衍生自发光杆菌毒力盒pvc-i基因簇下 游的效应因子cif(由pau_02009编码)的n末端40-70个氨基酸，例如50-70个氨 基酸，50-60个氨基酸，50-55个氨基酸，或50-52个氨基酸，或者n末端40-60 个氨基酸，例如n末端45-60个氨基酸、n末端40-55个氨基酸、n末端45-55个 氨基酸、n末端47-53个氨基酸、n末端48-52个氨基酸、n末端49-51个氨基酸， 最优选n末端50个氨基酸。优选的，所述信号肽衍生自编码所述发光杆菌毒 力盒pvc-i基因簇下游的效应因子cif的n末端40个氨基酸、41个氨基酸、42 个氨基酸、43个氨基酸、44个氨基酸、45个氨基酸、46个氨基酸、47个氨基 酸、48个氨基酸、49个氨基酸、50个氨基酸、51个氨基酸、52个氨基酸、53 个氨基酸、54个氨基酸、55个氨基酸、56个氨基酸、57个氨基酸、58个氨基 酸、59个氨基酸、60个氨基酸、61个氨基酸、62个氨基酸、63个氨基酸、64 个氨基酸、65个氨基酸、66个氨基酸、67个氨基酸、68个氨基酸、69个氨基 酸，或70个氨基酸。所述效应因子cif的氨基酸序列如seq id no:2所示。7、在一些实施方案中，所述信号肽衍生自编码所述发光杆菌毒力盒pvc-i 基因簇下游的效应因子tccc3(由pau_02010编码)的n末端40-70个氨基酸，例 如50-70个氨基酸，50-60个氨基酸，50-55个氨基酸，或50-52个氨基酸，或者 n末端40-60个氨基酸，例如n末端45-60个氨基酸、n末端40-55个氨基酸、n 末端45-55个氨基酸、n末端47-53个氨基酸、n末端48-52个氨基酸、n末端49- 51个氨基酸，最优选n末端50个氨基酸。优选的，所述信号肽衍生自编码所 述发光杆菌毒力盒pvc-i基因簇下游的效应因子tccc3的n末端40个氨基酸、 41个氨基酸、42个氨基酸、43个氨基酸、44个氨基酸、45个氨基酸、46个氨 基酸、47个氨基酸、48个氨基酸、49个氨基酸、50个氨基酸、51个氨基酸、 52个氨基酸、53个氨基酸、54个氨基酸、55个氨基酸、56个氨基酸、57个氨 基酸、58个氨基酸、59个氨基酸、60个氨基酸、61个氨基酸、62个氨基酸、 63个氨基酸、64个氨基酸、65个氨基酸、66个氨基酸、67个氨基酸、68个氨基酸、69个氨基酸，或70个氨基酸。所述效应因子tccc3的氨基酸序列如seq id no:6所示。8、在一些实施方案中，所述信号肽衍生自编码所述发光杆菌毒力盒pvc-ii 基因簇下游的效应因子rrsp(由pau_02098编码)的n末端40-70个氨基酸，例 如50-70个氨基酸，50-60个氨基酸，50-55个氨基酸，或50-52个氨基酸，或者 n末端40-60个氨基酸，例如n末端45-60个氨基酸、n末端40-55个氨基酸、n 末端45-55个氨基酸、n末端47-53个氨基酸、n末端48-52个氨基酸、n末端49- 51个氨基酸，最优选n末端50个氨基酸。优选的，所述信号肽衍生自编码所 述发光杆菌毒力盒pvc-ii基因簇下游的效应因子rrsp的n末端40个氨基酸、 41个氨基酸、42个氨基酸、43个氨基酸、44个氨基酸、45个氨基酸、46个氨 基酸、47个氨基酸、48个氨基酸、49个氨基酸、50个氨基酸、51个氨基酸、 52个氨基酸、53个氨基酸、54个氨基酸、55个氨基酸、56个氨基酸、57个氨 基酸、58个氨基酸、59个氨基酸、60个氨基酸、61个氨基酸、62个氨基酸、 63个氨基酸、64个氨基酸、65个氨基酸、66个氨基酸、67个氨基酸、68个氨 基酸、69个氨基酸，或70个氨基酸。所述效应因子rrsp的氨基酸序列如seq id no:10所示。9、在一些实施方案中，所述信号肽衍生自编码所述发光杆菌毒力盒pvc-ii 基因簇下游的效应因子lopt(由pau_02096编码)的n末端40-70个氨基酸，例 如50-70个氨基酸，50-60个氨基酸，50-55个氨基酸，或50-52个氨基酸，或者 n末端40-60个氨基酸，例如n末端45-60个氨基酸、n末端40-55个氨基酸、n 末端45-55个氨基酸、n末端47-53个氨基酸、n末端48-52个氨基酸、n末端49- 51个氨基酸，最优选n末端50个氨基酸。优选的，所述信号肽衍生自编码所 述发光杆菌毒力盒pvc-ii基因簇下游的效应因子lopt的n末端40个氨基酸、 41个氨基酸、42个氨基酸、43个氨基酸、44个氨基酸、45个氨基酸、46个氨 基酸、47个氨基酸、48个氨基酸、49个氨基酸、50个氨基酸、51个氨基酸、 52个氨基酸、53个氨基酸、54个氨基酸、55个氨基酸、56个氨基酸、57个氨 基酸、58个氨基酸、59个氨基酸、60个氨基酸、61个氨基酸、62个氨基酸、 63个氨基酸、64个氨基酸、65个氨基酸、66个氨基酸、67个氨基酸、68个氨 基酸、69个氨基酸，或70个氨基酸。所述效应因子lopt的氨基酸序列如seq id no:14所示。10、在一些实施方案中，所述信号肽衍生自编码所述发光杆菌毒力盒pvc- iv基因簇下游的效应因子hrpn(由pau_02806编码)的n末端40-70个氨基酸， 例如50-70个氨基酸，50-60个氨基酸，50-55个氨基酸，或50-52个氨基酸，或 者n末端40-60个氨基酸，例如n末端45-60个氨基酸、n末端40-55个氨基酸、 n末端45-55个氨基酸、n末端47-53个氨基酸、n末端48-52个氨基酸、n末端 49-51个氨基酸，最优选n末端50个氨基酸。优选的，所述信号肽衍生自编码 所述发光杆菌毒力盒pvc-iv基因簇下游的效应因子hrpn的n末端40个氨基 酸、41个氨基酸、42个氨基酸、43个氨基酸、44个氨基酸、45个氨基酸、46 个氨基酸、47个氨基酸、48个氨基酸、49个氨基酸、50个氨基酸、51个氨基 酸、52个氨基酸、53个氨基酸、54个氨基酸、55个氨基酸、56个氨基酸、57 个氨基酸、58个氨基酸、59个氨基酸、60个氨基酸、61个氨基酸、62个氨基 酸、63个氨基酸、64个氨基酸、65个氨基酸、66个氨基酸、67个氨基酸、68 个氨基酸、69个氨基酸，或70个氨基酸。所述效应因子hrpn的氨基酸序列如 seq id no:18所示。11、在一些实施方案中，所述信号肽衍生自编码所述发光杆菌毒力盒pvc-v 基因簇下游的效应因子pdp1(由pau_03337编码)的n末端40-70个氨基酸，例 如50-70个氨基酸，50-60个氨基酸，50-55个氨基酸，或50-52个氨基酸，或者 n末端40-60个氨基酸，例如n末端45-60个氨基酸、n末端40-55个氨基酸、n 末端45-55个氨基酸、n末端47-53个氨基酸、n末端48-52个氨基酸、n末端49- 51个氨基酸，最优选n末端50个氨基酸。优选的，所述信号肽衍生自编码所 述发光杆菌毒力盒pvc-v基因簇下游的效应因子pdp1的n末端40个氨基酸、 41个氨基酸、42个氨基酸、43个氨基酸、44个氨基酸、45个氨基酸、46个氨 基酸、47个氨基酸、48个氨基酸、49个氨基酸、50个氨基酸、51个氨基酸、 52个氨基酸、53个氨基酸、54个氨基酸、55个氨基酸、56个氨基酸、57个氨 基酸、58个氨基酸、59个氨基酸、60个氨基酸、61个氨基酸、62个氨基酸、 63个氨基酸、64个氨基酸、65个氨基酸、66个氨基酸、67个氨基酸、68个氨 基酸、69个氨基酸，或70个氨基酸。所述效应因子pdp1的氨基酸序列如seq id no:22所示。12、在一些实施方案中，所述信号肽衍生自编码所述发光杆菌毒力盒pvc-v 基因簇下游的效应因子pnf(由pau_03332编码)的n末端40-70个氨基酸，例如 50-70个氨基酸，50-60个氨基酸，50-55个氨基酸，或50-52个氨基酸，或者n 末端40-60个氨基酸，例如n末端45-60个氨基酸、n末端40-55个氨基酸、n末 端45-55个氨基酸、n末端47-53个氨基酸、n末端48-52个氨基酸、n末端49-51 个氨基酸，最优选n末端50个氨基酸。优选的，所述信号肽衍生自编码所述 发光杆菌毒力盒pvc-v基因簇下游的效应因子pnf的n末端40个氨基酸、41个 氨基酸、42个氨基酸、43个氨基酸、44个氨基酸、45个氨基酸、46个氨基酸、 47个氨基酸、48个氨基酸、49个氨基酸、50个氨基酸、51个氨基酸、52个氨 基酸、53个氨基酸、54个氨基酸、55个氨基酸、56个氨基酸、57个氨基酸、 58个氨基酸、59个氨基酸、60个氨基酸、61个氨基酸、62个氨基酸、63个氨 基酸、64个氨基酸、65个氨基酸、66个氨基酸、67个氨基酸、68个氨基酸、69个氨基酸，或70个氨基酸。所述效应因子pnf的氨基酸序列如seq id no: 26所示。13、在一些实施方案中，所述信号肽包含与如seq id no:2、seq id no:6、 seq idno:10、seq id no:14、seq id no:18、seq id no:22、seq id no:26所示的氨基酸序列内的n末端40-70个氨基酸(例如50-70个氨基酸，50- 60个氨基酸，50-55个氨基酸，或50-52个氨基酸，或者n末端40-60个氨基酸， 例如n末端45-60个氨基酸、n末端40-55个氨基酸、n末端45-55个氨基酸、n 末端47-53个氨基酸、n末端48-52个氨基酸、n末端49-51个氨基酸)具有至少 80％、至少82％、至少84％、至少86％、至少88％、至少90％、至少92％、至 少94％、至少96％、至少98％、或100％同一性的氨基酸序列。14、在一些实施方案中，所述信号肽包含与seq id no:3、seq id no:7、 seq id no:11、seq id no:15、seq id no:19、seq id no:23、seq id no:27所示的氨基酸序列具有至少80％、至少82％、至少84％、至少86％、至 少88％、至少90％、至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、或100％同一 性的氨基酸序列。15、在一些实施方案中，本发明的信号肽包含与如seq id no:2、seq id no:6、seq idno:10、seq id no:14、seq id no:18、seq id no:22、 或seq id no:26所示的氨基酸序列内的n末端40-70个氨基酸(例如50-70个 氨基酸，50-60个氨基酸，50-55个氨基酸，或50-52个氨基酸，或者n末端40- 60个氨基酸，例如n末端45-60个氨基酸、n末端40-55个氨基酸、n末端45-55 个氨基酸、n末端47-53个氨基酸、n末端48-52个氨基酸、n末端49-51个氨基 酸)相比具有1-5个，例如1个、2个、或3个氨基酸取代的氨基酸序列。16、在一些实施方案中，本发明的信号肽包含与seq id no:3、seq id no: 7、seq idno:11、seq id no:15、seq id no:19、seq id no:23或seq id no:27相比具有1-5个，例如1个、2个、或3个氨基酸取代的氨基酸序列。17、在第二方面，本发明提供了一种核酸，其编码本发明所述的信号肽。18、在一些实施方案中，本发明的核酸包含与seq id no:4、seq id no:8、 seq idno:12、seq id no:16、seq id no:20、seq id no:24、或seq id no:28的核苷酸序列具有至少80％、至少82％、至少84％、至少86％、至 少88％、至少90％、至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、或100％同一 性的核苷酸序列。19、在第三方面，本发明提供了一种融合蛋白，其包含多肽和本发明所述的 信号肽，其中所述信号肽与所述多肽的n末端融合。在一些实施方案中，所 述信号肽与所述多肽直接连接。在另一些实施方案中，所述信号肽与所述多 肽通过接头连接。20、在一些实施方案中，接头可以是融合蛋白领域常用的接头。在一些优选 的实施方案中，接头可以具有选自以下的序列：(ggggs)n、(gly)n、 (eaaak)n、(xp)n(x可以是e、k或a等)、kesgsvsseqlaqfrsld、 egkssgsgseskst、a(eaaak)4alea(eaaak)4a、gsagsaagsgef、papap、a(eaaak)na等。21、本发明的融合蛋白中的多肽可以通过信号肽的指导被导入pvc复合物 的鞘管内腔，并且通过pvc复合物被注射到靶细胞的细胞质中。22、在一些实施方案中，本发明的融合蛋白是非天然存在的。即，在天然状 态下，自然界中不存在如本发明所述的信号肽和多肽的融合形成的融合蛋 白。换言之，该融合蛋白是通过重组技术人工合成的。23、在一些实施方案中，装载到pvc-v复合物的鞘管内腔中的多肽的分子量 为5kda-200kda，例如10kda-200kda，15kda-200kda，20kda-200kda，25kda -200kda，30kda-200kda，40kda-200kda，5kda-180kda，10kda-180kda， 15kda-180kda，20kda-180kda，25kda-180kda，30kda-180kda，40kda- 180kda，5kda-160kda，10kda-160kda，15kda-160kda，20kda-160kda， 25kda-160kda，30kda-160kda，40kda-160kda，5kda-150kda，10kda-150kda，15kda-150kda，20kda-150kda，25kda-150kda，30kda-150kda， 40kda-150kda，5kda-140kda，10kda-140kda，15kda-140kda，20kda- 140kda，25kda-140kda，30kda-140kda，或40kda-140kda。24、在一些实施方案中，装载到pvc-v复合物的鞘管内腔中的多肽的等电点 为2至12。在一些优选的实施方案中，装载到pvc-v复合物的鞘管内腔中的 多肽的等电点为2-11.5，例如2-11，2-10.5，2-10，2-9.5，2-9.10，2.5-11.5， 2.5-11，2.5-10.5，2.5-10，2.5-9.5，2.5-9.10，3-11.5，3-11，3-10.5，3-10，3- 9.5，3-9.10，3.5-11.5，3.5-11，3.5-10.5，3.5-10，3.5-9.5，3.5-9.10，4-11.5， 4-11，4-10.5，4-10，4-9.5，4-9.10，4.5-11.5，4.5-11，4.5-10.5，4.5-10，4.5- 9.5，4.5-9.10，4.6-11.5，4.6-11，4.6-10.5，4.6-10，4.6-9.5，或4.6-9.10。25、在一些实施方案中，本发明所述的融合蛋白中的多肽可以是信号通路调 节蛋白。26、在一些实施方案中，本发明所述的融合蛋白中的多肽可以是结构蛋白。27、在一些实施方案中，本发明所述的融合蛋白中的多肽可以是转运蛋白。28、在一些实施方案中，本发明所述的融合蛋白中的多肽可以是激素或激素 调节分子，该激素调节分子可以调节激素的表达和/或分泌。29、在一些实施方案中，本发明所述的融合蛋白中的多肽可以是细胞毒素(cytotoxin)。通过与信号肽融合，该细胞毒素可以被装载到pvc-v复合物的鞘 管内腔中，并且被pvc-v复合物注射到细胞内，从而对细胞产生毒性和杀伤 作用。在一些实施方案中，所述细胞可以是肿瘤细胞。在一些实施方案中， 可用于本发明的细胞毒素可以选自exou、exotoxin a、saporin、trichosanthin、nlec、caga和来自栝楼(trichosanthes kirilowii)的tcst。30、在一些实施方案中，本发明所述的融合蛋白中的多肽可以是抗血管生成 抑制剂，其可以被pvc-v复合物转入肿瘤组织的细胞中，从而抑制血管生成， 实现抑制肿瘤生长的目的。31、在一些实施方案中，本发明所述的融合蛋白中的多肽可以是抗原或免疫 原。32、在一些实施方案中，本发明所述的融合蛋白中的多肽可以是病原体特异 性抗原。所述病原体特异性抗原可以是细菌、病毒、真菌、支原体、衣原体、 寄生虫等病原体特异性抗原。本发明的多肽注射系统可以用于在体外与细胞 孵育以将多肽注射系统中的病原体特异性抗原注射到该细胞中，从而制成与 该病原体特异性抗原相对应的的疫苗。在施用于受试者后，该疫苗可以用于 在受试者体内诱导针对该病原体特异性抗原多肽的免疫应答，从而预防或治 疗该病原体感染及其相关疾病。33、在一些具体的实施方案中，本发明所述的融合蛋白中的多肽可以是疟原 虫特异性抗原，例如镰状疟原虫(plasmodium falciparum)特异性抗原pfsir2a、 pfrh5。34、在一些实施方案中，本发明所述融合蛋白中的多肽可以是生物体自身某 种类型细胞的特异性抗原或相关抗原。在一些实施方案中，本发明所述融合 蛋白中的多肽可以是肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen，tsa)或肿瘤相 关抗原(tumor-associatedantigen，taa)。本发明的多肽注射系统可以用于在 体外与细胞孵育以将多肽注射系统中的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原注 射到该细胞中，从而制成与该肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原相对应的肿瘤 的疫苗。在施用于受试者后，该疫苗可以在受试者体内诱导针对该多肽的免 疫应答，从而预防或治疗相关肿瘤。所述细胞可以是人胚胎肾细胞hek293、 抗原呈递细胞(例如树突状细胞)等。35、例如，被装载到pvc-v的鞘管内腔中并且注射到细胞中的多肽可以是黑 素瘤抗原trp2，从而制成抗黑素瘤的疫苗或药物，用于施用至受试者从而在 受试者体内诱导产生抗trp2的免疫应答，从而用于预防或治疗黑素瘤。所述 多肽还可以是例如spi2、癌胚抗原(cea)等。36、在一些实施方案中，本发明所述融合蛋白中的多肽可以是来源于导致某 种疾病形成或进展的蛋白质的抗原。可以通过本发明的多肽注射系统将该抗 原注射到抗原呈递细胞中，从而制成疫苗。在施用于受试者后，该疫苗可以 引起针对该导致某种疾病形成或进展的蛋白质的免疫应答。在一些具体的实 施方案中，本发明所述融合蛋白中的多肽可以是导致肾小管损伤的参与细胞 焦亡(或炎性凋亡)的蛋白gsdmd(gasdermin d)或gsdmd-nt(将gsdmd在 asp276和asp275后切割而获得的)。在一些具体的实施方案中，本发明所述 融合蛋白中的多肽可以是来源于导致肿瘤形成或进展的蛋白质的抗原。例如 rhoa，其可以调控肌动蛋白聚合、细胞粘附、细胞转化、和参与与肿瘤细胞 的浸润和转移密切相关的细胞移动、增殖、迁移。37、在一些实施方案中，本发明所述的融合蛋白中的多肽可以是标签蛋白或 报告蛋白。该标签蛋白或报告蛋白可以被本发明的多肽注射系统注射到细胞 中，通过检测该标签蛋白或报告蛋白的信号而表征该细胞。例如，所述标签 蛋白或报告蛋白可以是blam、荧光素酶、cyaa、β-半乳糖苷酶、氯霉素乙 酰基转移酶(cat)、分泌型践行磷酸酶(seap)、荧光蛋白等。在一些实施方 案中，装载到pvc-v复合物的鞘管内腔中的多肽可以是标签蛋白或报告蛋白 例如blam、renilla luciferase或mrfp。38、在一些实施方案中，本发明所述的融合蛋白中的多肽可以是抗菌肽。抗 菌肽可以被本发明的多肽注射系统注射到细胞中，从而在细胞中发挥抗病原 体的作用。例如，所述抗菌肽可以是防御素(defensins)、cecropin a及其类似 物、蛙皮素(magainins)、melitiin、天蚕素(cecropins)、cathelicidin、apidaecins、 drosocin、coleoptericin和半翅肽(hemiptericin)、bactenecin、cecropin、人中心 粒细胞肽-1(hnp-1)、hbd-1、hepcidin25、e50-52、pk34等。39、在一些实施方案中，本发明所述的融合蛋白中的多肽可以是酶。该酶可 以被本发明的多肽注射系统注射到细胞中从而在该细胞中发挥相应的催化 作用。在一些实施方案中，所述酶是参与细胞代谢的酶。40、在一些实施方案中，所述酶可以选自aritilysin、重组噬菌体裂解酶 lyssap26、核糖核酸酶rnase 3和rnase 7。41、在一些实施方案中，本发明所述的融合蛋白中的多肽可以是基因编辑蛋 白。该基因编辑蛋白可以被本发明的多肽注射蛋白注射到待编辑基因的细胞 中，从而在该细胞中发挥基因编辑的功能。基因编辑蛋白可以是，例如，锌 指核酸酶、talen核酸酶、cas9、cas12(以前被称为cpf1)、cas12a、cas13、 cas13a、cas13b等。42、在一些实施方案中，本发明所述的融合蛋白中的多肽可以是细菌分泌系 统的效应因子。在一些实施方案中，本发明所述的融合蛋白中的多肽可以是 t3ss效应因子，例如ecespn、eccif、paexou、ecnlec、sfospb、sfospf、 ypyopt。在一些实施方案中，本发明所述的融合蛋白中的多肽可以是t4ss 效应因子，例如lpankb、babspb、hpcaga。在另一些实施方案中，本发明 所述的融合蛋白中的多肽可以是t6ss效应因子，例如etevpp、bcteca、pptge2、ypyezp、patse1、patse3、paplda、papldb。43、在第四方面，本发明提供了一种核酸，其编码本发明所述的融合蛋白的 核苷酸序列。44、在第五方面，本发明提供了一种载体，其包含本发明所述的编码融合蛋 白的核苷酸序列。在一些实施方案中，本发明的载体可以是质粒。45、在一些实施方案中，本发明的载体还包含编码非共生发光杆菌的发光杆 菌毒力盒v(pvc-v)结构蛋白的核苷酸序列，优选地，所述pvc-v结构蛋白 包括pvc1、pvc2、pvc3、pvc4、pvc5、pvc6、pvc7、pvc8、pvc9、pvc10、pvc11、 pvc12、pvc13、pvc14、pvc15和pvc16。46、在第六方面，本发明提供了一种宿主细胞。47、在一些实施方案中，本发明的宿主细胞包含载体，所述载体包含本发明 所述的编码融合蛋白的核苷酸序列和编码非共生发光杆菌的发光杆菌毒力 盒v(pvc-v)结构蛋白的核苷酸序列。优选地，所述pvc-v结构蛋白包括 pvc1、pvc2、pvc3、pvc4、pvc5、pvc6、pvc7、pvc8、pvc9、pvc10、pvc11、 pvc12、pvc13、pvc14、pvc15和pvc16。本发明的宿主细胞能够表达pvc-v结 构蛋白并且组装成完整的pvc-v复合物，还能够表达本发明所述的融合多 肽。在该宿主细胞中，所述融合多肽中的信号肽被切除，并且去除了信号肽 的多肽被装载到pvc-v复合物的鞘管内腔中。在优选的实施方案中，所述宿 主细胞还能够表达lysr调控子。48、在一些实施方案中，所述宿主细胞包含第一核苷酸序列和第二核苷酸序 列，所述第一核苷酸序列编码根据本发明第三方面所述的融合蛋白，所述第 二核苷酸序列编码非共生发光杆菌的pvc-v结构蛋白的核苷酸序列，优选地， 所述pvc-v结构蛋白包括pvc1、pvc2、pvc3、pvc4、pvc5、pvc6、pvc7、pvc8、 pvc9、pvc10、pvc11、pvc12、pvc13、pvc14、pvc15和pvc16，其中所述第一 核苷酸序列和第二核苷酸序列在相同或不同的载体上。49、本发明的宿主细胞能够表达pvc-v结构蛋白并且组装成完整的pvc-v 复合物，还能够表达本发明所述的融合多肽。在该宿主细胞中，所述融合多 肽中的信号肽被切除，并且去除了信号肽的多肽被装载到pvc-v复合物的鞘 管内腔中。在优选的实施方案中，所述宿主细胞还能够表达lysr调控子。50、在进一步优选的实施方案中，所述宿主细胞包含：51、a.第一载体，所述第一载体包含编码lysr调控子的基因，优选该基因在 其天然启动子的控制下，所述第一载体优选为质粒，更优选为pbr60；52、b.第二载体，所述第二载体包含编码非共生发光杆菌的发光杆菌毒力盒 v(pvc-v)结构蛋白的核苷酸序列，所述载体优选为质粒，更优选为pcnm3 质粒，优选地，所述pvc-v结构蛋白包括pvc1、pvc2、pvc3、pvc4、pvc5、 pvc6、pvc7、pvc8、pvc9、pvc10、pvc11、pvc12、pvc13、pvc14、pvc15和 pvc16；和53、c.第三载体，所述第三载体包含编码本发明的融合蛋白的核苷酸序列。54、在一些实施方案中，本发明的宿主细胞为原核细胞或真核细胞。在一些 实施方案中，本发明的宿主细胞可以是细菌、真菌细胞、动物细胞或植物细 胞。在一些实施方案中，本发明的宿主细胞是原核细胞，更优选为大肠杆菌 细胞，例如大肠杆菌epi300菌株细胞。55、在第七方面，本发明提供了一种多肽注射系统，其包含pvc-v复合物和 装载在所述pvc-v复合物中的多肽。所述多肽通过在其n端与本发明的信号 肽融合从而装载至所述pvc-v复合物中。56、在一些实施方案中，装载到pvc-v复合物中的多肽的分子量为5kda- 200kda，例如10kda-200kda，15kda-200kda，20kda-200kda，25kda- 200kda，30kda-200kda，40kda-200kda，5kda-180kda，10kda-180kda， 15kda-180kda，20kda-180kda，25kda-180kda，30kda-180kda，40kda- 180kda，5kda-160kda，10kda-160kda，15kda-160kda，20kda-160kda， 25kda-160kda，30kda-160kda，40kda-160kda，5kda-150kda，10kda- 150kda，15kda-150kda，20kda-150kda，25kda-150kda，30kda-150kda， 40kda-150kda，5kda-140kda，10kda-140kda，15kda-140kda，20kda- 140kda，25kda-140kda，30kda-140kda，40kda-140kda。57、在一些实施方案中，装载到pvc-v复合物的鞘管内腔中的多肽的等电点 为2至12。在一些优选的实施方案中，装载到pvc-v复合物的鞘管内腔中的 多肽的等电点为2-11.5，2-11，2-10.5，2-10，2-9.5，2-9.10，2.5-11.5，2.5-11， 2.5-10.5，2.5-10，2.5-9.5，2.5-9.10，3-11.5，3-11，3-10.5，3-10，3-9.5，3- 9.10，3.5-11.5，3.5-11，3.5-10.5，3.5-10，3.5-9.5，3.5-9.10，4-11.5，4-11， 4-10.5，4-10，4-9.5，4-9.10，4.5-11.5，4.5-11，4.5-10.5，4.5-10，4.5-9.5，4.5- 9.10，4.6-11.5，4.6-11，4.6-10.5，4.6-10，4.6-9.5，4.6-9.10。58、在一些实施方案中，所述多肽选自信号通路调节蛋白、结构蛋白、转运 蛋白、激素或激素调节分子、细胞毒素、抗原或免疫原、标签蛋白或报告蛋 白、抗菌肽、参与细胞代谢的酶和基因编辑蛋白，例如如上文中所述。59、在第八方面，本发明提供了一种制备本发明所述的多肽注射系统的方 法，包括培养本发明所述的宿主细胞，以使所述宿主细胞表达并组装pvc-v 复合物以及包含信号肽和多肽的融合蛋白，并且将所述多肽装载到pvc-v复 合物中而制成所述多肽注射系统。在一些实施方案中，所述宿主细胞将制成 的多肽注射系统分泌到细胞外。在一些实施方案中，所述方法还包括从培养 的宿主细胞或其上清液分离所述多肽注射系统。60、在第九方面，本发明提供了一种将多肽转入靶细胞的方法，其包括：将 本发明所述的多肽注射系统与靶细胞接触，使得所述多肽注射系统将装载的 多肽注射到所述靶细胞中。61、在第十方面，本发明提供了一种组合物，其包含根据本发明的第一方面 的信号肽、第二方面的核酸、第三方面的融合蛋白、第四方面的核酸、第五 方面的载体、第六方面的宿主细胞、或第七方面的多肽注射系统。62、在第十一方面，本发明提供了一种调节细胞中的信号传导的方法，所述 方法包括使所述细胞与多肽注射系统接触，所述多肽注射系统包含非共生发 光杆菌的pvc-v和装载在所述pvc-v中的信号通路调节蛋白，其中所述信号 通路调节蛋白通过在其n端与本发明的信号肽融合从而装载至所述pvc-v 中。63、在第十二方面，本发明提供了一种调节细胞中的代谢的方法，所述方法 包括使所述细胞与多肽注射系统接触，所述多肽注射系统包含非共生发光杆 菌的pvc-v和装载在所述pvc-v中的参与细胞代谢的酶，其中所述参与细胞 代谢的酶通过在其n端与本发明的信号肽融合从而装载至所述pvc-v中。64、在第十三方面，本发明提供了一种调节细胞中的分子的转运和/或分泌 的方法，所述方法包括使所述细胞与多肽注射系统接触，所述多肽注射系统 包含非共生发光杆菌的pvc-v和装载在所述pvc-v中的转运蛋白，其中所述 转运蛋白通过在其n端与本发明的信号肽融合从而装载至所述pvc-v中。65、在第十四方面，本发明提供了一种诱导对细胞的杀伤的方法，所述方法 包括使所述细胞与多肽注射系统接触，所述多肽注射系统包含非共生发光杆 菌的pvc-v和装载在所述pvc-v中的细胞毒素，其中所述细胞毒素通过在其 n端与本发明的信号肽融合从而装载至所述pvc-v中。66、在第十五方面，本发明提供了一种对细胞进行基因编辑的方法，所述方 法包括使所述细胞与多肽注射系统接触，所述多肽注射系统包含非共生发光 杆菌的pvc-v和装载在所述pvc-v中的基因编辑蛋白，其中所述基因编辑蛋 白通过在其n端与本发明的信号肽融合从而装载至所述pvc-v中。67、在第十六方面，本发明提供了一种对细胞进行标记的方法，所述方法包 括使所述细胞与多肽注射系统接触，所述多肽注射系统包含非共生发光杆菌 的pvc-v和装载在所述pvc-v中的标签蛋白或报告蛋白，其中所述标签蛋白 或报告蛋白通过在其n端与本发明的信号肽融合从而装载至所述pvc-v中。68、在第十七方面，本发明提供了一种提高细胞的抗病原体能力的方法，所 述方法包括使所述细胞与多肽注射系统接触，所述多肽注射系统包含非共生 发光杆菌的pvc-v和装载在所述pvc-v中的抗菌肽，其中所述抗菌肽通过在 其n端与本发明的信号肽融合从而装载至所述pvc-v中。69、在第十七方面，本发明提供了一种制备细胞疫苗的方法，所述方法包括 使细胞与多肽注射系统接触，所述多肽注射系统包含非共生发光杆菌的pvc- v和装载在所述pvc-v中的抗原或免疫原，其中所述抗原或免疫原通过在其 n端与本发明的信号肽融合从而装载至所述pvc-v中。70、在第十八方面，本发明提供了一种治疗癌症的方法，其包括肿瘤内注射 本发明所述的多肽注射系统，其中所述多肽注射系统为pvc-v复合物，其中 所述pvc-v的鞘管内腔中装载有多肽型抗癌药剂。71、在一些实施方案中，装载在pvc-v复合物的鞘管内腔中的多肽型抗癌药 剂为细胞毒素，优选为exou、exotoxin a、saporin、trichosanthin、nlec、 caga、或tcst等。72、在一些实施方案中，所述癌症可以是鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细 胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠癌、胰腺癌、神 经胶质瘤、宫颈癌、卵巢癌癌症、肝癌、膀胱癌、肝细胞癌、乳腺癌、结肠 癌、结直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、外 阴癌、甲状腺癌、肝癌、白血病等淋巴组织增生性疾病和各种类型的头颈癌。73、序列表74、<110> 中国医学科学院病原生物学研究所75、<120> 多肽注射系统及其用途76、<130> c21p107677、<160> 2878、<170> patentin version 3.579、<210> 180、<211> 90081、<212> dna82、<213> 非共生发光杆菌（photorhabdus asymbiotica）83、<400> 184、atgatgagag aatacagtaa agaagatgat tgcgtaaaag aaaaaacaaa tttagcagaa 6085、tctgaaaatg tggaggcaga taactatctg gaaatggatt gtcttaatta tttagctaaa 12086、ttaaatggta tgccggagcg aaaagatcat agcttaaatt ccacaaagtt aatagatgat 18087、attataaaac tacataatga tcgcaaagga aataagttac tctggaatga taattggcaa 24088、gataaaatca tcgataggga tctggaaagc atatttaaaa aaattgatga aatggtttct 30089、gaatttggtg ggattgaaat ttataaagat attgtcgggg aaaatcctta tgatcctacg 36090、gagccagttt gtggttattc tgcacaaaat atatttaaat taatgactga aggagaacat 42091、gcggttgatc cggtaaaaat ggctcaaaca ggaaaaataa atggtaatga atttgctgaa 48092、aaattggaac agctcaatag ttcaaataat tatgttgcat taattaatga ccatcgactg 54093、ggacatatgt tcttagttga tattccatca acgaatagag aaaaagtagg atatatctat 60094、cagtcagatt tgggagatgg tgcattacca gcccttaaaa tagcagattg gttaaaatcc 66095、agaggaaaag aatcaattaa cgtgaataaa ttaaagaaat ttttaagtaa tgaattcact 72096、atgctatctg agagtgagca aaaagaacta atagcggaaa tttttgatat aaataaagat 78097、atagctaatg taaagttagg aaaaattaaa aaagataaag cggtagatgt ttatttaaga 84098、gaatatgatc tcaatgattt cattagtaat attgaaaaat taaaaactaa attagtttga 90099、<210> 2100、<211> 299101、<212> prt102、<213> photorhabdus asymbiotica103、<400> 2104、met met arg glu tyr ser lys glu asp asp cys val lys glu lys thr105、1 5 10 15106、asn leu ala glu ser glu asn val glu ala asp asn tyr leu glu met107、 20 25 30108、asp cys leu asn tyr leu ala lys leu asn gly met pro glu arg lys109、 35 40 45110、asp his ser leu asn ser thr lys leu ile asp asp ile ile lys leu111、 50 55 60112、his asn asp arg lys gly asn lys leu leu trp asn asp asn trp gln113、65 70 75 80114、asp lys ile ile asp arg asp leu glu ser ile phe lys lys ile asp115、 85 90 95116、glu met val ser glu phe gly gly ile glu ile tyr lys asp ile val117、 100 105 110118、gly glu asn pro tyr asp pro thr glu 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