1.本发明属于医药领域，具体涉及一种2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法。
背景技术：
2.2-羟基-3-硝基苯乙酮是白三烯受体拮抗剂-普仑司特的起始原料，其主要合成路线如下：方法1：《药物化学期刊》（journal of medicinal chemistry, mark cushman, 1994, vol. 37, # 20, p. 3353
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3362）公开方法中，以邻羟基苯乙酮为原料，经硝化得到目标产物。该方法选择性极差，产率仅33%，接近等量生成对硝基化产物；两种硝基异构体分离困难，不符合环保性要求。
3.方法2：us4977162公开方法中，该方法以1-苯基-2-羟基乙酮为原料，经硝化后得到目标产物。此方法产率选择性差，经制备色谱分离后，产率30%；所用原料较贵，工业化意义不大。
技术实现要素：
4.针对上述问题，本发明公开一种2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，具体涉及以对苯二胺为原料，经保护、酰化、环合和脱保护四步高效合成2-羟基-3-硝基苯乙酮，本发明提供的2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法是一种高产率、低成本、三废少、产品质量好和适宜工业化的制备方法。
5.反应方程式如下：
本发明解决以上技术问题的技术方案是：一种2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，步骤如下：（1）在反应瓶中加入溶剂ⅰ，搅拌下加入苯酚1.0mol和催化剂ⅰ0.5-1.6mol，保温20℃~60℃条件下加入甲硫化试剂1.1-1.5mol，加毕反应至完全，减压浓缩至干，加乙酸乙酯和水，搅拌后静置分液，有机相干燥后以活性炭回流脱色，滤液浓缩至干，以甲苯重结晶，过滤烘干得中间体ⅰ；（2）在反应瓶中加入溶剂ⅱ，搅拌下加入中间体ⅰ0.74-0.86mol，控温0℃~60℃条件下加入硝化试剂0.82-1.3mol，加毕反应至完全，减压浓缩，加水，以乙酸乙酯萃取，有机相干燥后浓缩析晶，过滤烘干，得中间体ⅱ；（3）在反应瓶中加入溶剂ⅲ，搅拌下加入中间体ⅱ0.63-0.70mol和无水三氯化铝1.1-1.6mol，控制温度0℃~40℃条件下滴加乙酰化试剂0.7-0.9mol，搅拌反应至完全，再升温60℃~70℃条件下反应，冷至室温，缓缓倒入冰水中，搅拌并静置分液，有机相干燥后浓缩至干，以丙酮重结晶，过滤烘干得中间体ⅲ；（4）在反应瓶中加入溶剂ⅳ，搅拌下加中间体
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0.53-0.61mol和催化剂ⅱ1.6-3.0mol，升温50℃~80℃反应至完全，冷却过滤，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯和水，搅拌后静置分液，有机相干燥后加活性炭回流脱色，浓缩至大量析出，冷却析晶，过滤烘干得2-羟基-3-硝基苯乙酮。
6.步骤（1）中所述甲硫化试剂为氯硫基甲烷、二甲基二硫醚中的一种。
7.步骤（1）中所述催化剂ⅰ为n-甲基吗啉、二乙酸铜、无水三氯化铝中的一种。
8.步骤（1）中所述溶剂ⅰ为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷中的一种。
9.步骤（2）中所述溶剂ⅱ为乙醇、醋酸、乙腈中的一种。
10.步骤（2）中所述硝化试剂为硝酸铁、硝酸、亚硝酸叔丁酯中的一种。
11.步骤（3）中所述溶剂ⅲ为二氯乙烷、氯仿、邻二氯苯中的一种。
12.步骤（3）中所述乙酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐中的一种。
13.步骤（4）中所述溶剂ⅳ为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种。
14.步骤（4）中所述催化剂ⅱ为w2型雷尼镍、六羰基钼中的一种。
15.本发明一种2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法的优点：（1）工艺简单；（2）三废少；（3）成本低、收率高；（4）产品质量好。
具体实施方式
16.以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
17.实施例1一种2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，具体包括以下步骤：（1）在反应瓶中加入二氯甲烷700ml，搅拌下加入苯酚94.1g和n-甲基吗啉161.6g，保温20℃~30℃条件下缓慢滴加氯硫基甲烷123.8g，加毕搅拌反应10小时，减压浓缩至干，加乙酸乙酯800ml和水300ml，搅拌后静置分液，有机相以无水硫酸钠干燥后以活性炭回流脱色，过滤，滤液浓缩至干，用甲苯250ml重结晶，过滤烘干得中间体ⅰ120.1g，微红色固体，产率85.7%。
18.（2）在反应瓶中加入乙醇1100ml，搅拌下加入中间体ⅰ120.1g，控温50℃~60℃条件下分批加入硝酸铁266.1g，加毕反应14小时，减压浓缩至约300ml，加水200ml，以乙酸乙酯1200ml萃取，有机相干燥后浓缩析晶，过滤烘干，得中间体ⅱ，淡黄色固体128.3g，产率80.9%。
19.（3）在反应瓶中加入二氯乙烷600ml，搅拌下加入中间体ⅱ128.3g和无水三氯化铝148.9g，控制温度0℃~10℃条件下滴加乙酰氯54.9g，搅拌反应2小时，再升温60℃~70℃条件下反应6小时，冷至室温，缓缓倒入冰水500ml中，搅拌并静置分液，有机相干燥后浓缩至干，以丙酮300ml重结晶，过滤烘干得中间体ⅲ，灰白色粉末132.9g，产率84.4%。
20.（4）在反应瓶中加入甲醇600ml，搅拌下加中间体ⅲ132.9g和w2型雷尼镍176.1g，升温50℃~60℃反应14小时，冷却过滤，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯600ml和水，搅拌后静置分液，有机相干燥后加活性炭回流脱色，浓缩至大量析出，冷却析晶，过滤烘干得2-羟基-3-硝基苯乙酮，白色固体95.7g，产率90.3%，mp=86-88℃。1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 13.1 (s, 1h), 8.2 (dd, j = 8.1,1.7hz ,1h), 8.07 (dd, j = 8.1,1.7 hz ,1h), 7.06(t, j = 8.1 hz ,1h),2.74 (s, 3h).实施例2一种2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，具体包括以下步骤：（1）在反应瓶中加入四氢呋喃900ml，搅拌下加入苯酚94.1g和二乙酸铜90.6g，保温50℃~60℃条件下缓慢滴加二甲基二硫醚103.6g，加毕搅拌反应24小时，减压浓缩至干，加乙酸乙酯800ml和水300ml，搅拌后静置分液，有机相以无水硫酸钠干燥后以活性炭回流脱色，过滤，滤液浓缩至干，用甲苯250ml重结晶，过滤烘干得中间体ⅰ110.1g，微红色固体，产率78.5%。
21.（2）在反应瓶中加入醋酸800ml，搅拌下加入中间体ⅰ110.1g，控温0℃~10℃条件下滴加60%质量浓度的硝酸86.1g，加毕反应4小时，减压浓缩至约300ml，加水200ml，以乙酸乙酯1200ml萃取，有机相干燥后浓缩析晶，过滤烘干，得中间体ⅱ，淡黄色固体127.9g，产率87.9%。
22.（3）在反应瓶中加入氯仿800ml，搅拌下加入中间体ⅱ127.9g和无水三氯化铝186.9g，控制温度10℃~20℃条件下滴加乙酰氯62.8g，搅拌反应2小时，再升温60℃~70℃条件下反应4小时，冷至室温，缓缓倒入冰水500ml中，搅拌并静置分液，有机相干燥后浓缩至干，以丙酮300ml重结晶，过滤烘干得中间体ⅲ，灰白色粉末137.8g，产率86.5%。
23.（4）在反应瓶中加入乙醇800ml，搅拌下加中间体ⅲ137.8g和w2型雷尼镍139.2g，
升温70℃~80℃反应24小时，冷却过滤，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯600ml和水，搅拌后静置分液，有机相干燥后加活性炭回流脱色，浓缩至大量析出，冷却析晶，过滤烘干得2-羟基-3-硝基苯乙酮，白色固体94.2g，产率84.9%。
24.实施例3（1）在反应瓶中加入三氯甲烷1100ml，搅拌下加入苯酚94.1g和无水三氯化铝146.8g，保温40℃~50℃条件下缓慢滴加二甲基二硫醚141.3g，加毕搅拌反应6小时，减压浓缩至干，加乙酸乙酯800ml和水300ml，搅拌后静置分液，搅拌后静置分液，有机相以无水硫酸钠干燥后以活性炭回流脱色，过滤，滤液浓缩至干，用甲苯250ml重结晶，过滤烘干得中间体ⅰ103.9g，类白色固体，产率74.1%。
25.（2）在反应瓶中加入乙腈600ml，搅拌下加入中间体ⅰ103.9g，控温30℃~40℃条件下滴加亚硝酸叔丁酯133.9g，加毕反应48小时，减压浓缩至约300ml，加水200ml，以乙酸乙酯1200ml萃取，有机相干燥后浓缩析晶，过滤烘干，得中间体ⅱ，淡黄色固体117.6g，产率85.4%。
26.（3）在反应瓶中加入邻二氯苯1100ml，搅拌下加入中间体ⅱ117.6g和无水三氯化铝213.6g，控制温度30℃~40℃条件下滴加乙酸酐91.8g，搅拌反应6小时，再升温60℃~70℃条件下反应4小时，冷至室温，缓缓倒入冰水500ml中，搅拌并静置分液，有机相干燥后浓缩至干，以丙酮300ml重结晶，过滤烘干得中间体ⅲ，灰白色粉末120.8g，产率83.7%。
27.（4）在反应瓶中加入四氢呋喃1500ml，搅拌下加中间体ⅲ120.8g和六羰基钼422.4g，升温60℃~70℃反应72小时，冷却过滤，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯600ml和水，搅拌后静置分液，有机相干燥后加活性炭回流脱色，浓缩至大量析出，冷却析晶，过滤烘干得2-羟基-3-硝基苯乙酮，白色固体83.9g，产率87.2%。