一种制备(R)-多环吡啶衍生物的方法、应用及其制备玛巴洛沙韦的方法与流程

[]本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种制备(r)-多环吡啶衍生物的方法。

背景技术：

0、[背景技术]

1、玛巴洛沙韦(baloxavir marboxil)，商品名是一种具有全新的抗流感作用机制的单剂量口服药物，该药品由日本盐野义公司开发。

2、玛巴洛沙韦化学名为：[[(12ar)-12-[(11s)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓- 11-基]-3,4,6,8,12,12a-六氢-6,8-二氧-1h-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪 -7-基]氧代]甲基碳酸甲酯，结构式如下：

3、

4、日本盐野义公司的专利jp6212678b报道了玛巴洛沙韦的合成方法，如式1所示，化合物 1在异丙基氯化镁条件下进行醚键交换得到化合物2，经过缩合反应得到化合物3，然后在氯化锂作用下脱掉保护基，再经过与氯甲基甲基碳酸酯发生取代反应最终得到玛巴洛沙韦。其中化合物1是合成玛巴洛沙韦的关键化合物。

5、

6、化合物1的合成是以消旋的化合物5进行化学拆分制备；具体实施是化合物5与(r)-四氢呋喃-2-甲酸在t3p作缩合剂条件下进行缩合得到化合物6，化合物6在dbu的碱性条件解离生成含手性的化合物1，见式2。

7、

8、现有技术公开的方法反应时间长，使用的t3p做为缩合剂成本高，对后面的纯化不利，不利于工业化生产。

技术实现思路

0、[
技术实现要素：
]

1、为了解决上述问题，本发明提供了一种制备(r)-多环吡啶衍生物的方法，这种方法不使用磷酸酐作为缩合剂，缩短了缩合反应的时间，提高了拆分后产物的收率，降低了反应成本，适合工业化生产。

2、本发明的技术方案如下：

3、公开了一种制备(r)-多环吡啶衍生物的方法，包括以下步骤：

4、(1)(r)-四氢呋喃-2-甲酰氯、化合物5溶解于极性有机溶剂中，在碱性条件下进行缩合反应，过滤反应混合物，使用1～50％的丙酮水溶液清洗过滤后固体得化合物6；

5、(2)化合物6中、dbu，在有机溶剂中脱保护得到化合物1。

6、

7、其中化合物7为(r)-四氢呋喃-2-甲酰氯

8、步骤(1)所述反应温度为15～45℃；

9、优选的，步骤(1)所述反应时间为0.5～1.5小时；

10、优选的，(r)-四氢呋喃-2-甲酰氯与化合物5的摩尔比1～2.5:1。

11、所述步骤(2)的反应温度为15～25℃；

12、优选的，所述步骤(2)反应时间为0.5～2小时；

13、优选的，化合物6与dbu的摩尔比3～53:1。

14、步骤(1)所述极性有机溶剂包括丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈。

15、步骤(1)所述丙酮水溶液的溶度为10～40％；

16、优选的，所述丙酮水溶液的溶度为20～35％；

17、优选的，所述丙酮水溶液的溶度为30～35％。

18、本发明(r)-多环吡啶衍生物为化合物1，一种带有光学活性用于制备玛巴洛沙韦的关键中间体。

19、还公开了将本发明的制备(r)-多环吡啶衍生物方法用于制备玛巴洛沙韦。

20、第三个目的是公开了一种玛巴洛沙韦制备方法，包括以下步骤：

21、(1)(r)-四氢呋喃-2-甲酰氯、化合物5溶解于极性有机溶剂中，在碱性条件下进行缩合反应，过滤反应混合物，使用1～50％的丙酮水溶液清洗过滤后固体得化合物6；

22、(2)化合物6中、dbu，在有机溶剂中脱保护得到化合物1；

23、(3)化合物1、正己醇反应，取代基替换为正己基，加入对甲苯磺酸得到化合物2；

24、(4)化合物2、化合物8、缩合反应，加入甲磺酸盐得到化合物；

25、(5)化合物3脱保护基，得到化合物4；

26、(6)化合物4与氨基甲基甲基碳酸酯反应得到玛巴洛沙韦；

27、

28、现有技术发现一种通过不同与未取代烷基的保护基团(如苄基)交换成己基来实现光学活性的取代三环吡啶酮衍生物与硫杂卓衍生物的偶联反应而不降低光学纯度，可见直接使用己基作为保护基团时不能保证光学活性的。

29、合成化合物1的现有方法存在着光学选择性差，产品收率低，会产生难处理的含磷废液的不足，需要开发经济、有效、对环境友好的合成线路和方法。

30、本发明展示了一种玛巴洛沙韦中间体及玛巴洛沙韦的新合成方法，其特征是(r)-四氢呋喃-2-甲酸与草酰氯反应制备化合物7，化合物7再与化合物5在丙酮体系下进行缩合得到化合物6。化合物6再依次经历解离、保护基转换、缩合、脱保护、取代反应后得到玛巴洛沙韦。新线路反应收率高，立体选择性更好，同时减少了价格昂贵且对环境不友好的含磷试剂 t3p的使用，即节约了原料成本又减轻了三废的排放。

31、相对于现有技术，本发明取得的有益效果：

32、1.合成化合物6时使用更活泼的酰氯进行缩合，反应效率高，室温1h就可以有效反应，缩减了生产周期及能源消耗，同时原料转化率更高，产品立体选择性更好，得到产品收率、质量更加稳定。

33、2.化合物1的物料成本较原有线路下降35％左右。

34、3.合成操作简单，方便，避免在合成化合物6步骤时使用管制品t3p，物料来源更加可靠。

35、在合成化合物6步骤，由于避免使用含磷化合物t3p作缩合剂，降低了难处理的含磷三废排放，大大减轻了环保压力。

技术特征：

1.一种制备(r)-多环吡啶衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种制备(r)-多环吡啶衍生物的方法，其特征在于：

3.根据权利要求2所述的一种制备(r)-多环吡啶衍生物的方法，其特征在于：

4.根据权利要求3所述的一种制备(r)-多环吡啶衍生物的方法，其特征在于：

5.根据权利要求4所述的一种制备(r)-多环吡啶衍生物的方法，其特征在于：

6.一种用途，如权利要求1—5所述制备的(r)-多环吡啶衍生物方法用于制备玛巴洛沙韦。

7.一种玛巴洛沙韦制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

技术总结
本发明公开了一种制备(R)‑多环吡啶衍生物的方法，包括以下步骤：(1)(R)‑四氢呋喃‑2‑甲酰氯、化合物5溶解于极性有机溶剂中，在碱性条件下进行缩合反应，过滤反应混合物，使用1～50％的丙酮水溶液清洗过滤后固体得化合物6；(2)化合物6中、DBU，在有机溶剂中脱保护得到化合物1。种方法不使用磷酸酐作为缩合剂，缩短了缩合反应的时间，提高了拆分后产物的收率，降低了反应成本，适合工业化生产。

技术研发人员：林文清,陶丽圳,陈洪,李杰,卜麒麟
受保护的技术使用者：重庆博腾制药科技股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15