一种酸的晶型及其制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，涉及一种酸的晶型及其制备方法。


背景技术：

2.enarodustat是一种口服活性低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(hif-phi)，已开发的适应症为肾性贫血。
[0003][0004]
专利申请cn110214139a公开了enarodustat的转晶方法，该专利申请的说明书第[0260]段公开了采用2-丙醇和水的混合溶液溶解enarodustat后降温析晶，制备enarodustat的晶型，经检测，所得晶型为enarodustat晶型n21。
[0005]
专利申请cn102471337a公开了enarodustat的制备方法，该专利申请的说明书第[00986]具体公开了采用甲醇与enarodustat混合，冷却，过滤，得到enarodustat固体，经检测，所得enarodustat固体为enarodustat晶型n2。
[0006]
因药物的晶型形式对药物的制备、药物制剂的制备、储存、应用和溶出、生物利用度等存在重要影响，不同晶型可能在多方面存在差异，可能导致药物制剂的药效、安全性及应用存在明显差异或易不符合质量要求的问题，因此需要研究药物的晶型形式。发明人对enarodustat的晶型进行了相关研究，发现了可以应用的新晶型。


技术实现要素：

[0007]
本发明主要涉及enarodustat的晶型。本发明提供的部分晶型具有稳定、有利于实施应用的特性。
[0008]
另一方面，本发明还提供了新晶型的制备方法和组合物等。本发明提供的enarodustat的晶型的制备方法操作简单，收率高、易于工业化生产。
[0009]
第一方面，本发明提供一种enarodustat的晶型。
[0010]
一种enarodustat的晶型，包括enarodustat晶型n1，enarodustat晶型n2，enarodustat晶型n3，enarodustat晶型n4，enarodustat晶型n5，enarodustat晶型n6，enarodustat晶型n7，enarodustat晶型n8，enarodustat晶型n9，enarodustat晶型n10，
enarodustat晶型n11，enarodustat晶型n12，enarodustat晶型n13，enarodustat晶型n14或enarodustat晶型n15。
[0011]
在本发明的一些实施方式中，一种enarodustat的晶型，称为enarodustat晶型n1，所述enarodustat晶型n1的x射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为5.1
±
0.2
°
，9.2
±
0.2
°
，11.7
±
0.2
°
，17.7
±
0.2
°
，25.7
±
0.2
°
和26.8
±
0.2
°
的特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n1的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.1
±
0.2
°
，9.2
±
0.2
°
，11.7
±
0.2
°
，17.7
±
0.2
°
，25.7
±
0.2
°
和26.8
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n1的x射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
[0012]
所述enarodustat晶型n1的差示扫描量热曲线中在113℃-119℃和168℃-174℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n1的差示扫描量热曲线基本如图2所示。
[0013]
在本发明的一些实施方式中，一种enarodustat的晶型，称为enarodustat晶型n2，所述enarodustat晶型n2的x射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为10.4
±
0.2
°
，19.0
±
0.2
°
，21.0
±
0.2
°
和26.2
±
0.2
°
的特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n2的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为10.4
±
0.2
°
，19.0
±
0.2
°
，21.0
±
0.2
°
和26.2
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n2的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.2
±
0.2
°
，10.4
±
0.2
°
，13.4
±
0.2
°
，15.7
±
0.2
°
，18.0
±
0.2
°
，19.0
±
0.2
°
，21.0
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
，24.0
±
0.2
°
，24.3
±
0.2
°
，26.2
±
0.2
°
，27.7
±
0.2
°
和31.8
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n2的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.2
±
0.2
°
，10.4
±
0.2
°
，13.4
±
0.2
°
，15.7
±
0.2
°
，16.2
±
0.2
°
，18.0
±
0.2
°
，19.0
±
0.2
°
，21.0
±
0.2
°
，21.8
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
，24.0
±
0.2
°
，24.3
±
0.2
°
，25.0
±
0.2
°
，26.2
±
0.2
°
，27.7
±
0.2
°
，30.2
±
0.2
°
，31.8
±
0.2
°
，33.4
±
0.2
°
，35.1
±
0.2
°
和37.2
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n2的x射线粉末衍射图谱基本如图3所示。
[0014]
所述enarodustat晶型n2的差示扫描量热曲线中在107℃-113℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n2的差示扫描量热曲线基本如图4所示。
[0015]
所述enarodustat晶型n2的热重分析曲线中在30℃～150℃有0.7％以下的失重。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n2的热重分析曲线中在30℃～150℃有0.3％-0.7％的失重。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n2的热重分析曲线中在30℃～150℃有0.4％-0.6％的失重。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n2的热重分析曲线基本如图5所示。
[0016]
在本发明的一些实施方式中，一种enarodustat的晶型，称为enarodustat晶型n3，所述enarodustat晶型n3的x射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为4.8
±
0.2
°
，8.8
±
0.2
°
，9.5
±
0.2
°
，14.5
±
0.2
°
，17.9
±
0.2
°
和24.2
±
0.2
°
处的特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n3的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为4.8
±
0.2
°
，8.8
±
0.2
°
，9.5
±
0.2
°
，14.5
±
0.2
°
，17.9
±
0.2
°
和24.2
±
0.2
°
处的特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n3的x射线粉末衍射图谱基本如图6所示。
[0017]
所述enarodustat晶型n3的差示扫描量热曲线中在103℃-109℃、161℃-167℃和175℃-181℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n3的差示扫描量热曲线基本如图7所示。
[0018]
在本发明的一些实施方式中，一种enarodustat的晶型，称为enarodustat晶型n4，所述enarodustat晶型n4的x射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为5.5
±
0.2
°
，5.6
±
0.2
°
，17.2
±
0.2
°
和20.8
±
0.2
°
处的特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n4的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.5
±
0.2
°
，5.6
±
0.2
°
，17.2
±
0.2
°
和20.8
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n4的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.5
±
0.2
°
，5.6
±
0.2
°
，11.2
±
0.2
°
，13.7
±
0.2
°
，14.3
±
0.2
°
，17.2
±
0.2
°
，20.8
±
0.2
°
，23.0
±
0.2
°
，24.4
±
0.2
°
，25.7
±
0.2
°
和27.9
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n4的x射线粉末衍射图谱基本如图8所示。
[0019]
在本发明的一些实施方式中，一种enarodustat的晶型，称为enarodustat晶型n5，所述enarodustat晶型n5的x射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为12.3
±
0.2
°
，15.9
±
0.2
°
，18.3
±
0.2
°
，20.8
±
0.2
°
，22.6
±
0.2
°
，25.0
±
0.2
°
，25.5
±
0.2
°
和25.8
±
0.2
°
处的特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n5的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为12.3
±
0.2
°
，15.9
±
0.2
°
，18.3
±
0.2
°
，20.8
±
0.2
°
，22.6
±
0.2
°
，25.0
±
0.2
°
，25.5
±
0.2
°
和25.8
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n5的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为12.3
±
0.2
°
，14.2
±
0.2
°
，15.9
±
0.2
°
，16.7
±
0.2
°
，18.3
±
0.2
°
，19.3
±
0.2
°
，20.8
±
0.2
°
，22.6
±
0.2
°
，24.2
±
0.2
°
，25.0
±
0.2
°
，25.5
±
0.2
°
，25.8
±
0.2
°
，26.2
±
0.2
°
，27.8
±
0.2
°
，28.6
±
0.2
°
，30.2
±
0.2
°
，31.6
±
0.2
°
，34.0
±
0.2
°
和36.7
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n5的x射线粉末衍射图谱基本如图9所示。
[0020]
所述enarodustat晶型n5的差示扫描量热曲线中在170℃-176℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n5的差示扫描量热曲线基本如图10所示。
[0021]
在本发明的一些实施方式中，一种enarodustat的晶型，称为enarodustat晶型n6，所述enarodustat晶型n6的x射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为6.8
±
0.2
°
，8.7
±
0.2
°
，10.2
±
0.2
°
，13.8
±
0.2
°
，17.3
±
0.2
°
，17.7
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
，24.0
±
0.2
°
，25.8
±
0.2
°
，26.3
±
0.2
°
和27.8
±
0.2
°
处的特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n6的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.8
±
0.2
°
，8.7
±
0.2
°
，10.2
±
0.2
°
，13.8
±
0.2
°
，17.3
±
0.2
°
，17.7
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
，24.0
±
0.2
°
，25.8
±
0.2
°
，26.3
±
0.2
°
和27.8
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n6的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.8
±
0.2
°
，8.7
±
0.2
°
，8.9
±
0.2
°
，10.2
±
0.2
°
，10.3
±
0.2
°
，11.8
±
0.2
°
，13.0
±
0.2
°
，13.2
±
0.2
°
，13.8
±
0.2
°
，14.3
±
0.2
°
，15.0
±
0.2
°
，15.4
±
0.2
°
，15.7
±
0.2
°
，16.6
±
0.2
°
，17.3
±
0.2
°
，17.7
±
0.2
°
，18.4
±
0.2
°
，19.2
±
0.2
°
，19.6
±
0.2
°
，20.5
±
0.2
°
，21.5
±
0.2
°
，22.0
±
0.2
°
，22.4
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
，23.4
±
0.2
°
，24.0
±
0.2
°
，25.8
±
0.2
°
，26.3
±
0.2
°
，27.2
±
0.2
°
，27.8
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n6的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.8
±
0.2
°
，8.7
±
0.2
°
，8.9
±
0.2
°
，10.2
±
0.2
°
，10.3
±
0.2
°
，11.8
±
0.2
°
，13.0
±
0.2
°
，13.2
±
0.2
°
，13.8
±
0.2
°
，14.3
±
0.2
°
，15.0
±
0.2
°
，15.4
±
0.2
°
，15.7
±
0.2
°
，16.6
±
0.2
°
，17.3
±
0.2
°
，17.7
±
0.2
°
，18.4
±
0.2
°
，19.2
±
0.2
°
，19.6
±
0.2
°
，20.5
±
0.2
°
，21.5
±
0.2
°
，22.0
±
0.2
°
，22.4
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
，23.4
±
0.2
°
，24.0
±
0.2
°
，25.8
±
0.2
°
，26.3
±
0.2
°
，27.2
±
0.2
°
，27.8
±
0.2
°
，28.9
±
0.2
°
和31.7
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n6的x射线粉末衍射图谱基本如图11所示。
[0022]
所述enarodustat晶型n6的差示扫描量热曲线中在171℃-177℃处具有吸热峰。在
一些实施例中，所述enarodustat晶型n6的差示扫描量热曲线中在172℃-175℃处具有吸热峰，峰顶值为174℃。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n6的差示扫描量热曲线基本如图12所示。
[0023]
所述enarodustat晶型n6的热重分析曲线中在30℃～150℃有1％以下的失重。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n6的热重分析曲线中在30℃～150℃有0.7％以下的失重。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n6的热重分析曲线中在30℃～150℃有0.3％-0.7％的失重。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n6的热重分析曲线中在30℃～150℃有0.4％-0.6％的失重。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n6的热重分析曲线中在30℃～150℃有约0.53％的失重。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n6的热重分析曲线基本如图13所示。
[0024]
在本发明的一些实施方式中，一种enarodustat的晶型，称为enarodustat晶型n7，所述enarodustat晶型n7的x射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为5.7
±
0.2
°
，14.3
±
0.2
°
，17.2
±
0.2
°
，19.1
±
0.2
°
，23.0
±
0.2
°
和26.2
±
0.2
°
处的特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n7的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.7
±
0.2
°
，14.3
±
0.2
°
，17.2
±
0.2
°
，19.1
±
0.2
°
，23.0
±
0.2
°
和26.2
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n7的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.7
±
0.2
°
，7.9
±
0.2
°
，11.4
±
0.2
°
，13.5
±
0.2
°
，14.3
±
0.2
°
，17.2
±
0.2
°
，19.1
±
0.2
°
，22.8
±
0.2
°
，23.0
±
0.2
°
，23.4
±
0.2
°
，24.3
±
0.2
°
，25.6
±
0.2
°
，26.2
±
0.2
°
，28.4
±
0.2
°
，28.9
±
0.2
°
，29.9
±
0.2
°
，35.4
±
0.2
°
和37.7
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n7的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.7
±
0.2
°
，7.9
±
0.2
°
，11.4
±
0.2
°
，13.5
±
0.2
°
，14.3
±
0.2
°
，15.9
±
0.2
°
，16.5
±
0.2
°
，17.2
±
0.2
°
，19.1
±
0.2
°
，20.4
±
0.2
°
，21.9
±
0.2
°
，22.8
±
0.2
°
，23.0
±
0.2
°
，23.4
±
0.2
°
，24.3
±
0.2
°
，25.6
±
0.2
°
，26.2
±
0.2
°
，28.4
±
0.2
°
，28.9
±
0.2
°
，29.9
±
0.2
°
，30.6
±
0.2
°
，32.2
±
0.2
°
，32.8
±
0.2
°
，33.7
±
0.2
°
，34.1
±
0.2
°
，35.4
±
0.2
°
，37.7
±
0.2
°
和39.2
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n7的x射线粉末衍射图谱基本如图14所示。
[0025]
在本发明的一些实施方式中，一种enarodustat的晶型，称为enarodustat晶型n8，所述enarodustat晶型n8的x射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为5.2
±
0.2
°
，10.5
±
0.2
°
，15.0
±
0.2
°
和26.7
±
0.2
°
处的特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n8的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.2
±
0.2
°
，10.5
±
0.2
°
，15.0
±
0.2
°
和26.7
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n8的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.2
±
0.2
°
，10.5
±
0.2
°
，15.0
±
0.2
°
，15.8
±
0.2
°
，19.9
±
0.2
°
，21.9
±
0.2
°
，22.5
±
0.2
°
，23.8
±
0.2
°
，25.1
±
0.2
°
，26.7
±
0.2
°
，28.6
±
0.2
°
，30.2
±
0.2
°
，32.2
±
0.2
°
和36.7
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n8的x射线粉末衍射图谱基本如图15所示。
[0026]
所述enarodustat晶型n8的差示扫描量热曲线中在170℃-176℃和181℃-187℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n8的差示扫描量热曲线基本如图16所示。
[0027]
在本发明的一些实施方式中，一种enarodustat的晶型，称为enarodustat晶型n9，所述enarodustat晶型n9的x射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为5.2
±
0.2
°
，15.8
±
0.2
°
，20.7
±
0.2
°
和21.1
±
0.2
°
处的特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n9的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.2
±
0.2
°
，15.8
±
0.2
°
，20.7
±
0.2
°
和21.1
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n9的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.2
±
0.2
°
，11.2
±
0.2
°
，15.8
±
0.2
°
，16.5
±
0.2
°
，18.7
±
0.2
°
，19.7
±
0.2
°
，20.7
±
0.2
°
，21.1
±
0.2
°
，21.6
±
0.2
°
，21.9
±
0.2
°
，22.4
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
，23.4
±
0.2
°
，26.4
±
0.2
°
，26.5
±
0.2
°
，27.4
±
0.2
°
，28.0
±
0.2
°
，28.4
±
0.2
°
，28.5
±
0.2
°
，31.0
±
0.2
°
，31.4
±
0.2
°
，37.5
±
0.2
°
和39.5
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n9的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.2
±
0.2
°
，10.5
±
0.2
°
，11.2
±
0.2
°
，12.7
±
0.2
°
，15.8
±
0.2
°
，16.5
±
0.2
°
，18.3
±
0.2
°
，18.7
±
0.2
°
，19.7
±
0.2
°
，20.7
±
0.2
°
，21.1
±
0.2
°
，21.6
±
0.2
°
，21.9
±
0.2
°
，22.4
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
，23.4
±
0.2
°
，24.1
±
0.2
°
，25.3
±
0.2
°
，26.0
±
0.2
°
，26.4
±
0.2
°
，26.5
±
0.2
°
，27.4
±
0.2
°
，28.0
±
0.2
°
，28.4
±
0.2
°
，28.5
±
0.2
°
，29.9
±
0.2
°
，31.0
±
0.2
°
，31.4
±
0.2
°
，33.2
±
0.2
°
，34.9
±
0.2
°
，35.8
±
0.2
°
，37.5
±
0.2
°
，39.0
±
0.2
°
和39.5
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n9的x射线粉末衍射图谱基本如图17所示。
[0028]
所述enarodustat晶型n9的差示扫描量热曲线中在169℃-175℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n9的差示扫描量热曲线基本如图18所示。
[0029]
在本发明的一些实施方式中，一种enarodustat的晶型，称为enarodustat晶型n10，所述enarodustat晶型n10的x射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为5.6
±
0.2
°
，17.2
±
0.2
°
，26.2
±
0.2
°
和29.8
±
0.2
°
处的特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n10的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.6
±
0.2
°
，17.2
±
0.2
°
，26.2
±
0.2
°
和29.8
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n10的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.6
±
0.2
°
，11.4
±
0.2
°
，14.3
±
0.2
°
，17.2
±
0.2
°
，18.0
±
0.2
°
，18.3
±
0.2
°
，20.0
±
0.2
°
，23.0
±
0.2
°
，23.4
±
0.2
°
，26.2
±
0.2
°
和29.8
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n10的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.6
±
0.2
°
，11.4
±
0.2
°
，13.5
±
0.2
°
，14.3
±
0.2
°
，17.2
±
0.2
°
，18.0
±
0.2
°
，18.3
±
0.2
°
，19.1
±
0.2
°
，19.5
±
0.2
°
，20.0
±
0.2
°
，20.4
±
0.2
°
，21.9
±
0.2
°
，23.0
±
0.2
°
，23.4
±
0.2
°
，24.4
±
0.2
°
，25.5
±
0.2
°
，26.2
±
0.2
°
，27.4
±
0.2
°
，28.9
±
0.2
°
，29.8
±
0.2
°
，31.6
±
0.2
°
，32.1
±
0.2
°
，35.3
±
0.2
°
，37.4
±
0.2
°
和39.0
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n10的x射线粉末衍射图谱基本如图19所示。
[0030]
在本发明的一些实施方式中，一种enarodustat的晶型，称为enarodustat晶型n11，所述enarodustat晶型n11的x射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为8.9
±
0.2
°
，21.1
±
0.2
°
，25.1
±
0.2
°
和25.8
±
0.2
°
处的特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n11的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为8.9
±
0.2
°
，21.1
±
0.2
°
，25.1
±
0.2
°
和25.8
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n11的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为8.9
±
0.2
°
，10.4
±
0.2
°
，16.9
±
0.2
°
，21.1
±
0.2
°
，23.7
±
0.2
°
，24.3
±
0.2
°
，25.1
±
0.2
°
，25.8
±
0.2
°
，26.6
±
0.2
°
，28.9
±
0.2
°
，31.6
±
0.2
°
，32.4
±
0.2
°
，33.8
±
0.2
°
，34.8
±
0.2
°
和38.2
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n11的x射线粉末衍射图谱基本如图20所示。
[0031]
所述enarodustat晶型n11的差示扫描量热曲线中在169℃-175℃和181℃-187℃
处具有吸热峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n11的差示扫描量热曲线基本如图21所示。
[0032]
在本发明的一些实施方式中，一种enarodustat的晶型，称为enarodustat晶型n12，所述enarodustat晶型n12的x射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为19.8
±
0.2
°
，20.3
±
0.2
°
，22.8
±
0.2
°
和24.0
±
0.2
°
处的特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n12的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为19.8
±
0.2
°
，20.3
±
0.2
°
，22.8
±
0.2
°
和24.0
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n12的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为8.5
±
0.2
°
，9.5
±
0.2
°
，10.2
±
0.2
°
，18.3
±
0.2
°
，19.0
±
0.2
°
，19.8
±
0.2
°
，20.3
±
0.2
°
，21.6
±
0.2
°
，22.8
±
0.2
°
，23.3
±
0.2
°
，24.0
±
0.2
°
，24.6
±
0.2
°
，28.9
±
0.2
°
和30.5
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n12的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为3.0
±
0.2
°
，8.5
±
0.2
°
，9.5
±
0.2
°
，10.2
±
0.2
°
，11.3
±
0.2
°
，12.7
±
0.2
°
，15.9
±
0.2
°
，17.2
±
0.2
°
，18.3
±
0.2
°
，18.7
±
0.2
°
，19.0
±
0.2
°
，19.8
±
0.2
°
，20.3
±
0.2
°
，21.6
±
0.2
°
，22.8
±
0.2
°
，23.3
±
0.2
°
，24.0
±
0.2
°
，24.6
±
0.2
°
，25.6
±
0.2
°
，26.2
±
0.2
°
，27.1
±
0.2
°
，28.9
±
0.2
°
，29.7
±
0.2
°
，30.5
±
0.2
°
，31.6
±
0.2
°
，36.4
±
0.2
°
和38.1
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n12的x射线粉末衍射图谱基本如图22所示。
[0033]
所述enarodustat晶型n12的差示扫描量热曲线中在169℃-175℃和181℃-187℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n12的差示扫描量热曲线基本如图23所示。
[0034]
在本发明的一些实施方式中，一种enarodustat的晶型，称为enarodustat晶型n13，所述enarodustat晶型n13的x射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为6.8
±
0.2
°
，13.8
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
和24.3
±
0.2
°
处的特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n13的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.8
±
0.2
°
，13.8
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
和24.3
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n13的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.8
±
0.2
°
，13.8
±
0.2
°
，17.3
±
0.2
°
，18.4
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
，24.3
±
0.2
°
，27.9
±
0.2
°
和31.6
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n13的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为4.6
±
0.2
°
，6.8
±
0.2
°
，9.2
±
0.2
°
，10.3
±
0.2
°
，11.8
±
0.2
°
，13.8
±
0.2
°
，14.7
±
0.2
°
，15.4
±
0.2
°
，16.1
±
0.2
°
，17.3
±
0.2
°
，18.4
±
0.2
°
，19.5
±
0.2
°
，20.5
±
0.2
°
，21.5
±
0.2
°
，22.4
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
，24.3
±
0.2
°
，26.3
±
0.2
°
，27.9
±
0.2
°
，28.9
±
0.2
°
，29.9
±
0.2
°
，30.4
±
0.2
°
，31.6
±
0.2
°
，35.2
±
0.2
°
，36.8
±
0.2
°
，38.6
±
0.2
°
和39.4
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n13的x射线粉末衍射图谱基本如图24所示。
[0035]
所述enarodustat晶型n13的差示扫描量热曲线中在182℃-188℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n13的差示扫描量热曲线基本如图25所示。
[0036]
在本发明的一些实施方式中，一种enarodustat的晶型，称为enarodustat晶型n14，所述enarodustat晶型n14的x射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为7.6
±
0.2
°
，8.8
±
0.2
°
，11.6
±
0.2
°
，15.3
±
0.2
°
，15.9
±
0.2
°
，19.3
±
0.2
°
和25.7
±
0.2
°
处的特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n14的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为7.6
±
0.2
°
，8.8
±
0.2
°
，11.6
±
0.2
°
，15.3
±
0.2
°
，15.9
±
0.2
°
，19.3
±
0.2
°
和25.7
±
0.2
°
处具有特征峰。在
一些实施例中，所述enarodustat晶型n14的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为7.6
±
0.2
°
，8.8
±
0.2
°
，11.6
±
0.2
°
，13.4
±
0.2
°
，15.3
±
0.2
°
，15.9
±
0.2
°
，17.1
±
0.2
°
，19.3
±
0.2
°
，20.3
±
0.2
°
，21.2
±
0.2
°
，23.4
±
0.2
°
，24.8
±
0.2
°
，25.7
±
0.2
°
，26.8
±
0.2
°
，27.2
±
0.2
°
，27.9
±
0.2
°
，29.4
±
0.2
°
，31.6
±
0.2
°
，34.0
±
0.2
°
，36.0
±
0.2
°
，37.0
±
0.2
°
和39.2
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n14的x射线粉末衍射图谱基本如图26所示。
[0037]
所述enarodustat晶型n14的差示扫描量热曲线中在115℃-121℃和169℃-175℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n14的差示扫描量热曲线基本如图27所示。
[0038]
在本发明的一些实施方式中，一种enarodustat的晶型，称为enarodustat晶型n15，所述enarodustat晶型n15的x射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为6.9
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
，24.3
±
0.2
°
和27.8
±
0.2
°
处的特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n15的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.9
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
，24.3
±
0.2
°
和27.8
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n15的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.6
±
0.2
°
，6.9
±
0.2
°
，7.0
±
0.2
°
，11.7
±
0.2
°
，13.8
±
0.2
°
，16.6
±
0.2
°
，17.3
±
0.2
°
，17.7
±
0.2
°
，18.4
±
0.2
°
，19.5
±
0.2
°
，22.4
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
，24.1
±
0.2
°
，24.3
±
0.2
°
，25.7
±
0.2
°
，27.8
±
0.2
°
和36.3
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n15的x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.6
±
0.2
°
，6.9
±
0.2
°
，7.0
±
0.2
°
，7.6
±
0.2
°
，8.8
±
0.2
°
，10.0
±
0.2
°
，10.3
±
0.2
°
，11.7
±
0.2
°
，13.8
±
0.2
°
，15.4
±
0.2
°
，16.0
±
0.2
°
，16.6
±
0.2
°
，17.3
±
0.2
°
，17.7
±
0.2
°
，18.4
±
0.2
°
，19.5
±
0.2
°
，20.5
±
0.2
°
，21.5
±
0.2
°
，22.4
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
，24.1
±
0.2
°
，24.3
±
0.2
°
，25.7
±
0.2
°
，27.3
±
0.2
°
，27.8
±
0.2
°
，28.9
±
0.2
°
，29.9
±
0.2
°
，30.5
±
0.2
°
，31.7
±
0.2
°
，35.2
±
0.2
°
，36.3
±
0.2
°
和36.8
±
0.2
°
处具有特征峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n15的x射线粉末衍射图谱基本如图28所示。
[0039]
所述enarodustat晶型n15的差示扫描量热曲线中在121℃-127℃，170℃-176℃和182℃-188℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所述enarodustat晶型n15的差示扫描量热曲线基本如图29所示。
[0040]
第二方面，本发明提供一种组合物。
[0041]
一种组合物，包含选自前述enarodustat晶型n1-n15中至少一种和药学上可接受的辅料。在一些实施例中，一种组合物，包含enarodustat晶型n6和药学上可接受的辅料。在一些实施例中，一种组合物，包含enarodustat晶型n2、enarodustat晶型n6和药学上可接受的辅料。
[0042]
所述药学上可接受的辅料，包括稀释剂，崩解剂，粘合剂，或润滑剂等。
[0043]
按照质量比计算，所述晶型为enarodustat的至少0.05％。在一些实施例中，按照质量比计算，所述晶型为enarodustat的0.05％-10％。在一些实施例中，按照质量比计算，所述晶型为enarodustat的至少10％。在一些实施例中，按照质量比计算，所述晶型为enarodustat的至少20％。在一些实施例中，按照质量比计算，所述晶型为enarodustat的至少30％。在一些实施例中，按照质量比计算，所述晶型为enarodustat的至少40％。在一些实施例中，按照质量比计算，所述晶型为enarodustat的至少50％。在一些实施例中，按照质量
比计算，所述晶型为enarodustat的至少60％。在一些实施例中，按照质量比计算，所述晶型为enarodustat的至少70％。在一些实施例中，按照质量比计算，所述晶型为enarodustat的至少80％。在一些实施例中，按照质量比计算，所述晶型为enarodustat的至少90％。在一些实施例中，按照质量比计算，所述晶型为enarodustat的至少99％。
[0044]
第三方面，本发明提供一种所述晶型n6的制备方法。
[0045]
一种所述晶型n6的制备方法，其包括：将enarodustat与溶剂混合，混悬打浆，过滤，干燥，得到所述晶型n6；或者包括：将enarodustat溶于水和结晶溶剂的混合溶剂中，降温析出晶体，过滤，干燥，得到所述晶型n6；或者包括：将enarodustat溶于良溶剂中，溶清后加入至反溶剂a中，析出晶体，过滤，干燥，得到所述晶型n6；或者包括：将enarodustat溶于乙二醇单甲醚中，溶清后加入反溶剂b，析出晶体，过滤，干燥，得到所述晶型n6。
[0046]
在本发明的一些实施例中，一种所述晶型n6的制备方法，其包括：将enarodustat与溶剂混合，所述enarodustat为enarodustat晶型n1，混悬打浆，过滤，干燥，得到所述晶型n6；或者包括：将enarodustat溶于水和结晶溶剂的混合溶剂中，所述enarodustat可以为任意固体形式的enarodustat，降温析出晶体，过滤，干燥，得到所述晶型n6；或者包括：将enarodustat溶于良溶剂中，所述enarodustat可以为任意固体形式的enarodustat，溶清后加入至反溶剂a中，析出晶体，过滤，干燥，得到所述晶型n6；或者包括：将enarodustat溶于乙二醇单甲醚中，所述enarodustat可以为任意固体形式的enarodustat，溶清后加入反溶剂b，析出晶体，过滤，干燥，得到所述晶型n6。
[0047]
所述溶剂可以包括水和任选的有机溶剂，所述有机溶剂包括选自甲醇、乙醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、乙二醇、乙二醇单甲醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和n-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
[0048]
所述结晶溶剂可以包括选自叔丁醇、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃和二甲亚砜中的至少一种。
[0049]
所述良溶剂可以包括选自叔丁醇、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃和二甲亚砜中的至少一种。
[0050]
所述混悬打浆的温度可以为25℃-70℃。
[0051]
所述混悬打浆的时间可以为24h-48h。
[0052]
所述良溶剂的温度可以为40℃-70℃。在一些实施例中，所述良溶剂的温度为50℃-60℃。
[0053]
所述乙二醇单甲醚的温度可以为40℃-70℃。在一些实施例中，所述乙二醇单甲醚的温度为50℃-60℃。
[0054]
所述反溶剂a可以包括或为水。
[0055]
所述反溶剂b可以包括或为水。
[0056]
所述反溶剂a的温度可以为0℃-10℃。
[0057]
每一克enarodustat，所述溶剂的用量可以为10ml-100ml。
[0058]
每一克enarodustat，所述结晶溶剂的用量可以为10ml-400ml。
[0059]
每一克enarodustat，所述良溶剂的用量可以为20ml-150ml。
[0060]
每一克enarodustat，所述反溶剂a的用量可以为100ml-250ml。
[0061]
每一克enarodustat，所述反溶剂b的用量可以为100ml-250ml。
[0062]
每一克enarodustat，所述乙二醇单甲醚的用量可以为20ml-150ml。
[0063]
所述混合溶剂中，水和结晶溶剂的体积比可以为1:3-1:1。
[0064]
所述溶剂中，水和有机溶剂的体积比可以为3:1-8:1。
[0065]
在本发明的一些实施方式中，一种所述晶型n6的制备方法，其包括：将enarodustat与溶剂混合，所述溶剂包括水和任选的有机溶剂，所述有机溶剂包括选自甲醇、乙醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、乙二醇、乙二醇单甲醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和n-甲基吡咯烷酮中的至少一种，混悬打浆，过滤，干燥，得到所述晶型n6。
[0066]
在本发明的一些实施方式中，一种所述晶型n6的制备方法，包括：将enarodustat溶于水和结晶溶剂的混合溶剂中，所述结晶溶剂包括选自叔丁醇、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃和二甲亚砜中的至少一种，降温析出晶体，过滤，干燥，得到所述晶型n6。
[0067]
在本发明的一些实施方式中，一种所述晶型n6的制备方法，包括：将enarodustat溶于良溶剂中，所述良溶剂包括选自叔丁醇、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃和二甲亚砜中的至少一种，溶清后加入至反溶剂a中，所述反溶剂a为水，所述反溶剂a的温度为0℃-10℃，析出晶体，过滤，干燥，得到所述晶型n6。
[0068]
在本发明的一些实施方式中，一种所述晶型n6的制备方法，包括：将enarodustat溶于乙二醇单甲醚中，溶清后加入反溶剂b，所述反溶剂b为水，析出晶体，过滤，干燥，得到所述晶型n6。
[0069]
第四方面，本发明提供一种前述晶型或前述组合物的用途。
[0070]
一种第一方面所述晶型或第二方面所述组合物在制备用于治疗肾性贫血的药物中的用途。
[0071]
有益效果
[0072]
相比现有技术，本发明的一个实施方式包括以下至少一种有益效果：
[0073]
(1)提供了一种enarodustat的新晶型；
[0074]
(2)enarodustat晶型n6均具有良好的稳定性，在影响因素条件下放置15天晶型不变；
[0075]
(3)enarodustat晶型n6可以用于制备药物制剂；
[0076]
(4)enarodustat晶型n6的引湿性低，有利于长期贮存；
[0077]
(5)enarodustat晶型n6熔点高，有利于提高晶型的稳定性。
[0078]
(6)enarodustat晶型n6在ph 1.2缓冲液和ph 4.5缓冲液均具有比其他晶型更好的溶解度。
附图说明
[0079]
图1为enarodustat晶型n1的x射线粉末衍射谱图。
[0080]
图2为enarodustat晶型n1的差示扫描量热曲线谱图。
[0081]
图3为enarodustat晶型n2的x射线粉末衍射谱图。
[0082]
图4为enarodustat晶型n2的差示扫描量热曲线谱图。
[0083]
图5为enarodustat晶型n2的热重分析曲线谱图。
[0084]
图6为enarodustat晶型n3的x射线粉末衍射谱图。
[0085]
图7为enarodustat晶型n3的差示扫描量热曲线谱图。
[0086]
图8为enarodustat晶型n4的x射线粉末衍射谱图。
[0087]
图9为enarodustat晶型n5的x射线粉末衍射谱图。
[0088]
图10为enarodustat晶型n5的差示扫描量热曲线谱图。
[0089]
图11为enarodustat晶型n6的x射线粉末衍射谱图。
[0090]
图12为enarodustat晶型n6的差示扫描量热曲线谱图。
[0091]
图13为enarodustat晶型n6的热重分析曲线谱图。
[0092]
图14为enarodustat晶型n7的x射线粉末衍射谱图。
[0093]
图15为enarodustat晶型n8的x-射线粉末衍射图谱谱图。
[0094]
图16为enarodustat晶型n8的差示扫描量热曲线谱图。
[0095]
图17为enarodustat晶型n9的x-射线粉末衍射图谱谱图。
[0096]
图18为enarodustat晶型n9的差示扫描量热曲线谱图。
[0097]
图19为enarodustat晶型n10的x射线粉末衍射谱图。
[0098]
图20为enarodustat晶型n11的x射线粉末衍射谱图。
[0099]
图21为enarodustat晶型n11的差示扫描量热曲线谱图。
[0100]
图22为enarodustat晶型n12的x射线粉末衍射谱图。
[0101]
图23为enarodustat晶型n12的差示扫描量热曲线谱图。
[0102]
图24为enarodustat晶型n13的x射线粉末衍射谱图。
[0103]
图25为enarodustat晶型n13的差示扫描量热曲线谱图。
[0104]
图26为enarodustat晶型n14的x射线粉末衍射谱图。
[0105]
图27为enarodustat晶型n14的差示扫描量热曲线谱图。
[0106]
图28为enarodustat晶型n15的x射线粉末衍射谱图。
[0107]
图29为enarodustat晶型n15的差示扫描量热曲线谱图。
[0108]
图30为enarodustat晶型n1的动态水分吸附(dvs)图。
[0109]
图31为enarodustat晶型n6的动态水分吸附(dvs)图。
[0110]
术语定义
[0111]
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本技术不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本技术为准。
[0112]
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意合适的子组合提供。
[0113]
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
[0114]
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表cas版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"organic chemistry",thomas sorrell,university science books,sausalito:1999,
和"march's advanced organic chemistry”by michael b.smith and jerry march,john wiley&sons,new york:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
[0115]
术语“任选的”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现。例如，“任选的有机溶剂”是指有机溶剂可以存在或可以不存在。
[0116]
本发明中，g表示克；℃表示摄氏度；l表示升；mg表示毫克，ml表示毫升，rpm表示转/每分钟，h表示小时，rh表示相对湿度。
[0117]
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
[0118]
术语“溶清”表示溶解且变得清澈。
[0119]
术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其x-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的x-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其x-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
[0120]
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
[0121]
在本发明的上下文中，x-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(
°
)为单位。
[0122]
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
[0123]
所述晶体的x-射线粉末衍射峰，其x-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，x-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述2θ的误差为
±
0.2
°
，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
[0124]
所述晶体的差示扫描量热曲线(dsc)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述dsc吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
[0125]
所述晶体的热重分析曲线(tga)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热曲线或失重率可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于0.004％或0.003％或0.002％或0.001％，因此所述热重分析曲线或其失重率不能视为绝对的。
[0126]
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值，基于公开的数值，每一个数字的数值有可能会出现+/-1％，+/-2％，或+/-5％等差异。当大约用来形容x-射线粉末衍射峰的2θ(又称2theta或衍射峰)值时，大约表示所述2θ值可能有+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位差异。
[0127]“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
[0128]
术语“良溶剂”可以是单一溶剂或混合溶剂，指样品在该单一溶剂或混合溶剂中的溶解度大于1g/l,或大于2g/l,或大于3g/l,或大于4g/l,或大于5g/l,或大于6g/l,或大于7g/l,或大于8g/l,或大于9g/l,或大于10g/l,或大于15g/l,或大于20g/l,或大于30g/l,或
大于40g/l,或大于50g/l,或大于60g/l,或大于70g/l,或大于80g/l,或大于100g/l。在一些实施例中，样品在良溶剂中的溶解度比反溶剂大；在一些实施例中，良溶剂和反溶剂对样品的溶解度之差大约为10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％；在一些实施例中，良溶剂对样品的溶解度比反溶剂大，大于10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％。
具体实施方式
[0129]
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0130]
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
[0131]
仪器参数
[0132]
除非参数中另行规定，以下所有分析都在室温下进行。
[0133]
x-射线粉末衍射研究
[0134]
在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰panalytical empyrean x-射线衍射仪上收集x-射线粉末衍射图谱。所用辐射源为(cu，kα，kα11.540598；kα21.544426；kα2/kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45kv，电流设定在40ma.x-射线的束发散度，即样品上x-射线约束的有效尺寸，为6.6mm.采用θ-θ连续扫描模式，得到3
°
～40
°
的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃-32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.0168
°
的扫描步长在3～40
°
2θ
±
0.2
°
范围内产生传统的x射线粉末衍射图谱。用于数据收集的软件为data collector，数据用data viewer和highscore plus分析和展示。
[0135]
差示扫描量热法(dsc)
[0136]
dsc测量在ta instrumentstm型号q2000中用密封盘装置进行。将样品(约1～3mg)在铝盘中称量，用tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50ml/min吹扫。在30℃到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图，数据用ta universal analysis分析和展示。
[0137]
热重分析法(tga)
[0138]
在ta instruments q500上采集tga数据。使用认证的镍校准仪器的温度。通常将8-12mg样品加载到预称重的铂金坩埚上，并以10℃/min从30℃加热至300℃。在样品上方保持60ml/min的氮气清扫。在tga图中，横坐标表示温度(temperature,℃)，纵坐标表示失重的百分含量(weight(％))。
[0139]
以下实施例中，制备各晶型的起始物料enarodustat为enarodustat晶型n1。
[0140]
实施例1：enarodustat晶型n1的制备
[0141]
称取100mg enarodustat，加入4.5ml水和1.5ml正丙醇中，25℃混悬打浆24h，过滤得固体，干燥所得固体，得到65mg enarodustat晶型n1；取所得enarodustat晶型n1进行检测，其x-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图2基本一致。
[0142]
实施例2：enarodustat晶型n1的制备
[0143]
称取100mg enarodustat，于55℃溶于10ml异丙醇中，溶清后将其向0℃的20ml水
中滴加，析出固体，24h后过滤得固体，干燥所得固体，得到67mg enarodustat晶型n1；取所得enarodustat晶型n1进行检测，其x-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图2基本一致。
[0144]
实施例3：enarodustat晶型n2的制备
[0145]
称取100mg enarodustat，加入4ml甲醇中，25℃混悬打浆48h，过滤得固体，干燥所得固体，得到70mg enarodustat晶型n2；取所得enarodustat晶型n2进行检测，其x-射线粉末衍射图谱与图3基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图4基本一致，其热重分析图谱与图5基本一致。
[0146]
实施例4：enarodustat晶型n2的制备
[0147]
称取100mg enarodustat，于55℃溶于5ml甲醇中，25℃搅拌48h，过滤得固体，干燥所得固体，得到61mg enarodustat晶型n2；取所得enarodustat晶型n2进行检测，其x-射线粉末衍射图谱与图3基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图4基本一致，其热重分析图谱与图5基本一致。
[0148]
实施例5：enarodustat晶型n3的制备
[0149]
称取150mg enarodustat，于55℃溶于15ml乙醇中，溶清后降至0℃，析出固体，24h后过滤得固体，干燥所得固体，得到130mg enarodustat晶型n3；取所得enarodustat晶型n3进行检测，其x-射线粉末衍射图谱与图6基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图7基本一致。
[0150]
实施例6：enarodustat晶型n4的制备
[0151]
称取100mg enarodustat，于55℃溶于10ml异丙醇中，溶清后降至10℃，析出固体，24h后过滤得固体，干燥所得固体，得到78mg enarodustat晶型n4；取所得enarodustat晶型n4进行检测，其x-射线粉末衍射图谱图谱与图8基本一致。
[0152]
实施例7：enarodustat晶型n5的制备
[0153]
称取150mg enarodustat，于55℃溶于15ml叔丁醇中，溶清后滴加20ml正庚烷，析出固体，24h后过滤得固体，干燥所得固体，得到120mg enarodustat晶型n5；取所得enarodustat晶型n5进行检测，其x-射线粉末衍射图谱与图9基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图10基本一致。
[0154]
实施例8：enarodustat晶型n6的制备
[0155]
称取100mg enarodustat，加入2.5ml水中，25℃混悬打浆24h，过滤得固体，干燥所得固体，得到90mg enarodustat晶型n6；取所得enarodustat晶型n6进行检测，其x-射线粉末衍射图谱与图11基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图12基本一致，其热重分析图谱与图13基本一致。
[0156]
实施例9：enarodustat晶型n6的制备
[0157]
称取120mg enarodustat，加入4.5ml水和1.5ml乙醇的混合溶剂中，25℃混悬打浆48h，过滤得固体，干燥所得固体，得到108mg enarodustat晶型n6；取所得enarodustat晶型n6进行检测，其x-射线粉末衍射图谱与图11基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图12基本一致，其热重分析图谱与图13基本一致。
[0158]
实施例10：enarodustat晶型n6的制备
[0159]
称取150mg enarodustat，于55℃溶于5ml乙二醇单甲醚中，溶清后滴加15ml水析
出固体，24h后过滤得固体，干燥所得固体，得到135mg enarodustat晶型n6；取所得enarodustat晶型n6进行检测，其x-射线粉末衍射图谱与图11基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图12基本一致，其热重分析图谱与图13基本一致。
[0160]
实施例11：enarodustat晶型n6的制备
[0161]
称取150mg enarodustat，于55℃溶于5ml四氢呋喃中，溶清后将其向0℃的20ml水中滴加，析出固体，24h后过滤得固体，干燥所得固体，得到132mg enarodustat晶型n6；取所得enarodustat晶型n6进行检测，其x-射线粉末衍射图谱与图11基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图12基本一致，其热重分析图谱与图13基本一致。
[0162]
实施例12：enarodustat晶型n6的制备
[0163]
称取150mg enarodustat，于55℃溶于15ml丙酮和10ml水的混合溶剂中，溶清后降至0℃，24h后析出固体，过滤得固体，干燥所得固体，得到120mg enarodustat晶型n6；取所得enarodustat晶型n6进行检测，其x-射线粉末衍射图谱与图11基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图12基本一致，其热重分析图谱与图13基本一致。
[0164]
实施例13：enarodustat晶型n7的制备
[0165]
称取100mg enarodustat，加入7.5ml乙腈中，25℃混悬打浆24h，过滤得固体，干燥所得固体，得到75mg enarodustat晶型n7；取所得enarodustat晶型n7进行检测，其x-射线粉末衍射图谱图谱与图14基本一致。
[0166]
实施例14：enarodustat晶型n8的制备
[0167]
称取100mg enarodustat，在60℃溶于10ml丙酮中，溶清后降至10℃析出固体，24h后过滤得固体，干燥所得固体，得到80mg enarodustat晶型n8；取所得enarodustat晶型n8进行检测，其x-射线粉末衍射图谱与图15基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图16基本一致。
[0168]
实施例15：enarodustat晶型n9的制备
[0169]
称取100mg enarodustat，在60℃溶于10ml 2-丁酮中，溶清后降至0℃析出固体，24h后过滤得固体，干燥所得固体，得到70mg enarodustat晶型n9；取所得enarodustat晶型n8进行检测，其x-射线粉末衍射图谱与图17基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图18基本一致。
[0170]
实施例16：enarodustat晶型n10的制备
[0171]
称取100mg enarodustat，加入7ml甲酸丁酯中，25℃混悬打浆24h，过滤得固体，干燥所得固体，得到85mg enarodustat晶型n10；取所得enarodustat晶型n10进行检测，其x-射线粉末衍射图谱图谱与图19基本一致。
[0172]
实施例17：enarodustat晶型n11的制备
[0173]
称取100mg enarodustat，加入7.5ml乙酸甲酯中，25℃混悬打浆24h，过滤得固体，干燥所得固体，得到80mg enarodustat晶型n11；取所得enarodustat晶型n11进行检测，其x-射线粉末衍射图谱与图20基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图21基本一致。
[0174]
实施例18：enarodustat晶型n12的制备
[0175]
称取100mg enarodustat，加入7ml乙酸丁酯中，25℃混悬打浆24h，过滤得固体，干燥所得固体，得到85mg enarodustat晶型n12；取所得enarodustat晶型n12进行检测，其x-射线粉末衍射图谱与图22基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图23基本一致。
[0176]
实施例19：enarodustat晶型n13的制备
[0177]
称取100mg enarodustat，于60℃溶于10ml三氟乙醇，溶清后降至0℃析出固体，24h后过滤得固体，干燥所得固体，得到78mg enarodustat晶型n13；取所得enarodustat晶型n13进行检测，其x-射线粉末衍射图谱与图24基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图25基本一致。
[0178]
实施例20：enarodustat晶型n14的制备
[0179]
称取100mg enarodustat，于70℃溶于10ml乙二醇二甲醚中，溶清后降至0℃析出固体，24h后过滤得固体，干燥所得固体，得到82mg enarodustat晶型n14；取所得enarodustat晶型n14进行检测，其x-射线粉末衍射图谱与图26基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图27基本一致。
[0180]
实施例21：enarodustat晶型n15的制备
[0181]
称取100mg enarodustat，加入7.5ml甲苯中，25℃混悬打浆24h，过滤得固体，干燥所得固体，得到80mg enarodustat晶型n15；取所得enarodustat晶型n15进行检测，其x-射线粉末衍射图谱与图28基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图29基本一致。
[0182]
实施例22：稳定性测试
[0183]
根据原料药稳定性试验指导原则，分别对enarodustat晶型n1和enarodustat晶型n6进行影响因素实验，包括高温试验、高湿试验和强光照射试验，考察不同条件下各晶型的稳定性情况。
[0184]
实验条件：
[0185]
光照试验(光照uv+vis)：分别取enarodustat晶型n1和enarodustat晶型n6适量，平铺至称量瓶中，敞口，在可见光4500lux
±
500lux(vis)、紫外光1.7w*h/m2(uv)的恒温恒湿箱(25℃、rh 60％
±
5％)条件下放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约20mg，采用x-射线粉末衍射(x射线粉末衍射)测试晶型情况。
[0186]
高湿试验(高湿25℃+92.5％rh)：分别取enarodustat晶型n1和enarodustat晶型n6适量，平铺置称量瓶中，敞口，在25℃、rh 92.5
±
5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于0、5和15天取样品约20mg，采用x-射线粉末衍射(x射线粉末衍射)测试晶型情况。
[0187]
高温试验(高温60℃)：分别取enarodustat晶型n1和enarodustat晶型n6适量，平铺置称量瓶中，敞口，在60
±
5℃恒温箱中放置(不控制湿度)，然后分别于0、5和15天取样品约20mg，采用x-射线粉末衍射(x射线粉末衍射)测试晶型情况。
[0188]
高温高湿试验(高温60℃+75％rh)：分别取enarodustat晶型n1和enarodustat晶型n6适量，平铺置称量瓶中，敞口，在60℃
±
5℃、rh 75％
±
5％的恒温恒湿箱中放置，然后分别于0、5和15天取样品约20mg，采用x-射线粉末衍射(x射线粉末衍射)测试晶型情况。
[0189]
实验结果：检测结果参见表1。
[0190]
表1：稳定性实验结果
[0191][0192]
结果：表1结果表明enarodustat晶型n1在高温和高温高湿条件下会转向enarodustat晶型n6，enarodustat晶型n6在各影响因素条件下均未发生转晶，具有良好的稳定性。
[0193]
实施例23：在不同ph磷酸盐缓冲水溶液中的稳定性考察
[0194]
如表2所示，将enarodustat晶型n1和enarodustat晶型n6分别在不同ph磷酸盐缓冲水溶液中混悬1天后，过滤、干燥滤渣得到固体，测试所得固体的晶型，结果如表2所示。
[0195]
表2：各晶型在不同介质中的稳定性考察
[0196][0197][0198]
结果分析：由表2可知，enarodustat晶型n1在ph为1.2和4.5的磷酸盐缓冲水溶液中混悬后会转化为其他晶型，而enarodustat晶型n6在ph为1.2和4.5的磷酸盐缓冲水溶液中混悬后晶型不变，说明enarodustat晶型n6在不同ph磷酸盐缓冲水溶液中的稳定性好。
[0199]
实施例24：引湿性考察
[0200]
分别取enarodustat晶型n1和enarodustat晶型n6进行动态水分吸附(dvs)测试，结果如表4所示，enarodustat晶型n1的动态水分吸附(dvs)图如图30所示，enarodustat晶型n6的动态水分吸附(dvs)图如31所示。
[0201]
表4：enarodustat晶型的dvs数据
[0202]
晶型25℃，80％相对湿度下的增重(％)25℃，95％相对湿度下的增重(％)enarodustat晶型n10.6701.769enarodustat晶型n60.20900.4731
[0203]
结果分析：在25℃，80％rh和25℃，95％rh条件下，enarodustat晶型n6的引湿性远小于enarodustat晶型n1，说明enarodustat晶型n6引湿性低，有利于长期贮存。
[0204]
实施例25：溶解度测定
[0205]
按照现行中国药典的溶解度试验指导原则，设计实验，分别测量了enarodustat晶型n2、enarodustat晶型n6、enarodustat晶型n21和enarodustat晶型n24在ph 1.2和4.5的缓冲液中的平衡溶解度，结果表5所示。
[0206]
表5：enarodustat新晶型在ph 1.2和4.5的缓冲液中的平衡溶解度
[0207][0208]
结果表明，在ph 1.2缓冲液中溶解度大小顺序为：enarodustat晶型n6＞enarodustat晶型n24＞enarodustat晶型n21＞enarodustat晶型n2；在ph 4.5缓冲液中溶解度大小顺序为：enarodustat晶型n6＞enarodustat晶型n21＞enarodustat晶型n24＞enarodustat晶型n2，enarodustat晶型n6在ph 1.2缓冲液和ph 4.5缓冲液均具有比其他晶型更好的溶解度。
[0209]
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。