一种西多福韦的绿色合成方法

1.本发明属于手性药物西多福韦的合成技术领域，具体涉及一种西多福韦的绿色合成方法。


背景技术：

2.西多福韦是一种核苷类似物，可抑制病毒dna聚合酶并有效抵抗人巨细胞病毒(cmv)感染。它是一种对人疱疹病毒、腺病毒、hpv、多瘤病毒和牛痘病毒具有体外活性的广谱药物，目前正在临床研究中，具有多种潜在应用。由于其结构的特殊性，合成单一构型的西多福韦具有重要的意义。1988年，robet等(synthesis of(s)-n
1-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxy)propylcytosine,(s)-hpmpc)采用手性的甘油醛与胞嘧啶为原料，以dmf和甲醇为溶剂，在碳酸铯的催化下合成中间体，之后经过氢氧化钯还原，tmsbr酯化得到最终产物。1990年，bronson等(a new synthesis of the potent and selective anti-herpesvirus agent(s)-1-[3-hydroxy-2-(phosphonylmethoxy)propyl]cytosine)优化了合成方法，用叔丁醇钾代替碳酸铯，在浓盐酸作用下对五元环开环得到含有手性n4-苯甲酰胞嘧啶二醇中间体，再经过一系列常规反应得到西多福韦。1994年，vemishetti等(a practical synthesis of(s)-hpmpc)同样以手性的r-缩水甘油醇，与被保护的胞嘧啶反应得到中间产物，之后与上述常规步骤类似，最终以39％的总收率得到目标产物。2018年，guo等(synthesis of chiral acyclic nucleosides by sharpless asymmetric dihydroxylation:access to cidofovir and buciclovir)以含烯丙基取代基的胞嘧啶为原料，添加手性金属配体对其进行不对称催化，以93％的收率，76％的ee值得到手性n4-苯甲酰胞嘧啶二醇中间体的产物，其后经常规步骤得到手性药物西多福韦。在由手性源出发合成西多福韦的方法中，用到了大量碱金属盐和有机溶剂；另外不对称的合成策略中使用的手性金属催化剂，其高昂的价格带来的高成本与其不可回收对环境造成的污染不容忽视。开发一条经济、绿色、无污染的合成手性药物西多福韦的方法仍需努力。目前，手性n4-苯甲酰胞嘧啶二醇作为合成西多福韦的中间体，利用二氧化碳参与合成的方法还未见相关报道。


技术实现要素：

[0003]
本发明解决的技术问题是提供了一种西多福韦的绿色合成方法，该方法将手性n4-苯甲酰胞嘧啶环氧化合物在二氧化碳参与下，用多功能离子液体催化制备手性n4-苯甲酰胞嘧啶二醇化合物并进一步经过羟基保护、磷脂化、去保护一系列反应合成西多福韦。
[0004]
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种西多福韦的绿色合成方法，其特征在于合成路线为：
[0005][0006]
其中手性n4-苯甲酰胞嘧啶二醇化合物的具体合成过程为：将手性n4-苯甲酰胞嘧啶环氧化合物、水和离子液体催化剂混合均匀后加入高压反应釜中，再通入co2气体于0-140℃进行反应，反应结束后分离产物和离子液体催化剂，将产物经柱层析得到手性n4-苯甲酰胞嘧啶二醇化合物，分离出的离子液体催化剂重复循环使用；
[0007]
所述离子液体催化剂的结构式为：
[0008][0009]
其中m、n均为1-16之间的整数，x为f、cl、br、i或oh。
[0010]
进一步限定，所述手性n4-苯甲酰胞嘧啶环氧化合物、水和离子液体催化剂的投料摩尔比为1:10:1-1:45:1，高压反应釜内co2气体的压力为0.1-10mpa。
[0011]
进一步限定，合成过程中的反应温度为60-100℃，co2气体的压力为1-4mpa。
[0012]
本发明与现有技术相比具有以下优点：本发明的合成方法中具有多个活性位点的离子液体和少量水作用催化下，手性n4-苯甲酰胞嘧啶环氧化合物与二氧化碳一步反应生成手性n4-苯甲酰胞嘧啶二醇化合物。与现有技术相比，该方法不需要使用金属、无机碱等催化剂，不需要添加大量溶剂，所涉及的操作简便、反应条件温和，使用的催化剂为离子液体，对环境较为友好。同时，本方法合成目标产物的收率相对较高，且ee值可以保持。
具体实施方式
[0013]
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
[0014]
实施例1
[0015]
将n4-苯甲酰胞嘧啶环氧化合物(1mmol)(ee值99％)、离子液体催化剂(1mmol)和水(10mmol)混合均匀后加入高压反应釜中，置换co2气体三次，之后将高压反应釜放入温度为60℃的加热搅拌器中，通入2mpa的co2气体，连续反应24h后将高压反应釜冷却并放出多余气体，再加入二氯甲烷分离出产物，经柱层析得到手性n4-苯甲酰胞嘧啶二醇化合物，其收率为92％，ee值99％。合成过程中使用的离子液体催化剂的结构式为
其中m＝4，n＝4，x＝br。
[0016]
实施例2
[0017]
将n4-苯甲酰胞嘧啶环氧化合物(1mmol)(ee值99％)、离子液体催化剂(1mmol)和水(35mmol)混合均匀后加入高压反应釜中，置换co2气体三次，之后将高压反应釜放入温度为80℃的加热搅拌器中，通入2mpa的co2气体，连续反应18h后将高压反应釜冷却并放出多余气体，再加入二氯甲烷分离出产物和离子液体催化剂，其中离子液体催化剂经洗涤、烘干后待下次使用，产物经柱层析得到手性n4-苯甲酰胞嘧啶二醇化合物，其收率为84％，ee值99％。合成过程中使用的离子液体催化剂的结构式为其中m＝2，n＝3，x＝oh。
[0018]
实施例3
[0019]
将n4-苯甲酰胞嘧啶环氧化合物(1mmol)(ee值99％)、离子液体催化剂(1mmol)和水(45mmol)混合均匀后加入高压反应釜中，置换co2气体三次，之后将高压反应釜放入温度为70℃的加热搅拌器中，通入2mpa的co2气体，连续反应12h后将高压反应釜冷却并放出多余气体，再加入二氯甲烷分离出产物和离子液体催化剂，其中离子液体催化剂经洗涤、烘干后待下次使用，产物经柱层析得到手性n4-苯甲酰胞嘧啶二醇化合物，其收率为86％，ee值99％。合成过程中使用的离子液体催化剂的结构式为其中m＝6，n＝2，x＝br。
[0020]
实施例4
[0021]
将n4-苯甲酰胞嘧啶环氧化合物(1mmol)(ee值99％)、离子液体催化剂(1mmol)和水(27mmol)混合均匀后加入高压反应釜中，置换co2气体三次，之后将高压反应釜放入温度为80℃的加热搅拌器中，通入4mpa的co2气体，连续反应20h后将高压反应釜冷却并放出多余气体，再加入二氯甲烷分离出产物和离子液体催化剂，其中离子液体催化剂经洗涤、烘干后待下次使用，产物经柱层析得到手性n4-苯甲酰胞嘧啶二醇化合物，其收率为85％，ee值99％。合成过程中使用的离子液体催化剂的结构式为其中m＝8，n＝6，x＝oh。
[0022]
实施例5
[0023]
将n4-苯甲酰胞嘧啶环氧化合物(1mmol)(ee值99％)、离子液体催化剂(1mmol)和水(35mmol)混合均匀后加入高压反应釜中，置换co2气体三次，之后将高压反应釜放入温度为100℃的加热搅拌器中，通入2mpa的co2气体，连续反应15h后将高压反应釜冷却并放出多余气体，再加入二氯甲烷分离出产物和离子液体催化剂，其中离子液体催化剂经洗涤、烘干后待下次使用，产物经柱层析得到手性n4-苯甲酰胞嘧啶二醇化合物，其收率为76％，ee值
99％。合成过程中使用的离子液体催化剂的结构式为其中m＝3，n＝3，x＝cl。
[0024]
实施例6
[0025]
将n4-苯甲酰胞嘧啶环氧化合物(1mmol)(ee值99％)、离子液体催化剂(1mmol)和水(15mmol)混合均匀后加入高压反应釜中，置换co2气体三次，之后将高压反应釜放入温度为70℃的加热搅拌器中，通入2mpa的co2气体，连续反应24h后将高压反应釜冷却并放出多余气体，再加入二氯甲烷分离出产物和离子液体催化剂，其中离子液体催化剂经洗涤、烘干后待下次使用，产物经柱层析得到手性n4-苯甲酰胞嘧啶二醇化合物，其收率为54％，ee值99％。合成过程中使用的离子液体催化剂的结构式为其中m＝4，n＝3，x＝i。
[0026]
实施例7
[0027]
将n4-苯甲酰胞嘧啶环氧化合物(1mmol)(ee值99％)、离子液体催化剂(1mmol)和水(30mmol)混合均匀后加入高压反应釜中，置换co2气体三次，之后将高压反应釜放入温度为60℃的加热搅拌器中，通入2mpa的co2气体，连续反应24h后将高压反应釜冷却并放出多余气体，再加入二氯甲烷分离出产物和离子液体催化剂，其中离子液体催化剂经洗涤、烘干后待下次使用，产物经柱层析得到手性n4-苯甲酰胞嘧啶二醇化合物，其收率为69％，ee值99％。合成过程中使用的离子液体催化剂的结构式为其中m＝4，n＝4，x＝cl。
[0028]
实施例8
[0029]
将n4-苯甲酰胞嘧啶环氧化合物(1mmol)(ee值99％)、离子液体催化剂(1mmol)和水(20mmol)混合均匀后加入高压反应釜中，置换co2气体三次，之后将高压反应釜放入温度为60℃的加热搅拌器中，通入1mpa的co2气体，连续反应24h后将高压反应釜冷却并放出多余气体，再加入二氯甲烷分离出产物和离子液体催化剂，其中离子液体催化剂经洗涤、烘干后待下次使用，产物经柱层析得到手性n4-苯甲酰胞嘧啶二醇化合物，其收率为55％，ee值99％。合成过程中使用的离子液体催化剂的结构式为其中m＝6，n＝2，x＝br。
[0030]
实施例9
[0031]
将n4-苯甲酰胞嘧啶环氧化合物(1mmol)(ee值99％)、离子液体催化剂(1mmol)和水(25mmol)混合均匀后加入高压反应釜中，置换co2气体三次，之后将高压反应釜放入温度为60℃的加热搅拌烷分离出产物和离子液体催化剂，其中离子液体催化剂经洗涤、烘干后待下次使用，产物经柱层析得到手性n4-苯甲酰胞嘧啶二醇化合物，其收率为94％，ee值
99％。合成过程中使用的离子液体催化剂的结构式为其中m＝4，n＝2，x＝oh。
[0032]
以上所合成的手性n4-苯甲酰胞嘧啶二醇化合物经过羟基保护，磷脂化，去保护一系列的反应最终得到抗病毒非环核苷药物西多福韦，具体的合成路线如下：
[0033][0034]
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。