一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法和用途与流程

文档序号:36613751发布日期:2024-01-06 23:13阅读:来源:国知局

技术特征:

1.式(i)所示化合物的a晶型,其特征在于,使用cu-kα辐射得到的x射线粉末衍射图谱包括位于5.250°±0.2°、8.867°±0.2°、13.077°±0.2°、14.201°±0.2°、17.612°±0.2°、19.507°±0.2°、22.473°±0.2°的2θ衍射角处的特征峰,

2.根据权利要求1所述的式(i)所示化合物的a晶型,其特征在于,使用cu-kα辐射得到的x射线粉末衍射图谱包括位于5.250°±0.2°、7.932°±0.2°、8.867°±0.2°、10.393°±0.2°、13.077°±0.2°、14.201°±0.2°、16.002°±0.2°、17.612°±0.2°、19.507°±0.2°、19.821°±0.2°、20.021°±0.2°、22.473°±0.2°的2θ衍射角处的特征峰;优选包括位于5.250°±0.2°、7.932°±0.2°、8.542°±0.2°、8.867°±0.2°、10.393°±0.2°、11.633°±0.2°、12.106°±0.2°、13.077°±0.2°、14.201°±0.2°、16.002°±0.2°、17.612°±0.2°、18.864°±0.2°、19.507°±0.2°、19.821°±0.2°、20.021°±0.2°、21.042°±0.2°、22.473°±0.2°、25.575°±0.2°、26.390°±0.2°的2θ衍射角处的特征峰。

3.根据权利要求1所述的式(i)所示化合物的a晶型,其特征在于,使用cu-kα辐射得到的以2θ角度表示的x射线粉末衍射图谱如图1所示。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(i)所示化合物的a晶型,其特征在于,其dsc图谱在144.08±3℃处具有吸热峰。

5.式(i)所示化合物的b晶型,其特征在于,使用cu-kα辐射得到的x射线粉末衍射图谱包括位于7.258°±0.2°、10.007°±0.2°、14.462°±0.2°、15.528°±0.2°、16.192°±0.2°、21.003°±0.2°、24.277°±0.2°的2θ衍射角处的特征峰,

6.根据权利要求5所述的式(i)所示化合物的b晶型,其特征在于,使用cu-kα辐射得到的x射线粉末衍射图谱包括位于7.258°±0.2°、10.007°±0.2°、10.450°±0.2°、14.462°±0.2°、15.528°±0.2°、16.192°±0.2°、18.651°±0.2°、20.353°±0.2°、21.003°±0.2°、24.277°±0.2°的2θ衍射角处的特征峰;优选包括位于3.976°±0.2°、7.258°±0.2°、10.007°±0.2°、10.450°±0.2°、14.462°±0.2°、14.891°±0.2°、15.105°±0.2°、15.528°±0.2°、16.192°±0.2°、16.736°±0.2°、18.651°±0.2°、20.353°±0.2°、21.003°±0.2°、21.420°±0.2°、24.277°±0.2°、24.552°±0.2°的2θ衍射角处的特征峰。

7.根据权利要求5所述的式(i)所示化合物的b晶型,其特征在于,使用cu-kα辐射得到的以2θ角度表示的x射线粉末衍射图谱如图7所示。

8.根据权利要求5至7中任一项所述的式(i)所示化合物的b晶型,其特征在于,其dsc图谱在114.45±3℃处具有吸热峰。

9.一种根据权利要求1至4中任一项所述的式(i)所示化合物的a晶型的制备方法,其包括以下步骤:

10.根据权利要求9所述的制备方法,其中所述良溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂和醚类溶剂,所述醇类溶剂优选c1-c4醇类溶剂,更优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、三氟乙醇;所述酮类溶剂优选丙酮、丁酮;所述醚类溶剂优选1,4-二氧六环、四氢呋喃;优选地,所述良溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃,更优选自乙醇、丙酮和四氢呋喃。

11.根据权利要求9或10所述的制备方法,其中所述不良溶剂选自烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂;所述烷烃类溶剂优选正庚烷、正己烷、环己烷、甲基环己烷,所述醚类溶剂优选石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚,所述酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯,所述芳香烃类溶剂优选甲苯;优选地,所述不良溶剂选自石油醚、正庚烷、环己烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯,更优选自正庚烷和环己烷。

12.根据权利要求9至11中任一项所述的制备方法,其中所述良溶剂选自乙醇、丙酮和四氢呋喃,所述不良溶剂选自正庚烷和环己烷;优选地,所述良溶剂为乙醇,所述不良溶剂为正庚烷,或者所述良溶剂为四氢呋喃,所述不良溶剂为环己烷。

13.根据权利要求9至12中任一项所述的制备方法,其中良溶剂与不良溶剂的体积比为1:1~1:30,优选1:2~1:5。

14.根据权利要求9至13中任一项所述的制备方法,其中步骤1)中的溶解在0~100℃的温度进行,优选在20~80℃的温度进行,更优选在60~80℃的温度进行。

15.根据权利要求9至14中任一项所述的制备方法,其中步骤2)中的析晶在-20~40℃的温度进行,优选在0~30℃的温度进行,更优选在10-20℃的温度进行。

16.一种根据权利要求5至8中任一项所述的式(i)所示化合物的b晶型的制备方法,其包括以下步骤:

17.一种根据权利要求5至8中任一项所述的式(i)所示化合物的b晶型的制备方法,其包括以下步骤:

18.根据权利要求16或17所述的制备方法,其中所述良溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂,所述有机溶剂选自醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂和腈类溶剂,所述醇类溶剂优选c1-c4醇类溶剂,更优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、三氟乙醇,所述酮类溶剂优选丙酮、丁酮,所述腈类溶剂优选乙腈,所述酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯;优选地,所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯。

19.根据权利要求18所述的制备方法,其中有机溶剂和水的混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为100:0.1~1:100,优选100:1~1:10,更优选20:1~1:10。

20.根据权利要求16所述的制备方法,其中所述不良溶剂选自烷烃类溶剂,所述烷烃类溶剂优选正庚烷、正己烷、环己烷、甲基环己烷;优选地,所述不良溶剂选自正庚烷。

21.根据权利要求16所述的制备方法,其中所述良溶剂与不良溶剂的体积比为1:1~1:30,优选1:4~1:5。

22.根据权利要求16所述的制备方法,其中所述良溶剂为c1-c4醇与水的混合溶剂,优选甲醇与水的混合溶剂或乙醇与水的混合溶剂;其中醇与水的体积比优选1:5~1:20,优选1:7~1:20;所述不良溶剂为正庚烷;优选所述良溶剂与所述不良溶剂的体积比为1:4~1:5。

23.根据权利要求16所述的制备方法,其中步骤1)中的溶解在0~100℃的温度进行,优选在20~80℃的温度进行,更优选20~60℃的温度进行。

24.根据权利要求17所述的制备方法,其中步骤1)中的打浆在-20~100℃的温度进行,优选在0~20℃的温度进行。

25.根据权利要求17所述的制备方法,其中所述良溶剂为c1-c4醇与水的混合溶剂,优选甲醇与水的混合溶剂或乙醇与水的混合溶剂,其中醇与水的体积比优选1:5~1:20,优选1:7~1:20;或者水饱和的乙酸乙酯;或者丙酮与水的混合溶剂,其中丙酮与水的体积比优选1:10;或者乙腈与水的混合溶剂,其中乙腈与水的体积比优选1:10。

26.根据权利要求16所述的制备方法,其中步骤2)中的析晶在-20~30℃的温度进行,优选在0~20℃的温度进行,更优选在10-20℃进行。

27.一种药物组合物,其含有根据权利要求1至4中任一项所述的式(i)所示化合物的a晶型作为活性成分以及药学上可接受的载体。

28.一种药物组合物,其含有根据权利要求5至8中任一项所述的式(i)所示化合物的b晶型作为活性成分以及药学上可接受的载体。

29.根据权利要求1至4中任一项所述的式(i)所示化合物的a晶型或根据权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗与egfr外显子20突变相关的疾病的药物中的用途,所述疾病优选非小细胞肺癌。

30.根据权利要求5至8中任一项所述的式(i)所示化合物的a晶型或根据权利要求23所述的药物组合物在制备用于治疗与egfr外显子20突变相关的疾病的药物中的用途,所述疾病优选非小细胞肺癌。


技术总结
本发明涉及一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法和用途。具体而言,本发明涉及式(I)所示化合物的A晶型和B晶型,以及它们的制备方法和用途。本发明提供的晶型具有良好的引湿性和稳定性,有利于制备成药物用于临床治疗与EGFR外显子20突变相关的疾病特别是非小细胞肺癌。

技术研发人员:褚国彪,王路锋,张志港,魏科伟,胡杨,赵新,王敏,白蕊
受保护的技术使用者:中国医药研究开发中心有限公司
技术研发日:
技术公布日:2024/1/5
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