一种克立硼罗的制备方法与流程

1.本发明主要涉及化学合成领域，具体涉及一种克立硼罗的制备方法。


背景技术：

2.克立硼罗（crisaborole），cas：906673-24-3，化学名：4-［（1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基）氧基］苯甲腈，是一种磷酸二酯酶-4抑制剂（pde-4）。
3.2016年12月，克立硼罗获得美国fda批准，作为一种局部外用药物，用于2岁及以上儿童和成人患者轻度至中度特应性皮炎（ad）的治疗。2020年3月25日，将儿童患者的最低年龄限制从24个月扩展至3个月。克立硼罗成为第一个也是唯一一个适用于年龄低至3个月轻中度ad儿科患者的无类固醇局部处方药。
4.克立硼罗的制备方法已有多条路线报道：（1）第一条合成路线以2-卤代-4-羟基-苯甲醛为起始原料，对醛基进行保护或将醛基还原为羟基后进行保护，然后通过正丁基锂条件、钯催化偶联反应或者格式反应引入硼酸或硼酸酯基，制备得到克立硼罗；（2）第二条合成路线是用2-溴-4-羟基-苯甲醛或2-溴-4-羟基保护的苯甲醛与苯硼酸反应先构建出苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,5（3h）-二醇片段，再与卤代苯腈反应制备克立硼罗；（3）第三条合成路线以3-甲基苯酚为起始原料，先与4-氟苯腈连接，再引入卤素，格式反应条件下引入硼酸基团，再把硼酸做成频哪醇酯，最后将甲基卤代或氧化为醛，最终制备得到克立硼罗；（4）第四条合成路线以5-溴苯酞为起始原料，经过醚化、水解、羟基保护、缩合、光化反应硼化、环合得到克立硼罗；（5）第五条合成路线以4-（4-羟基-3-（羟基甲基）-苯氧基）苯腈为关键中间体，先与酸成盐，与亚硝酸钠进行重氮化反应，最后与硼试剂反应得到克立硼罗。
[0005]
上述制备路线的反应中会涉及光照反应、超低温反应等苛刻的反应条件或者反应中存在副反应多，不易纯化，终产品纯度不高等问题，因此仍需要开发一条更优越的、更适合工业生产的合成路线。


技术实现要素：

[0006]
发明要解决的问题本发明提供了一种克立硼罗的制备方法，以2-溴-4羟基苯乙烯为初始原料，不涉及醛基的保护等副反应较多的反应，整条路线无需柱层析纯化，条件温和，操作简单，产品纯度高。
[0007]
技术方案为达到上述目的，本发明提供的技术方案为：一种克立硼罗的制备方法，所述方法包括如下步骤：
1） 2-溴-5-羟基-苯乙烯在碱性条件下，与4-氟苯腈反应得到式ii化合物。
[0008]
2） 在碱性条件下，钯催化剂催化下，步骤1）得到的式ii化合物与联硼酸频哪醇酯反应得到式iii硼酸频哪醇酯。
[0009]
或，式ii化合物与金属格氏试剂通过卤素-金属交换反应，再与硼酸酯反应得到式iiia苯硼酸，苯硼酸iiia与频哪醇反应制备得到式iii硼酸频哪醇酯。
[0010]
3） 在催化剂和4-甲基吗啉-n-氧化物（nmo）条件下，步骤2）所得式iii硼酸频哪醇酯经双羟化，制备得到式iv双羟基化合物，并在有机溶剂中结晶纯化。
[0011]
4） 步骤3）所得式iv双羟基化合物，在高碘酸钠条件下，断裂氧化得到式v醛基化合物。
[0012]
5） 步骤4）所得式v醛基化合物，在还原条件下醛基转化为醇羟基，再经酸处理即可得到式i所示的克立硼罗。
[0013]
优选的，所述步骤1）中所用溶剂为极性非质子溶剂、芳香烃类化合物、酮类化合物、酯类化合物、醚类化合物中的一种或者两种及两种以上混合溶剂；进一步优选的，所述步骤1）所用溶剂为极性非质子溶剂：n，n-二甲基甲酰胺（dmf）、二甲基亚砜（dmso）、环丁砜、乙腈；或芳香烃类化合物：甲苯、二甲苯；或酮类化合物：丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮；或酯类化合物：乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯；或醚类化合物：四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为n，n-二甲基甲酰胺（dmf）。
[0014]
优选的，所述步骤1）中所用碱为无机碱；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为碳酸钾。
[0015]
优选的，所述步骤1）中的反应温度为25℃-180℃；更优选为80-120℃。
[0016]
优选的，所述步骤1）中2-溴-5-羟基-苯乙烯与4-氟苯腈的摩尔比为1:1-1:10；更优选为1:1-1:5。
[0017]
优选的，所述步骤1）中2-溴-5-羟基-苯乙烯与碱的摩尔比为1:1-1:5；更优选为1:1-1:3。
[0018]
优选的，所述步骤2）中所用溶剂为极性非质子溶剂、芳香烃类化合物、醚类化合物中的一种或者两种及两种以上混合溶剂；进一步优选，所述步骤2）所用溶剂为极性非质子溶剂：n，n-二甲基甲酰胺（dmf）、二甲基亚砜（dmso）、环丁砜、乙腈；或芳香烃类化合物：甲苯、二甲苯；或醚类化合物：四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为dmf。
[0019]
优选的，所述步骤2）中所用碱为碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐，进一步优选为碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾、醋酸钠；更优选为碳酸钾。
[0020]
优选的，所述步骤2）中所用催化剂为合适的钯催化剂；进一步优选为醋酸钯、pd（dppa）cl2、pd（dppf）cl2、pd（pph3）2cl2；更优选的为pd（dppf）cl2。
[0021]
优选的，所述步骤2）中所用硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丁酯、硼酸三辛酯、双联硼酸频哪醇酯中的一种或两种以上的混合；更优选的为双联硼酸频哪醇酯。
[0022]
优选的，所述步骤2）中反应温度为30℃-150℃；更优选为100℃-120℃。
[0023]
优选的，所述步骤2）中式ii化合物与催化剂的摩尔比为1:0.01-1:0.3；更优选为
1:2。
[0042]
优选的，所述步骤5）中反应溶剂为水、醇类溶剂、醚类溶剂中的一种或两种及两种以上的混合溶剂；进一步优选为水、醇类溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇；醚类溶剂为：四氢呋喃、二氧六环、乙醚中的一种或两种及两种以上；更优选为甲醇溶剂。
[0043]
优选的，所述步骤5）中所用还原剂为碱金属硼氢化物、四氢铝锂；进一步优选为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、四氢铝锂；更优选的为硼氢化钠。
[0044]
优选的，所述步骤5）反应温度为0℃-50℃；更优选的为0℃-30℃。
[0045]
优选的，所述步骤5）中式v化合物与还原剂的摩尔比为1:0.3-1:2；更优选为1:0.8-1:1.2。
[0046]
有益效果采用本发明提供的技术方案，与现有技术相比，具有如下有益效果：本发明提供了一种克立硼罗的制备方法，以2-溴-4羟基苯乙烯为初始原料，不涉及醛基的保护等副反应较多的反应，整条路线无需柱层析纯化，条件温和，操作简单，产品纯度高。
[0047]
本发明中未涉及部分均与现有技术相同或可采用现有技术加以实现。
附图说明
[0048]
图1为本发明合成路径；图2为磷酸二酯酶-4抑制剂（pde-4）的结构式；图3为已报道的合成路线；图4为本发明合成路径。
具体实施方式
[0049]
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述，附图中给出了本发明的若干实施例，但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例，相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容更加透彻全面。
[0050]
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同；本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明；本文所使用的术语“及／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
[0051]
实施例：1、4-（4-溴-3-乙烯基-苯氧基）-苯腈的制备将4-氟苯腈（12.1g）与4-溴-3-乙烯基苯酚（19.9g）加入到500ml三口圆底烧瓶中，加入250mln,n-二甲基甲酰胺（dmf），室温条件下搅拌，加入碳酸钾（13.8g），然后将反应瓶置于油浴中加热至80℃反应，硅胶层板检测原料反应情况。6小时后反应结束，反应液降至室温，硅藻土过滤，去除未溶解的碳酸钾，乙酸乙酯洗涤，有机相中加水，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相后加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品32g，所得产品直接用于下一步反应。
[0052]1hnmr（500mhz,chloroform-d）δ7.73
–
7.60（m,1h）,7.61
–
7.52（m,1h）,7.47（td,j=
7.6,2.8hz,1h）,7.36（d,j=8.6hz,1h）,7.05（d,j=3.0hz,1h）,6.98dd,j=17.4,10.9hz,1h）,6.66dd,j=8.7,3.0hz,1h）,5.84（s,1h）,5.69
–
5.53（m,1h）,5.43
–
5.24（m,1h）。
[0053]
、4-[4-（4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2基）-3-乙烯基-苯氧基]-苯腈的制备方法一将4-（4-溴-3-乙烯基-苯氧基）-苯腈（3g）加入到200ml三口瓶中，再加入双联频哪醇硼酸酯（5.2g）、碳酸钾（2.76g）和钯催化剂（pd（dppf）cl2）（0.042g），胶塞封闭瓶口，减压抽气，用氩气球置换三次，然后再加入40ml干燥的dmf，室温搅拌溶解，然后将反应瓶置于油浴中加热至100℃反应，反应过夜（约16小时）。反应完成，将反应液降至室温，加硅藻土过滤，除去不溶的碳酸钾和钯催化剂，乙酸乙酯洗涤，加水分液，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到红褐色油状粗品，可直接用于下一步双羟化。
[0054]
、4-[4-（4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2基）-3-乙烯基-苯氧基]-苯腈的制备方法二1）将4-（4-溴-3-乙烯基-苯氧基）-苯腈（3g）加入到100ml三口瓶中，加入四氢呋喃（20ml）溶解，换氩气保护，然后将反应瓶置于冰盐浴中，反应液降温至0℃，滴加2mol/l的异丙基溴化镁溴化锂的四氢呋喃溶液（10ml），滴加完成后，保持0℃反应2小时；然后向反应液中加入硼酸三乙酯（2.19g），保持0℃反应2小时；反应完成后滴加10%的盐酸调节ph至4，静置分层；有机层减压浓缩，浓缩物用10%氢氧化钠水溶液溶解，加20ml甲基叔丁基醚，分液；水层加入40ml二氯甲烷，5℃条件下，再用10%盐酸调ph至4，静置分层；有机层加无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到4-（4-氰基-苯氧基）-2-乙烯基苯硼酸2.6g。
[0055]
2）将上述所得4-（4-氰基-苯氧基）-2-乙烯基苯硼酸（2.6g）和频哪醇（1.42g）加入到50ml圆底烧瓶中，加入甲苯（10ml）溶解；将反应瓶置于油浴中加热至60℃反应1小时，反应完成；反应液降至室温，减压浓缩，得到粗品4-[4-（4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2基）-3-乙烯基-苯氧基]-苯腈，直接用于下一步反应。
[0056]1hnmr（500mhz,chloroform-d）δ7.85d,j=8.2hz,1h）,7.66
–
7.58（m,2h）,7.54dd,j=17.5,10.9hz,1h）,7.30d,j=2.4hz,1h）,7.08
–
6.98m,2h）,6.92dd,j=8.2,2.4hz,1h）,5.82
–
5.56m,1h）,5.38
–
5.22（m,1h）,1.36（s,12h）。
[0057]
、4-[3-（1,2-二羟基-乙基）-4-（4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2基）-3-乙烯基-苯氧基]-苯腈的制备将4-[4-（4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2基）-3-乙烯基-苯氧基]-苯腈（17.4g）加入到500ml三口瓶中，然后加入叔丁醇（100ml）和水（25ml）混合溶剂，并将反应瓶置于冰水浴中，分批加入n-甲基吗啉氧化物（nmo）（8.8g），最后加入锇酸钾（0.06g），然后将反应液升至室温反应过夜；反应完成后加入10%亚硫酸钠水溶液，搅拌反应30分钟，分液，用二氯甲烷萃取三次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到固体粗品；上述固体粗品中加入乙酸乙酯（20ml）和正己烷（80ml）加热回流，冷却析晶，得到白色晶体4-[3-（1,2-二羟基-乙基）-4-（4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2基）-3-乙烯基-苯氧基]-苯腈16.2g，收率85%。
[0058]
、4-[3-甲酰基-4-（4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2基）-3-乙烯基-苯氧基]-苯腈的制备
将4-[3-（1,2-二羟基-乙基）-4-（4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2基）-3-乙烯基-苯氧基]-苯腈（15.2g）加入到100ml圆底烧瓶中，加入四氢呋喃（40ml）和水（10ml），室温搅拌溶解，然后将反应瓶置于冰盐浴中将至0℃，分批加入高碘酸钠（9.4g），然后将反应液升至室温反应，3小时后，反应完成。加水和乙酸乙酯，分液，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，再加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到14g4-[3-甲酰基-4-（4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2基）-3-乙烯基-苯氧基]-苯腈。
[0059]
、4-［（1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基）氧基］苯甲腈（克立硼罗）的制备将上述步骤得到的4-[3-甲酰基-4-（4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2基）-3-乙烯基-苯氧基]-苯腈（14g）加入到100ml圆底烧瓶中，加入甲醇（50ml）溶解，然后将反应瓶置于0℃冰盐浴中降温至0℃，分批加入硼氢化钠（0.9g），保持0℃反应1小时，减压浓缩，然后加入25ml水和25ml6m盐酸，搅拌有白色固体析出，减压过滤，真空干燥，得到9.5g白色固体克立硼罗，收率95%。
[0060]1hnmr（400mhz,dmso-d6）δ9.23（s,1h）,7.86d,j=8.3hz,2h）,7.80（d,j=8.1hz,1h）,7.15（d,j=7.3hz,3h）,7.10（d,j=8.2hz,1h）,4.97（s,2h）。
[0061]
以上所述实施例仅表达了本发明的某种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制；应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围；因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。