技术特征：
1.本发明设计了一种克立硼罗的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：步骤1.2-溴-5-羟基-苯乙烯在碱性条件下，与4-氟苯腈反应得到式ii化合物；步骤2.在碱性条件下，钯催化剂催化下，步骤1）得到的式ii化合物与联硼酸频哪醇酯反应得到式iii硼酸频哪醇酯；或，式ii化合物与金属格氏试剂通过卤素-金属交换反应，再与硼酸酯反应得到式iiia苯硼酸，苯硼酸iiia与频哪醇反应制备得到式iii硼酸频哪醇酯；步骤3.在催化剂和4-甲基吗啉-n-氧化物（nmo）条件下，步骤2）所得式iii硼酸频哪醇酯经双羟化，制备得到式iv双羟基化合物，并在有机溶剂中结晶纯化；步骤4.步骤3）所得式iv双羟基化合物，在高碘酸钠条件下，断裂氧化得到式v醛基化合物；步骤5.步骤4）所得式v醛基化合物，在还原条件下醛基转化为醇羟基，再经酸处理即可得到式i所示的克立硼罗。2.如权利要求1所述的结构式i克立硼罗的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中所用溶剂为极性非质子溶剂、芳香烃类化合物、酮类化合物、酯类化合物、醚类化合物中的一种或者两种及两种以上混合溶剂；所述步骤1）中所用碱为无机碱；所述步骤1）中的反应温度为25℃-180℃；所述步骤1）中2-溴-5-羟基-苯乙烯与4-氟苯腈的摩尔比为1:1-1:10；更优选为1:1-1:5；所述步骤1）中2-溴-5-羟基-苯乙烯与碱的摩尔比为1:1-1:5。3.如权利要求1所述的结构式i克立硼罗的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中所用溶剂为极性非质子溶剂、芳香烃类化合物、醚类化合物中的一种或者两种及两种以上混合溶剂；所述步骤2）中所用碱为碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐，所述步骤2）中所用催化剂为合适的钯催化剂；所述步骤2）中所用硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丁酯、硼酸三辛酯、双联硼酸频哪醇酯中的一种或两种以上的混合；所述步骤2）中反应温度为30℃-150℃；所述步骤2）中式ii化合物与催化剂的摩尔比为1:0.01-1:0.3；所述步骤2）中式ii化合物与硼酸酯的摩尔比为1:1-1:1:5。4.如权利要求1所述的结构式i克立硼罗的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中式ii化合物制备iiia作用溶剂为醚类化合物、烃类化合物；所述步骤2）中金属格氏试剂选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁氯化锂、异丙基溴化镁溴化锂、乙基氯化镁、乙基溴化镁中的一种；所述步骤2）中所用硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丁酯、硼酸三辛酯、双联硼酸频哪醇酯中的一种或两种以上的混合；所述步骤2）中反应温度为-50℃-40℃；所述步骤2）中结构式ii与金属格氏试剂的摩尔比为1:0.5-1:4；所述步骤2）中式ii化合物与硼酸酯的摩尔比为1:1-1:1.5。
5.如权利要求1所述的结构式i克立硼罗的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中式iiia化合物制备式iii的反应所用溶剂为烷烃类化合物、酯类化合物、酮类化合物中的一种或者两种及两种以上混合溶剂；所述步骤2）中反应温度为20℃-80℃；所述步骤2）中式iiia与频哪醇的摩尔比例为1:0.5-1:3。6.如权利要求1所述的结构式i克立硼罗的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中溶剂为丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁酮、叔丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或两种与水的混合溶剂；所述步骤3）中所用催化剂为锇酸钾、四氧化锇；所述步骤3）中反应温度为0℃-50℃；所述步骤3）中式iii化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-1:5；所述步骤3）中式iii化合物与催化剂的摩尔比为1:0.01-1:0.1。7.如权利要求1所述的结构式i克立硼罗的制备方法，其特征在于：所述步骤4）中所用反应溶剂为水与醇类溶剂、醚类溶剂中的一种或两种及两种以上的混合溶剂；所述步骤4）反应温度为0℃-50℃；所述步骤4）中式iv化合物与氧化剂的摩尔比例为1:1-1:5。8.如权利要求1所述的结构式i克立硼罗的制备方法，其特征在于：所述步骤5）中反应溶剂为水、醇类溶剂、醚类溶剂中的一种或两种及两种以上的混合溶剂；所述步骤5）中所用还原剂为碱金属硼氢化物、四氢铝锂；所述步骤5）反应温度为0-50℃；所述步骤5）中式v化合物与还原剂的摩尔比为1:0.3-1:2。
技术总结
本发明涉及一种克立硼罗的制备方法，属于化学合成领域。本发明方法以2-溴-5-羟基-苯乙烯和4-氟苯腈为原料，经过取代，偶联，双羟化、氧化、还原反应即可制备得到高纯度的克立硼罗。本发明提供的制备方法原料易得，价格低廉，且总收率高、反应条件和操作过程简单，整条路线中无需柱层析纯化，在双羟化后结晶纯化，可以很好地保证终产品的纯度。以很好地保证终产品的纯度。以很好地保证终产品的纯度。
技术研发人员：衡德广 谭照普 温太轩 刘栩材
受保护的技术使用者：安庆百谊生物科技有限公司
技术研发日：2022.07.14
技术公布日：2022/11/1