一种比索洛尔的精制方法与流程

本发明涉及药物化学制备领域，具体涉及一种比索洛尔的精制方法，该方法可以去除比索洛尔中的杂质a。

背景技术：

1、富马酸比索洛尔其化学名称为(±)l-[4-[[2-(l-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]-苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙醇富马酸盐，其结构式如下：

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3、富马酸比索洛尔为β1肾上腺素能受体阻滞剂，1978年由德国默克公司率先研制，1986年以后相继在德国、瑞士、法国、美国、日本等二十多个国家和地区上市，上市规格为2.5mg和5mg的薄膜衣片，商品名为康忻。富马酸比索洛尔目前已成为β受体阻滞剂中用于治疗高血压、心绞痛及心动过速的首选药物之一，该原料药已在国内外上市多年，并已收载入欧美主流国家药典，安全有效性明确。

4、富马酸比索洛尔是新一代选择性β1-肾上腺素能受体阻滞剂，无内在拟交感活性和膜稳定作用，对肾素分泌有抑制作用。口服几乎全部吸收，生物利用度高达90％以上，半衰期为10-12小时，一次服药可维持24小时的药效，长期服用无蓄积性毒性。它兼有亲脂性β-肾上腺素能受体阻滞剂吸收快和亲水性β-肾上腺素能受体阻滞剂半衰期长、首过效应低的优点，肝肾各有50％的代谢度，平衡清除，在肝肾功能不全时仍可以使用。另一优点则是不同性别、年龄及个体之间药物动力学的差异很小，临床上很容易掌握。富马酸比索洛尔具有高度选择性，对β1受体的亲和力比β2受体强11-34倍，与阿替洛尔及美多洛尔相比有最强的β1受体选择性抑制作用。

5、德国默克公司的美国专利us4171370首次公开的富马酸比索洛尔的合成路线如下：

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7、以对羟基苯甲醛(化合物ⅰ)为起始物料，还原得到对羟基苯甲醇(化合物ⅱ)，与异丙氧基乙醇成醚得到化合物ⅲ，继续与环氧氯丙烷成醚得到化合物ⅳ，再与异丙胺开环反应得到比索洛尔游离碱。

8、目前比索洛尔主流的生产工艺仍是基本沿用了这条路线，并在这条路线的基础上做了一定的改进，主要是改进醚化反应条件和各中间体的后处理纯化工序。如wo2007/069266印度专利：

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10、采用amberlyst-15离子交换树脂催化第一步醚化反应，在第二步反应的后处理过程中加入硼氢化钠作为还原剂，除去酚羟基被氧化为醛基的副产物，在第三步后处理过程中通过碱性氧化铝床去除杂质。

11、又如中国专利cn02141064采用了叠缩工艺，不拿出化合物ⅱ和化合物ⅲ，一锅法得到了化合物ⅴ(比索洛尔游离碱)，成盐后得到最终产品：

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13、再如中国专利cn202110027842.6以化合物ⅲ为起始物料，与3-异丙胺基-1.2-丙二醇反应，一步得到化合物ⅴ(比索洛尔游离碱)：

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15、此外，人们对比索洛尔合成路线中的重要中间体(化合物ⅲ)的合成方法进行了改进，如中国专利cn201510270914.4：

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17、以对羟基苯甲醛为原料，与乙酸酐反应得到酚羟基乙酰化保护产物，再经过醛基还原后，与异丙氧基乙醇进行醚化反应，脱去保护基得到化合物ⅲ；

18、和中国专利cn20210005250.5：

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20、以对甲基苯酚为原料，保护酚羟基后，溴代，与异丙氧基乙醇进行醚化反应后，脱去保护基得到化合物ⅲ。

21、ep9.0药典富马酸比索洛尔的杂质a在上述现有的主流工业化合成方法中，既是工艺杂质也是降解杂质，终产品不可避免的含有杂质a。ep9.0药典对杂质a的控制限度为0.3％，由于在储存期中该杂质也会不断增加，因此新生产出的富马酸比索洛尔原料药对该杂质必须控制在远低于0.3％的水平。

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23、已报导的以默克公司原研合成路线为基础进行改进的比索洛尔的主流工业化合成方法，生产出的比索洛尔游离碱的杂质a普遍在0.5-1.0％水平，在后续的成富马酸盐和精制的过程中，对杂质a的纯化效果较差：如us4171370专利，采用异丙醇重结晶富马酸比索洛尔；cn02141064.x采用无水乙醇-乙酸乙酯的溶剂体系成富马酸盐，再用乙酸乙酯重结晶；上述过程对杂质a的清除率在10-20％，精制一次很大概率无法达到低于0.3％的标准，同时上述精制方法精制一次收率为80-85％，多次精制，势必损失大量收率。而杂质a也是降解杂质，在储存过程中会缓慢增长，因此内控的放行标准控制在0.2％以下才能保证整个货架期该杂质低于0.3％。

24、杂质a和比索洛尔的化学性质接近，以往的文献没有报道去除比索洛尔中杂质a的方法；现有技术中，很少涉及杂质a的去除方法。从工艺角度分析，其杂质a是无法避免的，并且杂质a为主要杂质。因此本领域需要一种高效低成本且操作简便的去除杂质的方法，以确保产品质量。

技术实现思路

1、为解决上述问题，本发明的目的在于提供了一种比索洛尔的精制方法，该方法成本低、操作简单，在除去比索洛尔中的杂质a的同时还保证了较高的精制收率。

2、为实现以上目的，本发明采用的技术方案如下：

3、本发明提供了一种比索洛尔的精制方法，所述方法包括：将比索洛尔游离碱溶于有机溶剂，加入酸成盐，再加入碱游离，所述酸和比索洛尔游离碱的摩尔比为(0.05-0.2)：1，其中所述比索洛尔游离碱含有杂质a：

4、在一些实施方案中，本发明提供了一种比索洛尔的精制方法，所述方法包括：a)将比索洛尔游离碱溶于有机溶剂中，加入酸和水，或者加入预先配制好的酸的水溶液；b)向步骤a的溶液中加入碳酸氢钠，分离得到第一次有机相，向剩余水相中加入有机溶剂，分离得到第二次有机相，合并有机相。

5、在一些实施方案中，所述碳酸氢钠和比索洛尔游离碱的摩尔比为(0.1-0.44)：1。

6、在一些实施方案中，本发明提供了一种比索洛尔的精制方法，所述方法包括：a)将比索洛尔游离碱溶于有机溶剂中，加入酸和水，或者加入预先配制好的酸的水溶液，分离得到第一次有机相；b)向步骤a的剩余水相中加入碱，调节到合适的ph，再加入有机溶剂，分离得到第二次有机相，合并有机相；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。

7、在一些实施方案中，上述精制方法中调节ph为弱酸性，例如4-6，优选为5-6。

8、在一些实施方案中，所述酸可以是任意的有机或无机酸中强酸，例如硫酸、氢卤酸、磷酸、甲酸、乙酸、富马酸等，其中所述氢卤酸选自盐酸、氢溴酸等；优选地，所述酸选自富马酸或盐酸。

9、在一些实施方案中，所用的有机溶剂选自卤代烷烃、氯仿、乙酸乙酯或甲苯；优选地，所述有机溶剂为卤代烷烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷等。

10、在一些实施方案中，提供了一种比索洛尔的精制方法，所述方法为：向反应瓶中加入二氯甲烷和比索洛尔游离碱，搅拌，控温至25±5℃，加入酸和水，或者加入预先配制好的酸的水溶液，搅拌20-30min，向溶液中加入碳酸氢钠固体，搅拌20-30min，静置，分出下层二氯甲烷有机相，向上层水相中加入二氯甲烷，萃取，将下层有机相与第一次分层的有机相合并，用无水硫酸钠搅拌后，减压浓缩后得到比索洛尔游离碱精制品。

11、在一些实施方案中，提供了一种比索洛尔的精制方法，所述方法为：向反应瓶中加入二氯甲烷和比索洛尔游离碱，搅拌，控温至25±5℃，加入酸和水，或者加入预先配制好的酸的水溶液，搅拌20-30min，静置，分出下层二氯甲烷有机相，向上层水相中滴加氢氧化钠调节ph为5-6，搅拌20-30min后加入二氯甲烷，萃取水相后，将下层有机相与第一次分层的有机相合并，用无水硫酸钠搅拌后，减压浓缩后得到比索洛尔游离碱精制品。

12、本发明取得的有益效果：

13、目前市面上没有清除比索洛尔游离碱中杂质a的精制方法，而杂质a又是生产过程中不可避免产生的杂质，本发明通过大量的实验研究发现了一种有效的清除杂质a的精制方法，同时保证了极高的精制收率，从而提高了产品的质量，并且该精制方法还具有操作简便、成本低廉、除杂效率高、收率高、绿色环保等优点。

14、1、本发明人通过一系列试验发现，除杂a的效果和酸的用量在一定范围内是正相关的：当加入0.05倍摩尔量(相较于比索洛尔游离碱)的酸时除杂效果很好，若低于此限度，除杂效果则大幅下降；当酸和比索洛尔游离碱的的摩尔比在0.05-0.2之间时，能实现最好的除杂效果。

15、2、进一步地，为了提高精制收率，我们通过加入碱进一步回收成盐的比索洛尔，再萃取到有机相中，极大了提高了精制收率，高于89％，最高可达到96％，并且本发明将杂质a的量控制在低于0.06％的水平，远低于欧洲药典中0.3％的限度要求，取得了意料不到的技术效果。

16、3、此外，我们在筛选实验中意外地发现，当用碳酸氢钠去游离比索洛尔时，具有很好的选择性，只能把比索洛尔的盐游离出来，而无法游离出杂质a的盐，即使加入过量于酸的碳酸氢钠，除去杂质a的效果依然非常好，并且精制收率也损失很小，而且加入碳酸氢钠时不用分液后再调节ph，极大的减化了操作工艺，并且对于工业生产来说，调ph值，特别是中性附近的ph 4-8，越精确就越麻烦，可能会耗时12个小时甚至更长，人力物力成本都极高。所以本发明碳酸氢钠的选择不仅极大的简化了操作工艺，也大大节约了成本。除了碳酸氢钠以外的碱，例如氢氧化钠，都必须要分液后加入并调节ph才能达到相当的除杂效果。