阿片受体拮抗剂缀合物的固体盐型、晶型及其制备方法、组合物和用途与流程

本发明属于药物晶体，具体涉及一种阿片受体拮抗剂缀合物(特别是双阿片受体拮抗剂缀合物)的固体盐型、晶型，及其制备方法、药物组合物和医药用途。

背景技术：

1、癌症疼痛是癌症进展至中晚期最常见的并发症之一，晚期癌症病人的疼痛发生率高达75％以上。癌症疼痛对癌症病人、家庭及社会造成的危害是巨大的。

2、阿片类药物是最古老的止痛药，也是迄今为止最有效的止痛药，具有止痛作用强、长期用药无器官毒性作用等优势。当病人的疼痛因肿瘤进展而加重时，可通过增加药物剂量来提高止痛效果，因此对于中度及重度的癌症疼痛病人，阿片类止痛药具有无可取代的地位。

3、患者在使用阿片类药物治疗中重度疼痛时，可能会引起恶心、呕吐、嗜睡等诸多不良反应，不过上述不良反应通常在一周内可被多数患者耐受。然而，因阿片类药物引起的便秘不仅发生率高达90％～100％，而且不会因长期用药而产生耐受，便秘不仅出现于用药初期，还会持续存在于止痛治疗的全过程。但值得注意的是，便秘若得不到及时控制，可引起严重并发症，成为有效缓解疼痛的最大障碍。同时，便秘可严重影响疾病的治疗，使治疗中断，大大延长患者住院时间，降低患者的生活质量。因此，预防和治疗便秘不良反应始终是阿片类药物止痛治疗期不容忽视的问题。

4、研究表明，阿片受体不仅存在于中枢神经系统(包括脑和脊髓)中，而且广泛存在于位于胃肠道等器官中的外周神经系统中，阿片类药物通过与肠道阿片受体结合，使肠蠕动缓慢，肠液分泌减少、吸收增多，降低肠肌层神经丛中兴奋性和抑制性神经元的活性，增加肠壁平滑肌的肌张力并抑制协调性蠕动，从而使非蠕动性收缩增加，最终引发便秘。由于人体对阿片类药物肠作用耐受性的产生非常缓慢，所以治疗过程中便秘将持续存在。

5、药物治疗是缓解或治疗阿片类药物引起便秘的常规手段，具体来说，人们期望能寻找一种既能阻断外周μ阿片受体而又不影响中枢镇痛效果的阿片类药物。阿片受体拮抗剂本身对阿片受体并无激动作用，但对μ受体有很强的亲和力，对κ受体、δ受体和σ受体也有一定的亲和力，可移除与这些受体结合的阿片类镇痛药物，从而产生拮抗效应。阿片受体拮抗剂的全身应用对中枢和外周阿片受体均有作用，在拮抗阿片药物外周作用的同时，也减弱了中枢镇痛作用，例如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬。

6、wo 2017/133634 a1公开了一系列聚乙二醇与阿片受体拮抗剂的缀合物，研究表明，双阿片受体拮抗剂缀合物更难通过血脑屏障，可更好地靶向外周神经系统，从而在更好地拮抗阿片类药物的毒副作用的同时，使阿片类药物的镇痛效果不受影响，具有广阔的临床应用前景。

7、在药物配制和临床应用过程中，使用具有高稳定性的固体药物是人们所一致期望的。然而，双阿片受体拮抗剂缀合物为油状物，粘性大，很难成为固体，尚无法满足进一步开发制剂的需要。而对于双阿片受体拮抗剂缀合物的稳定的固体盐型及多晶型，现有技术中也暂无相关研究报道。

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、为了保证药物在生产加工及其药品储存过程中的理化稳定性，通过深入研究双阿片受体拮抗剂缀合物的不同酸加成盐，筛选出能够稳定存在的固体盐及多晶型物，并且相应的制备方法简便、易行，具有可操作性。

3、用于解决问题的方案

4、第一方面，本发明提供了式i化合物的磷酸盐，

5、

6、其中，磷酸与式i化合物的摩尔比为1:1～3:1。

7、优选地，在所述式i化合物的磷酸盐中，磷酸与式i化合物的摩尔比为1.5:1～2.5:1。

8、更优选地，在所述式i化合物的磷酸盐中，磷酸与式i化合物的摩尔比为2:1。

9、进一步地，所述式i化合物的磷酸盐为无定形物。

10、优选地，所述式i化合物的磷酸盐的x射线粉末衍射(xrpd)图谱基本上与图2一致。

11、第二方面，本发明提供了所述式i化合物的磷酸盐，其具有晶型1，其xrpd图谱具有在以下2θ值处的特征峰：4.3±0.2°、5.1±0.2°、6.2±0.2°和11.0±0.2°。

12、优选地，所述式i化合物的磷酸盐的xrpd图谱还具有在以下2θ值处的特征峰：13.2±0.2°、13.6±0.2°、16.7±0.2°、21.3±0.2°和22.7±0.2°。

13、更优选地，所述式i化合物的磷酸盐的xrpd图谱还具有在以下2θ值处的特征峰：10.5±0.2°、11.7±0.2°、18.7±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°和20.6±0.2°。

14、进一步优选地，所述式i化合物的磷酸盐的xrpd图谱基本上与图12一致。

15、进一步地，所述式i化合物的磷酸盐的差示扫描量热法(dsc)图谱在191±1℃下显示吸热。

16、优选地，所述式i化合物的磷酸盐的dsc图谱基本上与图9一致。

17、进一步地，所述式i化合物的磷酸盐的热重分析(tga)图谱在179±1℃下显示约0.05％的重量损失。

18、优选地，所述式i化合物的磷酸盐的tga图谱基本上与图9一致。

19、第三方面，本发明提供了所述式i化合物的磷酸盐，其具有晶型2，其xrpd图谱具有在以下2θ值处的特征峰：5.7±0.2°、11.5±0.2°、16.8±0.2°和17.1±0.2°。

20、优选地，所述式i化合物的磷酸盐的xrpd图谱还具有在以下2θ值处的特征峰：3.8±0.2°、4.9±0.2°、6.7±0.2°、11.1±0.2°、13.6±0.2°、14.0±0.2°、19.5±0.2°和21.3±0.2°。

21、更优选地，所述式i化合物的磷酸盐的xrpd图谱还具有在以下2θ值处的特征峰：9.2±0.2°、9.8±0.2°、10.3±0.2°、12.7±0.2°、15.7±0.2°、16.1±0.2°和22.4±0.2°。

22、进一步优选地，所述式i化合物的磷酸盐的xrpd图谱基本上与图11一致。

23、进一步地，所述式i化合物的磷酸盐的dsc图谱在119±1℃、184±1℃和189±1℃下显示吸热。

24、优选地，所述式i化合物的磷酸盐的dsc图谱基本上与图8一致。

25、进一步地，所述式i化合物的磷酸盐的tga图谱在192±1℃下显示约0.79％的重量损失。

26、优选地，所述式i化合物的磷酸盐的tga图谱基本上与图8一致。

27、第四方面，本发明提供了所述式i化合物的磷酸盐，其具有晶型3，其xrpd图谱具有在以下2θ值处的特征峰：3.9±0.2°、4.8±0.2°、16.5±0.2°和16.7±0.2°。

28、优选地，所述式i化合物的磷酸盐的xrpd图谱还具有在以下2θ值处的特征峰：7.2±0.2°和17.5±0.2°。

29、更优选地，所述式i化合物的磷酸盐的xrpd图谱还具有在以下2θ值处的特征峰：11.6±0.2°和14.2±0.2°。

30、进一步优选地，所述式i化合物的磷酸盐的xrpd图谱基本上与图4一致。

31、进一步地，所述式i化合物的磷酸盐的dsc图谱在183±1℃和189±1℃下显示吸热。

32、优选地，所述式i化合物的磷酸盐的dsc图谱基本上与图5一致。

33、进一步地，所述式i化合物的磷酸盐的tga图谱在185±1℃下显示约3.09％的重量损失。

34、优选地，所述式i化合物的磷酸盐的tga图谱基本上与图5一致。

35、第五方面，本发明提供了所述式i化合物的磷酸盐，其具有晶型4，其xrpd图谱具有在以下2θ值处的特征峰：4.3±0.2°、4.8±0.2°和16.5±0.2°。

36、优选地，所述式i化合物的磷酸盐的xrpd图谱还具有在以下2θ值处的特征峰：12.3±0.2°。

37、更优选地，所述式i化合物的磷酸盐的xrpd图谱还具有在以下2θ值处的特征峰：9.0±0.2°、9.3±0.2°和17.6±0.2°。

38、进一步优选地，所述式i化合物的磷酸盐的xrpd图谱基本上与图10一致。

39、进一步地，所述式i化合物的磷酸盐的dsc图谱在179±1℃和187±1℃下显示吸热。

40、优选地，所述式i化合物的磷酸盐的dsc图谱基本上与图7一致。

41、进一步地，所述式i化合物的磷酸盐的tga图谱在189±1℃下显示约1.51％的重量损失。

42、优选地，所述式i化合物的磷酸盐的tga图谱基本上与图7一致。

43、第六方面，本发明提供了第二方面中所述式i化合物的磷酸盐的制备方法，其选自反溶剂法和悬浮转晶法，优选反溶剂法。

44、优选地，所述反溶剂法使用的良溶剂为水或者脂肪醇与水的混合溶剂，优选乙醇与水的混合溶剂，使用的反溶剂为脂肪醇，优选乙醇。

45、进一步地，所述反溶剂法使用的待结晶物质为第一方面以及第三方面至第五方面中任一项所述的式i化合物的磷酸盐。

46、优选地，所述悬浮转晶法使用的溶剂为脂肪醇与水的混合溶剂，优选乙醇与水的混合溶剂，更优选醇水体积比为20:1～100:1的乙醇水溶液。

47、进一步地，所述悬浮转晶法使用的待结晶物质为第一方面以及第三方面至第五方面中任一项所述的式i化合物的磷酸盐。

48、第七方面，本发明提供了第三方面中所述式i化合物的磷酸盐的制备方法，其选自反溶剂法和悬浮转晶法，优选反溶剂法。

49、优选地，所述反溶剂法使用的良溶剂为脂肪醇，优选甲醇，使用的反溶剂为脂肪醇、脂肪醚、脂肪酮、脂肪酸酯或其任意组合，优选乙醇-四氢呋喃、丙酮或乙酸乙酯，更优选丙酮。

50、进一步地，所述反溶剂法使用的待结晶物质为第一方面至第二方面以及第四方面至第五方面中任一项所述的式i化合物的磷酸盐。

51、优选地，所述悬浮转晶法使用的溶剂为水、脂肪醇、脂肪酮或其任意组合，优选醇水体积比为20:1的乙醇水溶液或丙酮。

52、进一步地，所述悬浮转晶法使用的待结晶物质为第一方面或第四方面中所述的式i化合物的磷酸盐。

53、第八方面，本发明提供了第四方面中所述式i化合物的磷酸盐的制备方法，其为悬浮转晶法。

54、优选地，所述悬浮转晶法使用的溶剂为脂肪醚、脂肪酮、脂肪酸酯、脂肪腈或其任意组合，优选甲基叔丁基醚-甲酸甲酯、丙酮或乙腈，更优选甲基叔丁基醚-甲酸甲酯。

55、进一步地，所述悬浮转晶法使用的待结晶物质为第一方面中所述的式i化合物的磷酸盐。

56、第九方面，本发明提供了第五方面中所述式i化合物的磷酸盐的制备方法，其选自反溶剂法和悬浮转晶法，优选反溶剂法。

57、优选地，所述反溶剂法使用的良溶剂为水、脂肪醇或其任意组合，优选水或甲醇，使用的反溶剂为脂肪酸酯，优选甲酸甲酯。

58、进一步地，所述反溶剂法使用的待结晶物质为第一方面至第四方面中任一项所述的式i化合物的磷酸盐。

59、优选地，所述悬浮转晶法使用的溶剂为脂肪醇、脂肪醚、脂肪酸酯或其任意组合，优选四氢呋喃、甲酸甲酯或甲醇-甲酸甲酯。

60、进一步地，所述悬浮转晶法使用的待结晶物质为第一方面中所述的式i化合物的磷酸盐。

61、第十方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含第一方面至第五方面中任一项所述的式i化合物的磷酸盐。

62、优选地，所述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的辅料。

63、第十一方面，本发明提供了第一方面至第五方面中任一项所述的式i化合物的磷酸盐或第十方面中的药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由阿片类药物导致的肠功能紊乱的药物中的用途。

64、第十二方面，本发明提供了第一方面至第五方面中任一项所述的式i化合物的磷酸盐或第十方面中的药物组合物，其用于预防和/或治疗至少部分由阿片类药物导致的肠功能紊乱。

65、第十三方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由阿片类药物导致的肠功能紊乱的方法，其包括以下步骤：将预防和/或治疗有效量的第一方面至第五方面中任一项所述的式i化合物的磷酸盐或第十方面中的药物组合物施用于对其有需要的个体。

66、进一步地，所述至少部分由阿片类药物导致的肠功能紊乱为便秘。

67、发明的效果

68、本发明通过对阿片受体拮抗剂缀合物的酸加成盐进行筛选，获得了能够稳定存在的固体二磷酸盐及其多晶型物，其中，晶型1具备出色的热力学稳定性。